Onkraj cepiv proti covidu: mRNA revolucija, ki spreminja medicino

• Cepiva mRNA proti COVID-19 so v kliničnih preskušanjih dosegla približno 94–95 % učinkovitost in do leta 2022 zagotovila več kot 13 milijard odmerkov po vsem svetu.
• Cepiva mRNA dostavijo z lipidnimi nanodelci ovojen mRNA v citoplazmo, kjer celicam naročijo, naj proizvedejo virusni antigen in nato same propadejo, ne da bi vstopile v jedro ali spremenile DNK.
• Leta 2005 sta Katalin Karikó in Drew Weissman odkrila, da zamenjava za psevdo-uridin v mRNA zmanjša aktivacijo prirojenega imunskega sistema, kar je bil preboj, ki je privedel do Nobelove nagrade za medicino leta 2023.
• CureVac je bil ustanovljen leta 2000, Moderna leta 2010 in BioNTech leta 2008 kot zgodnji pionirji na področju mRNA.
• Modernino cepivo mRNA-1345 za RSV, z blagovno znamko mRESVIA, je maja 2024 prejelo odobritev FDA za odrasle, stare 60 let in več.
• Leta 2023 sta Moderna in Merck poročala o rezultatih 2. faze, ki so pokazali, da je personalizirano mRNA cepivo proti melanomu mRNA-4157/V940 v kombinaciji s Keytrudo zmanjšalo ponovitev bolezni ali smrt za 44 %.
• Junija 2024 je FDA izbrala Modernino terapijo za metilmalonsko acidemijo mRNA-3705 za pospešeni pilotski program.
• CureVac in GSK sta v letih 2023–2024 poročala o podatkih 2. faze za sezonsko mRNA cepivo proti gripi, ki je doseglo cilje v primerjavi s cepivi na osnovi jajc in prehaja v 3. fazo do konca leta 2024.
• BioNTech je konec leta 2022 v Afriki začel preskušanje kandidata za mRNA cepivo proti malariji in prav tako razvija mRNA cepivo proti tuberkulozi.
• WHO je junija 2021 ustanovila središče za prenos mRNA tehnologije v Južni Afriki, do leta 2025 pa je bilo izbranih vsaj 15 držav, ki bodo prejele usposabljanje in tehnologijo.

Ko je izbruhnil COVID-19, je neznana tehnologija, imenovana mRNA, dosegla svetovno slavo z reševalnimi cepivi, razvitimi v rekordnem času nobelprize.org. Ta cepiva, ki so uporabila sporočilno RNK, da so našim celicam naročila izdelavo beljakovin za boj proti virusu, so se izkazala za približno 95 % učinkovita in so bila uporabljena pri milijardah ljudi po svetu nobelprize.org. Toda pandemija je bila šele začetek. Raziskovalci in podjetja zdaj sproščajo revolucijo v medicini, ki jo poganja mRNA – od personaliziranih zdravljenj raka do cepiv proti gripi in celo terapij za redke genetske bolezni. Navdušenje je veliko: “Potencialni učinki uporabe mRNA kot zdravila so pomembni in daljnosežni,” pravi Stéphane Bancel, izvršni direktor Moderne mckinsey.com. V tem poročilu bomo raziskali, kaj je mRNA, kako deluje kot zdravilna platforma in kako hitro širi meje medicine. Poglobili se bomo v izvor mRNA tehnologije, njene nove medicinske uporabe onkraj COVID-19, najnovejše klinične preboje do leta 2025 ter komercialno, regulativno in etično okolje, ki oblikuje njeno prihodnost.

Kaj je mRNA in kako deluje kot zdravilo?

Messenger RNA (mRNA) je v bistvu molekula z genetskimi navodili – “recept”, ki celicam pove, kako naj zgradijo določen protein pfizer.com. Pri živih organizmih DNA v jedru shranjuje glavno kodo, mRNA pa prenese kopijo te kode v citoplazmo celice, kjer nastajajo proteini pfizer.com. Uporaba tega procesa v medicini pomeni uporabo v laboratoriju narejene mRNA, da spodbudimo naše lastne celice k proizvodnji terapevtskega proteina. Na primer, mRNA cepivo dostavi kodo za del virusa (antigen); naše celice začasno proizvajajo ta virusni protein, imunski sistem pa se nauči prepoznati in napasti ta protein pfizer.com. Za razliko od tradicionalnih cepiv, ki vbrizgajo oslabljen virus ali protein, mRNA spremeni telesne celice v tovarne cepiva na zahtevo.

Da bi mRNA molekule varno vnesli v celice, jih zapakirajo v mikroskopski maščobni mehurček, imenovan lipidni nanodelci (LNP) pfizer.com. LNP ščiti krhko mRNA pred uničenjem in ji pomaga, da se zlije v celice. Ko je enkrat v notranjosti, celični stroj za izdelavo proteinov (ribosomi) prebere navodila mRNA in sestavi ciljni protein. Po kratkem času celica naravno razgradi mRNA. Pomembno je, da mRNA deluje v citoplazmi in nikoli ne vstopi v celično jedro ali spremeni DNA, s čimer ovrže pogosto zmoto pfizer.com. Deluje kot začasno elektronsko sporočilo: dostavi navodila in se nato uniči. To naredi mRNA za vsestransko platformo – s preprosto spremembo zaporedja kode lahko znanstveniki spodbudijo celice, da proizvajajo različne proteine po potrebi, naj bo to virusni antigen, manjkajoči encim ali protitelo. Pristop je tudi razmeroma hiter; ko je genetsko zaporedje ciljnega proteina znano, je mogoče ustrezno mRNA zasnovati in proizvesti v nekaj tednih. “Plug-and-play” narava mRNA je mnoge spodbudila, da jo označujejo kot novo paradigmo v razvoju zdravil mckinsey.com.

Od odkritja do preboja: Kratka zgodovina mRNA tehnologije

Koncept mRNA so v zgodnjih 60. letih prejšnjega stoletja odkrili raziskovalci François Jacob in Jacques Monod, ki sta prejela Nobelovo nagrado za prikaz, kako celice uporabljajo mRNA za prenašanje genetskega sporočila pfizer.com. Desetletja je to temeljno biološko odkritje burilo domišljijo znanstvenikov: če lahko mRNA usmerja proizvodnjo beljakovin v celicah, ali lahko zasnujemo sintetično mRNA za zdravljenje bolezni? Zgodnji poskusi v 90. letih so nakazovali obet – neposredno vbrizgavanje genetskega materiala je res lahko spodbudilo celice k tvorbi beljakovin – a pomembne ovire so upočasnile napredek nobelprize.org. V laboratoriju izdelana mRNA je veljala za nestabilno in zelo imunogeno (sproža vnetje), poleg tega pa je bil izziv dostaviti jo v celice telesa nobelprize.org. Navdušenje je bilo omejeno in mnogi raziskovalci so dvomili, da bi mRNA lahko kdaj postala praktična terapija nobelprize.org.

Serija znanstvenih prebojev v 2000-ih je postavila temelje za mRNA revolucijo. Ena ključnih izboljšav je bil razvoj lipidnih nanodelcev za prenos, ki so jih razvili dr. Pieter Cullis in sodelavci, s čimer so rešili problem dostave tako, da so mRNA zapakirali v injicirajoče nanodelce pfizer.com. Druga je bila domiselno delo dr. Katalin Karikó in dr. Drewa Weissmana na Univerzi v Pennsylvaniji. Leta 2005 sta odkrila, da lahko z modifikacijo gradnikov mRNA jo prikrito skrijeta pred prirojenimi imunskimi senzorji telesa, s čimer sta drastično zmanjšala nezaželeno vnetno reakcijo in povečala proizvodnjo proteinov nobelprize.orgn. Z zamenjavo ene črke RNA (uridina) z nekoliko spremenjeno različico (pseudouridin) sta “pretentala” celice, da so sprejele sintetično mRNA, kot da bi bila lastna, in tako premagala veliko oviro. Ta “sprememba paradigme” v razumevanju, kako mRNA sodeluje z imunskim sistemom, je bila ključna nobelprize.org. Karikó je s svojo vztrajnostjo skozi leta skepticizma – znano je, da je leta delala brez večjih finančnih sredstev – dosegla preboj, ki je omogočil izvedljivost mRNA terapij nobelprize.org. (Leta 2023 sta Karikó in Weissman za ta preboj prejela Nobelovo nagrado za medicino nobelprize.org.)

S temi napredki so podjetni znanstveniki začeli ustanavljati biotehnološka zagonska podjetja za raziskovanje mRNA zdravil. CureVac, ustanovljen leta 2000 v Nemčiji, je bil zgodnji pionir, ki je želel uporabiti nespremenjeno mRNA za cepiva curevac.com. Leta 2010 je bil v ZDA ustanovljen Moderna z drzno ambicijo ustvariti celotno platformo mRNA terapij, medtem ko se je BioNTech v Nemčiji (ustanovljen 2008) osredotočil na mRNA imunoterapijo proti raku. V celotnem desetletju 2010 so ta in druga podjetja izpopolnjevala kemijo in proizvodnjo mRNA ter tiho razvijala kandidate za cepiva proti gripi, Ziki in raku nobelprize.org. Kljub temu do leta 2019 nobeno mRNA zdravilo še ni prišlo na trg. Tehnologija je bila nepreizkušena in pogosto obravnavana kot tvegana stava.

Nato je prišla pandemija COVID-19. Leta 2020 sta bila mRNA cepiva podjetij BioNTech/Pfizer in Moderna razvita z bliskovito hitrostjo in se izkazala za izjemno učinkovita (približno 94–95 % učinkovitost v kliničnih preskušanjih) nobelprize.org. Postala sta prva zdravila na osnovi mRNA, ki so bila kdajkoli odobrena, kar je pomenilo zgodovinski mejnik. Hiter uspeh je bil mogoč, ker so raziskovalci lahko v obstoječo mRNA-LNP platformo vstavili zapis za koničasti protein koronavirusa in začeli množično proizvodnjo v nekaj tednih po objavi genoma. Do decembra 2020 so ta cepiva prejela izredna dovoljenja, v naslednjih dveh letih pa je bilo po svetu dostavljenih več kot 13 milijard odmerkov, kar je rešilo milijone življenj nobelprize.org. Ta uspeh je čez noč potrdil mRNA tehnologijo. Kar je bilo prej nišna eksperimentalna zamisel, je zdaj cepilo svet, pri čemer je bila »neprimerljiva hitrost razvoja cepiva« razglašena za enega največjih dosežkov znanosti nobelprize.org. Kot je zapisal en komentar, prilagodljivost in hitrost zasnove mRNA cepiv »utirata pot« za uporabo te platforme proti številnim drugim boleznim nobelprize.org. Investitorji so množično vlagali v raziskave mRNA, javna prepoznavnost izraza »mRNA« pa je strmo narasla. Skratka, COVID-19 je mRNA tehnologijo iz neznanega potisnil v središče pozornosti – in raziskovalci se zdaj trudijo izkoristiti njen potencial daleč onkraj COVID-a.

Medicinske uporabe onkraj COVID-19 cepiv

Uspeh mRNA pri COVID-19 je sprožil val inovacij, ki to platformo uporabljajo za številne medicinske izzive. mRNA ni rešitev za eno samo težavo, temveč splošna tehnologija – v bistvu način, kako celice proizvajajo katerikoli želeni protein. To odpira možnosti na področjih, kot so cepiva, zdravljenje raka, genetske bolezni, avtoimunske motnje in drugo. Kot pojasnjuje izvršni direktor BioNTecha dr. Uğur Şahin, je tehnologija izjemno vsestranska: »To tehnologijo je teoretično mogoče uporabiti za dostavo katerekoli bioaktivne molekule.« health.mountsinai.org Spodaj predstavljamo nekaj najbolj obetavnih uporab, ki so trenutno v razvoju.

1. Cepiva proti raku in imunoterapije

Ena izmed najbolj vznemirljivih mejnikov je uporaba mRNA za pomoč imunskemu sistemu v boju proti raku. Ideja o “cepivu” proti raku je nekoliko drugačna od klasičnega cepiva proti nalezljivim boleznim: namesto preprečevanja bolezni ta cepiva ciljajo na zdravljenje obstoječega raka tako, da izurijo imunski sistem, da prepozna in napade tumorske celice. mRNA je za to nalogo izjemno primerna. Dr. Özlem Türeci, glavna zdravnica podjetja BioNTech, poudarja, da imunogenost in prehodna izraženost mRNA predstavljata prednost: lahko izzove močan imunski odziv, vendar trajno ne spremeni celic, kar “ima potencial za ugoden varnostni profil.” health.mountsinai.org V praksi znanstveniki kodirajo mRNA z antigeni, specifičnimi za bolnikov rak – pogosto z odseki mutiranih proteinov, ki jih najdemo le na tumorju. Ko se mRNA vbrizga, celicam naroči, naj proizvajajo te tumorske antigene, kar v bistvu pomeni, da “mahajo z rdečo zastavo” in opozorijo T-celice, naj poiščejo in uničijo rakave celice, ki jih nosijo.

BioNTech in drugi so pokazali, da ta pristop lahko deluje v kliničnih preskušanjih. Pravzaprav je bil rak prvotno področje, na katerem se je BioNTech osredotočal, dolgo pred COVID-19. Danes preizkušajo mRNA cepiva za melanom, rak dojke, pljučni rak, rak trebušne slinavke, kolorektalni rak in druge health.mountsinai.org. Posebej prelomna strategija je personalizirano neoantigensko cepivo. To vključuje sekvenciranje tumorja posameznega bolnika za identifikacijo njegovih edinstvenih mutacij in nato pripravo prilagojenega mRNA koktajla, ki kodira izbor teh mutiranih proteinov. Leta 2023 sta Moderna in Merck objavila izjemne rezultate 2. faze za svoje personalizirano mRNA cepivo (mRNA-4157/V940) pri bolnikih z visokim tveganjem za melanom. V kombinaciji z Merckovo imunoterapijo Keytruda je mRNA cepivo zmanjšalo tveganje za ponovitev raka ali smrt za 44 % v primerjavi s samo standardno terapijo reuters.com. “To je izjemen napredek na področju imunoterapije,” je o ugotovitvah povedal dr. Eliav Barr, vodja globalnega razvoja pri Mercku reuters.com. Glavni zdravnik Moderne dr. Paul Burton je šel še dlje in kombinacijo cepiva ter imunoterapije označil za “novo paradigmo pri zdravljenju raka.” reuters.com Te močne besede odražajo resničen optimizem, da bi mRNA lahko revolucionirala zdravljenje raka z izdelavo cepiv, prilagojenih vsakemu tumorskem odtisu – kar prej ni bilo mogoče.

Več drugih kliničnih preskušanj mRNA za raka je v teku. Na primer, BioNTech preizkuša personalizirano mRNA cepivo skupaj z zdravilom Roche Tecentriq (druga imunoterapija) pri raku trebušne slinavke reuters.com, in razvija univerzalna mRNA cepiva za pogoste mutacije, ki jih najdemo v trdnih tumorjih. Poleg melanoma podjetja raziskujejo mRNA cepiva za jajčnikov rak, rak prostate in možganski rak, pogosto v kombinaciji z zdravili zaviralci kontrolnih točk (ki sprostijo naravne zavore imunskega sistema). Obstaja tudi zanimanje za uporabo mRNA za kodiranje citokinov ali drugih spodbujevalcev imunskega sistema, ki se lahko proizvajajo neposredno v tumorju za okrepitev imunskega napada health.mountsinai.org. Zgodnje študije na miših in ljudeh so pokazale, da lahko mRNA ustvari “molekule za boj proti raku” (kot so interlevkini) na bolj ciljan način, potencialno z manj stranskimi učinki kot sistemsko dajanje teh proteinov. Čeprav je vse to še v razmeroma zgodnjih fazah, je načelo potrjeno: mRNA lahko spremeni potek bolezni proti raku vsaj v nekaterih primerih. Strokovnjaki napovedujejo, da bi lahko prvo odobreno mRNA cepivo proti raku prišlo v nekaj letih, če bodo večje študije potrdile obetavne rezultate reuters.com. Kot pravi dr. Türeci: “Verjamemo, da je mogoče vsako bioaktivno imunoterapijo proti raku, ki temelji na proteinih, dostaviti z mRNA.” health.mountsinai.org Z drugimi besedami, mRNA bi lahko postala temeljna tehnologija za povsem nov razred terapij proti raku.

2. Zdravljenje redkih genetskih bolezni

Druga pomembna uporaba mRNA je zdravljenje dednih redkih bolezni, zlasti tistih, ki jih povzroča manjkajoč ali okvarjen protein. Tradicionalno so imeli bolniki z določenimi genetskimi motnjami (kot so pomanjkanja encimov) omejene možnosti – morda jemanje nadomestnih encimov ali strogo dietno urejanje, kar pogosto ni dovolj. mRNA ponuja novo rešitev: namesto občasnega infundiranja laboratorijsko izdelanega encima, bolniku damo mRNA kodo, da lahko njegove lastne celice proizvajajo encim in situ. V bistvu lahko mRNA deluje kot začasna genska terapija brez trajne spremembe genov.

Več projektov je zdaj v kliničnih preskušanjih, ki ciljajo na redke presnovne bolezni. Opazen primer je Modernin program za metilmalonsko acidemijo (MMA), smrtno nevarno motnjo, pri kateri mutiran gen povzroči pomanjkanje encima (MUT), potrebnega za razgradnjo določenih aminokislin. Junija 2024 je FDA izbrala Modernino terapijo za MMA (mRNA-3705) za poseben pospešeni pilotski program, kar poudarja njen pomen fiercebiotech.com. To zdravilo vbrizga mRNA, ki kodira encim MUT, z namenom obnoviti presnovno funkcijo, s katero se bolniki niso rodili fiercebiotech.com. Zgodnje faze preskušanj ocenjujejo, ali lahko zdravljeni bolniki proizvedejo dovolj encima za zmanjšanje kopičenja toksičnih presnovkov. Za podatke o učinkovitosti je še prezgodaj, vendar je pristop obetaven pri živalskih modelih. Kot je pojasnil Modernin vodja terapevtike dr. Kyle Holen, “Ta izbira poudarja obetavnost Modernine inovativne mRNA platforme onkraj cepiv in potencial, ki ga ima to novo zdravilo pri reševanju resnih in nezadovoljenih medicinskih potreb MMA.” fiercebiotech.com

MMA je le ena izmed številnih redkih bolezni v mRNA razvojnem programu. Samo Moderna navaja mRNA kandidate za propionsko acidemijo (sorodna presnovna motnja), bolezen shranjevanja glikogena tipa 1a (napaka jetrnega encima), pomanjkanje ornitin transkarbamilaze, fenilketonurijo (PKU), Crigler-Najjarjev sindrom (motnja presnove bilirubina) in celo cistično fibrozo fiercebiotech.com. Pri cistični fibrozi je ideja dostaviti mRNA, ki kodira funkcionalni CFTR protein, v bolnikove pljučne celice, morda z vdihavanjem nanodelcev – torej začasno popraviti genetsko napako v pljučnem tkivu. Ta program je še v predklinični fazi, vendar prikazuje širino ciljnih bolezni. Druga podjetja razvijajo mRNA za Fabryjevo bolezen, Pompejevo bolezen in različne hemofilije, pogosto v partnerstvu z večjimi farmacevtskimi podjetji.

Privlačnost mRNA tukaj je v tem, da obide potrebo po ustvarjanju povsem novega proteinskega zdravila za vsako bolezen. Tradicionalna terapija z nadomeščanjem encimov je draga in včasih neučinkovita, če encim ne more priti na pravo mesto (npr. prečkanje v možgane). Z mRNA je v teoriji mogoče dostaviti genetska navodila za katerikoli protein in telo ga proizvede v ustreznih celicah. Gre za prilagodljivo platformo – isti sistem dostave LNP in proizvodni proces se lahko ponovno uporabita, le zaporedje mRNA se zamenja za različne tarče. Tudi regulatorji vidijo prednosti: za številne redke bolezni ni odobrenih zdravljenj, zato bi hitrejša pot do bolnikov pomenila prelomnico pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Obstajajo celo razprave o obravnavi vseh teh mRNA za nadomeščanje encimov kot skupine. Regulativni pregled iz leta 2024 je poudaril, da bi namesto ocenjevanja vsake mRNA terapije za redko presnovno motnjo povsem od začetka, agencije lahko ustvarile “krovni” okvir glede na skupno platformo, kar “bi omogočilo bistveno hitrejši dostop teh terapij do bolnikov, ki jih potrebujejo.” pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Seveda obstajajo izzivi – učinkovita dostava mRNA v določene organe (kot so mišice ali možgani) je težja kot v jetra, poleg tega pa so morda potrebni ponavljajoči se odmerki, saj so učinki mRNA začasni. Če pa bodo te ovire premagane, si je lahko predstavljati prihodnost, kjer bi otrok, rojen s smrtonosnim pomanjkanjem encima, lahko prejemal rutinske mRNA injekcije za dovajanje tega encima, kar bi dramatično izboljšalo ali celo normaliziralo njegovo zdravje.

3. Cepiva za nalezljive bolezni (onkraj COVID-19)

Glede na njihov spektakularen uspeh proti COVID-19 ni presenetljivo, da se mRNA cepiva intenzivno razvijajo tudi za druge nalezljive grožnje. Gripa je ena glavnih tarč. Sezonska cepiva proti gripi, ki uporabljajo inaktivirane viruse ali beljakovine, so le zmerno učinkovita in jih je treba vsako leto na novo formulirati. mRNA bi lahko potencialno omogočila boljša in hitreje posodobljena cepiva proti gripi. Pravzaprav ima več podjetij mRNA cepiva proti gripi že v naprednih kliničnih preskušanjih. V letih 2023–2024 je partnerstvo CureVac in GSK poročalo o spodbudnih podatkih iz 2. faze za mRNA sezonsko cepivo proti gripi, ki so pokazali močan imunski odziv proti sevom influence A in B tako pri mlajših kot starejših odraslih curevac.com. Rezultati so izpolnili vse vnaprej določene kriterije uspešnosti v primerjavi s standardnim cepivom proti gripi na osnovi jajc, GSK pa je program konec leta 2024 že premaknil v 3. fazo curevac.com. Moderna ni daleč zadaj – ima svoje štirivalentno mRNA cepivo proti gripi (mRNA-1010) v 3. fazi, čeprav so zgodnji podatki pokazali potrebo po prilagoditvi odmerka za optimalno pokritost influence B. Tudi Pfizer/BioNTech in Sanofi (prek prevzema podjetja Translate Bio) testirajo mRNA kandidate za cepivo proti gripi. Pričakuje se, da bi mRNA lahko izboljšala učinkovitost (zlasti pri starejših, kjer trenutna cepiva pogosto odpovejo) in močno pospešila posodabljanje sevov cepiva. V prihodnosti bi lahko proizvajalci namesto počasne proizvodnje na osnovi jajc mRNA cepivo proti gripi posodobili v nekaj tednih po tem, ko WHO izbere nove seve biospace.combiospace.com.

Poleg gripe podjetja razvijajo cepiva za patogene, ki so se izognili tradicionalnim metodam. HIV je odličen primer – po desetletjih neuspešnih poskusov je zdaj več mRNA-posredovanih kliničnih preskušanj cepiv proti HIV v zgodnjih fazah, vključno s kandidati podjetij Moderna (razvitimi z NIH) in BioNTech. Sposobnost mRNA, da predstavi nove zasnove antigenov (kot so inženirsko oblikovani HIV proteini ali imunogeni), bi lahko pomagala izzvati težko dosegljiva nevtralizirajoča protitelesa, ki so potrebna za HIV. Respiratorni sincicijski virus (RSV), ki je lahko hud pri dojenčkih in starejših, je še ena tarča: Moderna je razvila mRNA cepivo proti RSV za starejše odrasle, ki je v 3. fazi pokazalo približno 84 % učinkovitost contagionlive.com. Maja 2024 je to postalo prvo mRNA cepivo, ki je bilo odobreno za bolezen, ki ni COVID-19, ko je FDA odobrila Modernino cepivo proti RSV za starejše od 60 let contagionlive.com. (Pridružuje se novo odobrenim cepivom proti RSV na osnovi proteinov podjetij GSK in Pfizer, vendar ponuja mRNA alternativo.) Drugi projekti na področju nalezljivih bolezni vključujejo citomegalovirus (CMV) – Modernino mRNA cepivo proti CMV je v 3. fazi, s ciljem zaščititi ženske v rodni dobi in preprečiti prirojene napake pri dojenčkih. Cepiva proti virusu Zika z uporabo mRNA so dosegla 1. fazo, preden so sredstva upadla, ko se je izbruh Zike umiril, vendar je platforma pripravljena, če bo potrebna. Steklina, Epstein-Barrov virus, virus herpes simplex in malarija so vsi v preučevanju z mRNA pristopi. Pravzaprav je BioNTech konec leta 2022 v Afriki začel preskušanje kandidata za mRNA cepivo proti malariji in prav tako dela na mRNA cepivu za tuberkulozo. Tudi manj običajne tarče, kot sta Lymska bolezen in norovirus, so v načrtovanju. Generalni direktor BioNTecha je dejal, da pričakuje, da bodo mRNA cepiva »eksponentno rasla« v prihodnjih letih za nalezljive bolezni, čeprav opozarja, da »se bo to dogajalo počasi«, saj mora vsak kandidat dokazati svojo vrednost health.mountsinai.org.

Prepričljiva vizija je združiti več mRNA cepiv v en sam odmerek – nekaj, kar je z mRNA veliko lažje doseči kot s konvencionalnimi metodami. Stéphane Bancel je opisal dolgoročni cilj letnega “superodmerka”, ki bi lahko v eni injekciji vključeval zaščito proti gripi, COVID-19, RSV in drugim respiratornim virusom biospace.com. “Naš cilj je, da vam damo več mRNA v enem odmerku … vsako avgusta ali septembra,” je povedal Bancel biospace.com. Takšna kombinirana cepiva so že v fazi testiranja: Moderna ima klinično študijo faze 1/2 za kombinirano cepivo COVID+gripa, drugi pa razvijajo trojna cepiva COVID+gripa+RSV. Ker mRNA cepiva uporabljajo enako formulacijo in le kodirajo različne proteine, je večpatogensko cepivo izvedljivo brez bistvenega povečanja kompleksnosti proizvodnje (čeprav bi regulativno odobritev zahtevalo dokazovanje, da je vsaka komponenta varna in učinkovita v kombinaciji). Če bi to dosegli, bi lahko poenostavili urnike cepljenja – en jesenski poživitveni odmerek za najpomembnejše sezonske viruse, pri čemer bi izkoristili prilagodljivo platformo mRNA.

4. Avtoimunske in druge terapevtske uporabe

Zanimivo je, da bi se mRNA lahko uporabila celo za zdravljenje avtoimunskih bolezni in drugih neinfekcijskih stanj z induciranjem tolerance ali zagotavljanjem terapevtskih proteinov. Na primer, raziskovalci (vključno s skupino dr. Karikó) so eksperimentirali z mRNA “cepivi” za multiplo sklerozo (MS) – ne za preprečevanje virusa, temveč za preprečevanje avtoimunskih napadov. V mišjem modelu bolezni, podobne MS, so uporabili mRNA za kodiranje proteina iz mielina (snov, ki je tarča napada pri MS) skupaj z blagimi imunomodulatornimi signali, in uspešno ustavili imunski sistem pred napadom na mielin statnews.com. V bistvu je mRNA cepivo naučilo imunski sistem tolerirati protein, ki bi ga sicer napačno napadel. To raziskavo, objavljeno v Science leta 2021, so predstavili kot dokaz koncepta, da bi mRNA lahko zdravila avtoimunske bolezni s spodbujanjem tolerance namesto aktivacije imunskega sistema. “[mRNA] cepivo bi se lahko uporabilo za preprečevanje napadov imunskega sistema… pri multipli sklerozi,” je pojasnila dr. Karikó in dodala, da bo prenos na ljudi trajal več let, vendar je s tem prikazan princip statnews.com. Če bo ta pristop uspešen v klinični praksi, bi lahko pomenil novo paradigmo zdravljenja bolezni, kot so sladkorna bolezen tipa 1, revmatoidni artritis ali lupus, kjer je umirjanje avtoimunskega odziva ključno.

Druga strategija je uporaba mRNA za proizvodnjo terapevtskih proteinov in vivo. Na primer, namesto da bi bolnikom injicirali v laboratoriju pridelana protitelesa ali citokine (kar je lahko zelo drago in zahteva pogoste odmerke), jim damo mRNA, ki kodira to protitelo ali citokin, tako da ga bolnikove lastne celice izločajo. Nekatere zgodnje študije so preizkušale dostavo mRNA za protitumorsko protitelo, kar spodbuja telo, da za kratek čas interno proizvaja protitelo. To bi se lahko potencialno uporabilo pri boleznih, kot je rak (mRNA, ki kodira monoklonska protitelesa, usmerjena proti tumorjem) ali nalezljive bolezni (mRNA za široko nevtralizirajoča protitelesa proti HIV ali SARS-CoV-2, za takojšnjo imunost). Prednost bi bila nekakšna “biološka lekarna na zahtevo” znotraj bolnika: odmerek mRNA bi lahko ustvaril visoke ravni terapevtskega proteina, ki bi sicer stal več sto tisoč evrov, če bi ga proizvajali v bioreaktorjih.

mRNA se raziskuje tudi za kardiovaskularno in regenerativno medicino. V eni izmed pomembnih študij so mRNA, ki kodira vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), vbrizgali v srca prašičev po srčnem infarktu, kar je spodbudilo rast novih krvnih žil in izboljšalo delovanje srca. AstraZeneca in Moderna sodelujeta pri takšnih projektih za ishemijo srca. Koncept je spodbuditi obnovo tkiva s prehodnim izražanjem rastnih faktorjev na mestu poškodbe. Podobno bi se mRNA lahko uporabila za kodiranje proteinov, ki spodbujajo regeneracijo tkiva v ranah ali morda celo nevronov pri nevroloških poškodbah. Čeprav so te uporabe še v zgodnji fazi, prikazujejo široke možnosti, ki jih ponuja mRNA. Kot je povedala dr. Karikó, je mRNA “močno orodje za zdravljenje vsega od virusov in patogenov do avtoimunskih bolezni” in še več statnews.com. Njenemu optimizmu sledi veliko strokovnjakov na tem področju. “Zelo upam, da bo na trg prišlo vedno več izdelkov,” je povedala Karikó, s sklicevanjem na vse širši nabor mRNA terapij statnews.com.

Najnovejši dosežki in klinični mejniki (stanje 2025)

Področje mRNA napreduje z osupljivo hitrostjo. V le nekaj letih po uvedbi cepiva proti COVID-19 je prišlo do pomembnih mejnikov v kliničnih raziskavah in razvoju izdelkov v praksi:

• Nobelova nagrada za pionirje mRNA (2023): Poudarjajoč pomen mRNA tehnologije je bila Nobelova nagrada za fiziologijo ali medicino leta 2023 podeljena dr. Katalin Karikó in dr. Drewu Weissmanu. Nobelov odbor je priznal, da sta “s svojimi prelomnimi odkritji, ki so temeljito spremenila naše razumevanje, kako mRNA sodeluje z našim imunskim sistemom,” ta znanstvenika omogočila razvoj učinkovitih mRNA cepiv proti COVID-19 nobelprize.org. Ta čast ne utrjuje le njune zapuščine, temveč tudi nakazuje prepričanje znanstvene skupnosti, da je mRNA inovacija, ki spreminja paradigmo v medicini – z dolgoročnim vplivom, ki presega pandemijo.
• Prvo odobreno mRNA cepivo, ki ni povezano s COVID-19 (2023–24): Modernino RSV cepivo za starejše odrasle (blagovna znamka mRNA-1345 oziroma “mRESVIA”) je postalo prvo mRNA cepivo, odobreno za bolezen, ki ni COVID-19. V klinični študiji faze 3 je pokazalo 83,7-odstotno učinkovitost pri preprečevanju bolezni spodnjih dihal zaradi RSV pri starejših contagionlive.com. FDA je to cepivo odobrila maja 2024 za odrasle, stare 60+, kar pomeni ključno širitev dokazane uporabnosti mRNA contagionlive.com. “Odobritev našega drugega izdelka, mRESVIA, temelji na moči in vsestranskosti naše mRNA platforme,” je ponosno povedal izvršni direktor Moderne in poudaril, da bo to cepivo pomagalo zaščititi starejše odrasle pred pomembno respiratorno grožnjo contagionlive.com. To odobritev lahko štejemo za napoved številnih novih mRNA cepiv v razvoju – v bistvu potrjuje, da lahko regulatorji in proizvajalci uspešno pripeljejo mRNA izdelke na trg tudi izven izrednih razmer zaradi COVID-a. Pomembno je tudi, da se mRESVIA aplicira z običajno brizgo in shranjuje v navadnih hladilnikih, kar odraža izboljšano stabilnost formulacije.
• Preboji pri cepivih proti raku: Kot omenjeno, je personalizirano mRNA cepivo proti melanomu (Modernino mRNA-4157 skupaj z Merckovim Keytrudo) doseglo cilje v klinični študiji faze 2 reuters.com. Ti rezultati, prvič objavljeni konec leta 2022 in posodobljeni leta 2023, so FDA spodbudili, da je dodelila oznako prebojnega zdravljenja, kar pospešuje razvoj. Velika študija faze 3 pri melanomu se je začela leta 2023 reuters.com, in če bodo rezultati pozitivni, bi to lahko postalo prvo odobreno mRNA zdravljenje raka, morda že v letih 2026–2027. BioNTech je vzporedno poročal o spodbudnih zgodnjih podatkih za svoje cepivo proti melanomu (imenovano autogene cevumeran), v študiji faze 2 pri raku trebušne slinavke (s personaliziranim pristopom k cepljenju) pa so pri nekaterih bolnikih opazili znake podaljšanega preživetja aimatmelanoma.org. Čeprav še nobeno mRNA cepivo proti raku ni odobreno, bi lahko 2025 prineslo prve vloge za regulativno odobritev, če bodo podatki iz faze 3 prepričljivi. Področje cepiv proti raku je nenadoma doživelo preporod, pri čemer je mRNA v ospredju.
• Napredek pri terapijah za redke bolezni: Več prvih kliničnih preskušanj na ljudeh poteka za mRNA terapije pri redkih genetskih boleznih. Poleg že omenjenega Moderninega programa MMA pričakujemo rezultate iz preskušanj pri propionski acidemiji in Fabryjevi bolezni v naslednjih 1–2 letih. Pomembno je, da je novi pilotni program START ameriške FDA za pospešitev razvoja zdravil za redke bolezni med prvimi izbral tudi mRNA terapijo (Modernino zdravilo za MMA) fiercebiotech.com. To kaže, da regulatorji aktivno podpirajo mRNA rešitve na področjih z velikimi nezadovoljenimi potrebami. V prihodnjih letih se bo pokazalo, ali je ponavljajoče odmerjanje mRNA lahko varno in učinkovito pri bolnikih (saj lahko zdravljenje kronične bolezni zahteva redne injekcije, za razliko od enkratnega cepljenja). Začetni podatki o varnosti so spodbudni, saj doslej niso zaznali nepričakovanih neželenih učinkov, vendar so potrebne večje študije.
• Širitev razvojnih programov mRNA cepiv: Do leta 2025 se je število kliničnih preskušanj mRNA cepiv močno povečalo. Na primer, mRNA cepiva proti sezonski gripi so dosegla 3. fazo (kandidat CureVac/GSK je napredoval po pozitivnih podatkih 2. faze, ki so pokazali dosego vseh ciljev curevac.com). Modernin program za gripo je prav tako v 3. fazi, Pfizer/BioNTech pa imata v teku preskušanje 2. faze. Pan-koronavirusna cepiva (ki ciljajo na več različic ali celo več koronavirusov) so v razvoju in izkoriščajo sposobnost mRNA, da vključuje več tarčnih antigenov. Kombinirana cepiva so vroča tema: Moderna testira kombinirano cepivo COVID+gripa in trojno kombinacijo (COVID, gripa, RSV) v 1. fazi. Če bodo ta uspešna, bi lahko priročnost večvalentnih mRNA cepiv spremenila način izvajanja cepljenj. Po izbruhu opičjih koz (mpox) leta 2022 je BioNTech sodeloval s Koalicijo za inovacije na področju pripravljenosti na epidemije (CEPI) pri razvoju mRNA cepiva proti mpox investors.biontech.de, ki je hitro napredovalo skozi predklinične študije. Medtem manjša biotehnološka podjetja raziskujejo nove sisteme dostave mRNA, kot sta samoamplificirajoča se mRNA (saRNA) in krožna RNA, ki bi lahko še izboljšali moč in trajanje cepiv – nekateri od teh pristopov že vstopajo v klinična testiranja kot platforme naslednje generacije.
• Globalna preskušanja in proizvodnja: Klinična preskušanja mRNA cepiv so zdaj globalna, saj potekajo študije ne le v ZDA/Evropi, temveč tudi v Afriki, Aziji in Južni Ameriki. Na primer, BioNTechovo preskušanje cepiva proti malariji, ki se je začelo v Afriki leta 2022, še poteka, leta 2023 pa je BioNTech začel tudi preskušanje mRNA cepiva proti tuberkulozi. Kitajska se je prav tako vključila v mRNA tekmo – kitajska podjetja so razvila lastna mRNA cepiva proti COVID-19 (na primer Walvaxov ARCoV, odobren na Kitajskem leta 2022) in razvijajo mRNA cepiva za bolezni, kot so različice COVID in herpes zoster. Ta internacionalizacija pomeni, da bodo podatki in morebitna odobritev mRNA izdelkov prihajali iz številnih držav, ne le iz zahodnih farmacevtskih podjetij.
• Povečanje proizvodnje: Na proizvodni strani so podjetja po letu 2020 močno povečala svoje zmogljivosti za proizvodnjo mRNA. Moderna je zgradila nove obrate in vzpostavila partnerstva za ustvarjanje zmogljivosti na več celinah. Pfizer/BioNTech sta razširila proizvodnjo v Evropi in Severni Ameriki. BioNTech je uvedel tudi nov koncept »BioNTainer« modularnih tovarn – transportnih zabojnikov, predelanih v enote za proizvodnjo mRNA – ki jih bodo uporabljali v Afriki za lokalno oskrbo s cepivi (prvi je bil dostavljen v Ruando sredi leta 2023). Ti napori so namenjeni decentralizaciji proizvodnje cepiv in zagotavljanju hitrejšega odziva na izbruhe kjerkoli na svetu. Do leta 2025 se stroški proizvodnje mRNA cepiv znižujejo, izkoristki pa izboljšujejo, zaradi optimizacije procesov, ki so jih uvedli med množičnim povečanjem proizvodnje v času COVID-a. To je dober obet za ekonomsko vzdržnost prihodnjih mRNA izdelkov.

Povzetek: do leta 2025 je tehnologija mRNA trdno prešla iz eksperimentalne v uveljavljeno. Imamo več poznih faz kliničnih preskušanj cepiv, vsaj eno ne-COVID cepivo je odobreno, več terapevtskih kandidatov je v kliničnem testiranju, in celo splošno prepoznavnost skozi Nobelovo nagrado. Vsak uspeh krepi zaupanje in znanje, kar ustvarja pozitiven krog, ki privablja več naložb in raziskovalnih talentov na to področje. Kljub temu se je treba še veliko naučiti pri uporabi v resničnem svetu zunaj COVID-a, kar nas pripelje do naslednjih vprašanj: kako podjetja krmarijo po komercialnem okolju, kako se prilagajajo regulatorji in kako javnost dojema to novo metodo.

Komercialni in farmacevtski razvoj

Hiter vzpon mRNA je pretresel farmacevtsko industrijo. Pred nekaj leti so bila mRNA biotehnološka podjetja obravnavana kot špekulativna; danes sta Moderna in BioNTech postali splošno znani imeni in pomembna igralca v industriji, celo dolgo uveljavljeni farmacevtski velikani pa hitijo z razvojem mRNA zmogljivosti. Tukaj je nekaj ključnih komercialnih trendov:

• Voditelji na trgu in novi vstopajoči: Moderna, BioNTech in CureVac tvorijo zgodnjo trojico specialistov za mRNA. Modernino cepivo proti COVID-19 (Spikevax) ji je prineslo več deset milijard dolarjev, kar ji je zagotovilo sredstva za vlaganje v raziskave in razvoj ter infrastrukturo. Podjetje ima v razvoju več deset kandidatov na osnovi mRNA za cepiva in terapevtike, s čimer se v bistvu pozicionira ne kot »COVID podjetje«, temveč kot platformno farmacevtsko podjetje. BioNTech, prav tako z velikimi prihodki od cepiva proti COVID-19, je podvojil vlaganja v onkologijo – prevzel je zagonsko podjetje za umetno inteligenco InstaDeep za pomoč pri oblikovanju personaliziranih cepiv proti raku statnews.com in širi svoj portfelj na področje nalezljivih bolezni (npr. cepivo proti herpes zosterju v partnerstvu s Pfizerjem in program za malarijo). CureVac je doživel nazadovanje s prvim generacijskim cepivom proti COVID-19 leta 2021 (ki je pokazalo razočarajočo učinkovitost), vendar se je pobral z mRNA ogrodjem druge generacije, razvitim z GSK. Ta izboljšana zasnova (vključno z modificiranimi nukleozidi) je prinesla veliko boljše rezultate, kot so pozitivni podatki o cepivu proti gripi, omenjeni prej, in cepivo proti COVID-19 druge generacije, ki je zdaj v fazi 2 curevac.com. Pravzaprav je bil GSK tako prepričan, da je leta 2024 prestrukturiral partnerstvo in prevzel popoln nadzor nad programom za mRNA cepivo proti gripi ter CureVacu izplačal pomembne mejnike curevac.com. CureVacova preobrazba ponazarja, kako konkurenca spodbuja hitro inovacijo mRNA platform – vsako podjetje skuša optimizirati mRNA zaporedje, LNP dostavo in proizvodni proces, da bi pridobilo prednost v učinkovitosti ali stabilnosti.

Poleg tega je skoraj vsako veliko farmacevtsko podjetje vstopilo na področje mRNA bodisi prek partnerstev bodisi prek prevzemov. Pfizer je slavno sodeloval z BioNTechom pri cepivu za COVID in to partnerstvo razširil tudi na druga cepiva (npr. razvoj mRNA cepiva proti herpes zosterju se je začel leta 2022). Sanofi je leta 2021 prevzel podjetje Translate Bio za 3,2 milijarde dolarjev, da bi pridobil mRNA platformo; čeprav je bilo zgodnje Sanofijevo mRNA cepivo proti gripi manj uspešno, imajo še vedno tekoče projekte na področju gripe in drugih cepiv. AstraZeneca je sodelovala z Moderno pri mRNA zdravljenju ishemije srca. GSK je sodeloval s CureVac in tudi vlagal v lastne raziskovalne centre za mRNA. Manjša biotehnološka podjetja, kot so Arcturus, Gritstone, Translate Bio (zdaj del Sanofija), eTheRNA, itd., razvijajo različne pristope k mRNA (na primer samo-ojačevalna mRNA ali nove dostavne sisteme, kot so alternative LNP). Ta uspešen ekosistem pomeni, da bi lahko v naslednjih nekaj letih na trg prišlo več mRNA cepiv in zdravil iz različnih virov, kar bo povečalo konkurenco. Na primer, do poznih 2020-ih bi lahko videli dve ali tri različna mRNA cepiva proti gripi na voljo ali več mRNA cepiv proti raku za različne vrste tumorjev. Proizvajalci prav tako raziskujejo zniževanje stroškov (uporaba cenejših surovin, večji bioreaktorji za proces in vitro transkripcije itd.), da bi mRNA izdelki postali cenovno dostopnejši v večjem obsegu. Trenutno mRNA cepiva niso poceni – ameriška vlada je sprva plačala približno 15–20 dolarjev na odmerek cepiva proti COVID pri večjih količinah; komercialne cene so od takrat narasle na več kot 100 dolarjev na odmerek na zasebnem trgu. Toda z več konkurenti in izboljšanimi procesi bi se cene lahko znižale, zlasti za rutinska cepiva.

• Intelektualna lastnina in patentne bitke: Ker so v igri veliki denarji, so se na področju mRNA pojavili patentni spori. Moderna, BioNTech, CureVac in druge entitete imajo prekrivajoče se patente na različnih vidikih modifikacije in dostave mRNA. Značilno je, da je leta 2022 Moderna tožila Pfizer in BioNTech z obtožbo, da je cepivo Pfizer/BioNTech proti COVID-19 kršilo Modernino patentirano mRNA tehnologijo pmc.ncbi.nlm.nih.gov. To je sprožilo vrsto pravnih bitk v več jurisdikcijah. V Združenem kraljestvu je na primer Višje sodišče leta 2023 odločilo, da je eden od Moderninih patentov (povezan s posebno kemično modifikacijo mRNA) veljaven in da ga je bil kršen s strani cepiva Pfizer/BioNTech – odločitev, ki je bila potrjena na pritožbi leta 2025, kar pomeni, da je Moderna upravičena do odškodnine za prodajo po marcu 2022 reuters.com. Vendar pa je v ZDA patentni urad v predhodnem pregledu razveljavil določene patente Moderne (zmaga za Pfizer) reuters.com. Ti nasprotujoči si izidi kažejo na kompleksnost področja intelektualne lastnine. Medtem je CureVac tožil BioNTech v Nemčiji, saj trdi, da je BioNTechovo cepivo proti covidu uporabilo nekatere CureVacove zgodnejše inovacije. V tem primeru je Moderna (v podporo BioNTechu) zmagala na enem nemškem sodišču marca 2023 reuters.com, vendar je zadeva v pritožbenem postopku. Vsi ti primeri se bodo verjetno vlekli še leta, a odpirajo pomembna vprašanja: kdo dejansko “ima v lasti” ključne inovacije, ki so omogočile mRNA cepiva, in kako bodo v prihodnje urejene licenčnine ali licenciranje? Med pandemijo se je Moderna zavezala, da določenih patentov, povezanih s COVID-om, ne bo uveljavljala, da bi omogočila širok dostop who.int, a ko je akutna faza minila, je podjetje začelo odločno varovati svojo intelektualno lastnino. Za potrošnike in bolnike obstaja skrb, da bi dolgotrajni patentni spori ali ekskluzivnost lahko omejili konkurenco ali ohranjali visoke cene. Po drugi strani pa je jasnost glede intelektualne lastnine potrebna, da podjetja še naprej vlagajo v raziskave in razvoj. Morda bomo sčasoma videli navzkrižno licenciranje ali poravnave, ki bodo zagotovile, da bodo lahko različni akterji uporabljali ključne tehnologije, kot so modificirani nukleozidi (prav ta inovacija, ki sta jo razvila Karikó in Weissman), brez nenehnih tožb.
• Pobude za proizvodnjo in oskrbo: Komercialna širitev mRNA je zaznamovana tudi s prizadevanji za izgradnjo proizvodnih zmogljivosti in dobavnih verig. Moderna je napovedala načrte za izgradnjo obratov za proizvodnjo mRNA v več državah (vključno z veliko tovarno v Kanadi in eno v Avstraliji), da bi podprla regionalne potrebe po cepivih in bila pripravljena na prihodnje pandemije. Pristop podjetja BioNTech, kot je bilo omenjeno, vključuje modularne kontejnerske tovarne, ki bodo nameščene v Afriki – ustvarjalna rešitev za prenos proizvodnega znanja v kraje, ki tradicionalno temeljijo na uvozu. To je povezano s širšim gibanjem za samooskrbo s cepivi v državah z nizkim in srednjim dohodkom. Junija 2021 je Svetovna zdravstvena organizacija ustanovila center za prenos mRNA tehnologije v Južni Afriki, da bi lokalne znanstvenike in podjetja naučila proizvajati mRNA cepiva in spodbudila regionalno proizvodnjo who.int. Ta center, ki ga vodi konzorcij (Afrigen, Biovac in drugi), je uspešno proizvedel laboratorijsko serijo mRNA cepiva proti COVID-19 s kopiranjem javno dostopnih informacij o Moderninem cepivu (saj Moderna med pandemijo ni uveljavljala svojih patentov) who.int. Cilj je to povečati in prenesti tehnologijo na proizvajalce v državah, kot so Brazilija, Argentina, Indija in drugod who.int. Od leta 2025 je bilo izbranih vsaj 15 držav kot “kraki”, ki bodo prejele usposabljanje in tehnologijo iz centra thinkglobalhealth.org. To je brezprecedenčen večstranski napor za demokratizacijo najsodobnejše tehnologije cepiv, ki ga je spodbudila neenakost, opažena med COVID-om (ko so bogate države zadrževale odmerke, revnejše pa so čakale ali ostale brez) who.int. S komercialnega vidika to pomeni, da bo pokrajina mRNA morda sčasoma vključevala regionalne proizvajalce, ki bodo izdelovali cepiva za svoje trge, ne le nekaj velikih zahodnih korporacij – premik, ki bi lahko izboljšal globalno zdravstveno varnost, a hkrati prinaša tudi nove potencialne konkurente.
• Javno-zasebna partnerstva: Obdobje po covidu je prineslo tudi številna partnerstva za nadaljnji razvoj mRNA izdelkov. Vlade in organizacije, kot je CEPI, financirajo programe cepiv za »prototipne patogene«, kjer so mRNA cepiva za različne nove viruse (npr. Nipah, Lassa vročica, še en koronavirus podoben SARS) ustvarjena in shranjena na zalogi, tako da je v primeru izbruha cepivo pripravljeno ali pa ga je mogoče hitro prilagoditi. To se pogosto imenuje »100-dnevna misija« (imeti cepivo v 100 dneh po identifikaciji patogena), cilj, ki izrecno temelji na hitrosti mRNA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Moderna in drugi imajo aktivne dogovore z agencijami, kot je BARDA v ZDA, za razvoj teh prototipov. Medtem filantropska in akademska sodelovanja raziskujejo nekomercialne uporabe mRNA, kot je poceni mRNA cepivo proti tuberkulozi, ki ga razvijajo raziskovalci na Baylor College of Medicine, ali nove mRNA formulacije, ki ne zahtevajo hladne verige za uporabo na oddaljenih območjih. Skratka, komercialno področje mRNA je dinamično in hitro razvijajoče, za katerega je značilno tekmovanje, sodelovanje in konsolidacija v enaki meri.

Regulativni vidiki in izzivi

Pojav mRNA terapevtikov je regulatorje spodbudil k sprotnemu prilagajanju in inovacijam. Med pandemijo so agencije, kot sta ameriška FDA in Evropska agencija za zdravila (EMA), orale ledino s pregledovanjem podatkov o mRNA cepivih z neprimerljivo hitrostjo in celo dovoljevale platformske spremembe (na primer odobritev posodobljenih poživitvenih odmerkov cepiv proti covidu, usmerjenih na nove različice, z le omejenim dodatnim testiranjem, podobno kot se posodabljajo sevi cepiv proti gripi). Zdaj se regulatorji soočajo z vprašanjem: kako naj se mRNA izdelki regulirajo v prihodnje, zlasti za ne-pandemične uporabe?

Ena ključna stvar, ki jo je treba upoštevati, je, da so mRNA zdravila platformna tehnologija. Osnovne komponente – mRNA ogrodje in lipidni nanodelci – so lahko zelo podobne pri različnih izdelkih, ne glede na to, ali gre za cepivo proti gripi ali terapijo za bolezen jeter. To odpira vrata za poenostavljene regulativne poti. Pregled iz leta 2024 v reviji Vaccines je trdil, da bi bilo mogoče velik del proizvodnih in varnostnih podatkov iz mRNA cepiv proti COVID-19 uporabiti za pospešitev razvoja drugih mRNA izdelkov pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Avtorji so poudarili, da so milijarde odmerkov regulatorjem zagotovile obilico informacij o tem, kako varno pospešiti pregled in odobritev z uporabo “platformnega pristopa.” Namesto da bi vsako novo mRNA cepivo obravnavali kot povsem novo entiteto, bi jih agencije lahko obravnavale kot različice na isto temo – seveda bi zahtevale dokaz o učinkovitosti novega izdelka, vendar ne bi ponovno presojale že znanih vidikov platforme (kot je osnovna varnost LNP dostavnega sistema, ki je dobro opredeljena). FDA je že nakazala določeno pripravljenost za tak pristop; na primer, za posodobljene mRNA poživitvene odmerke za COVID v letih 2022 in 2023 ni zahtevala velikih študij učinkovitosti, saj so bile to le sekvenčno spremenjene različice izvirnega cepiva. Po analogiji, če bi bilo mRNA cepivo za, recimo, ptičjo gripo razvito z enakim ogrodjem kot preverjeno cepivo za človeško gripo, bi morda zadostovala manjša študija imunogenosti za odobritev namesto velike klinične študije faze 3.

Kljub temu morajo regulatorji še vedno strogo zagotavljati varnost in kakovost. mRNA izdelki imajo namreč edinstvena tveganja, ki jih je treba obvladovati: čistost mRNA (zagotavljanje, da ni škodljivih nečistoč, kot je dvoverižna RNA, ki lahko sproži pretirano vnetje), doslednost formulacije LNP (majhne spremembe lahko vplivajo na dostavo in reaktogenost) ter možnost redkih stranskih učinkov, ki se lahko pojavijo šele ob večji izpostavljenosti. Ugotovili smo na primer, da imajo mRNA cepiva proti covidu redek stranski učinek miokarditisa (vnetje srca), zlasti pri mladih moških. Čeprav so primeri večinoma blagi in izzvenijo, to poudarja, da se lahko pojavijo novi stranski učinki, ki jih je treba spremljati. Pri mRNA terapijah, ki bi jih lahko dajali večkrat ali v večjih odmerkih kot cepiva, bo spremljanje varnosti še toliko pomembnejše. Regulatorji bodo verjetno zahtevali robustno dolgoročno spremljanje pri kronični uporabi, da bi pravočasno zaznali morebitne težave, kot so imunske reakcije na LNP ali avtoimunost. Do zdaj je varnostni profil mRNA cepiv pri milijardah ljudi zelo spodbuden – razen kratkotrajnih reakcij (vročina, utrujenost) in zelo redkega miokarditisa se niso pojavile pomembne dolgoročne težave contagionlive.com. Poleg tega ima mRNA ključne varnostne prednosti pred genskimi terapijami na osnovi DNK: ne vgrajuje se v genom in trajno ne spreminja celic, kar pomeni, da ne more povzročiti insercijskih mutacij pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Ko mRNA izgine, učinek preneha, kar teoretično zmanjšuje tveganje za dolgoročne neželene dogodke. Regulatorji so to izrecno poudarili pri primerjavi pristopov; na primer, nekateri bolniki z redkimi boleznimi bi lahko imeli možnost mRNA terapije v primerjavi s trajno gensko terapijo z urejanjem genoma – mRNA pot bi bila v nekaterih pogledih lahko ocenjena kot manj tvegana pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Regulativna uskladitev je še en izziv. Različne regije lahko mRNA izdelke razvrščajo na različne načine – kot biološke izdelke, gensko terapijo ali novo kategorijo. Za cepiva se večina strinja, da so biološki izdelki/cepiva. Kaj pa mRNA terapevtik za srčne bolezni? V ZDA bi to še vedno bil biološki izdelek, ki ga ureja CBER (Center za oceno in raziskave bioloških izdelkov), ki nadzira genske terapije in cepiva. Evropa podobno obravnava mRNA kot “Napredno zdravilo za zdravljenje (ATMP)”, če je terapevtsko. Morda bo potrebna posebna usmerjevalna dokumentacija: EMA je leta 2022 izdala osnutek smernic za zahteve glede kakovosti mRNA cepiv, dodatne smernice pa so v razpravi za mRNA cepiva proti raku in personalizirane izdelke. Posebej nov regulatorni izziv so personalizirana mRNA cepiva proti raku – kjer je vsak odmerek za bolnika nekoliko drugačen (prilagojen mutacijam njegovega tumorja). To presega okvir tradicionalne odobritve zdravil, ki predpostavlja, da je vsaka viala izdelka enaka. Regulatorne agencije so nakazale, da bodo prilagodljive in uporabile pristop “glavnega protokola”, pri čemer bodo ocenjevale celoten proces in nadzor kakovosti, namesto vsakega individualiziranega seruma. Na primer, FDA je odobrila idejo o prilagodljivem kliničnem preskušanju neoantigenske mRNA vakcine (Moderna) s poudarkom na konsistentnosti proizvodnje in zahtevala določeno število reprezentativnih analiz, namesto da bi Moderna morala vložiti novo vlogo za raziskovalno novo zdravilo (IND) za vsako cepivo, prilagojeno posameznemu bolniku. To je neznano področje, a bo postavilo precedense tudi za druge individualizirane terapije (kot so celične terapije) pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Druga pomembna točka je hitrost odobritve in nujna uporaba. Svet je videl, da je bilo v krizi mogoče mRNA cepiva razviti in odobriti izjemno hitro (v 11 mesecih za COVID). Regulatorji zdaj načrtujejo, kako to ponoviti v prihodnjih pandemijah ali izbruhih. Mednarodna prizadevanja, kot je WHO-jev “regulativni peskovnik” za pandemična cepiva in FDA-jev načrt pripravljenosti na pandemije, močno vključujejo mRNA. Razpravlja se o predhodni odobritvi platformnih predlog, ki bi jih lahko uporabili po potrebi. Na primer, FDA bi lahko imela stalni dogovor, da bi v primeru pojava novega virusa mRNA cepivo, usmerjeno nanj, lahko v nekaj tednih vstopilo v fazo 1 in morda bilo na voljo v nujnih protokolih po začetnih podatkih o varnosti/imunogenosti, namesto da bi čakali na popolne podatke o učinkovitosti. To je nekoliko špekulativno, vendar so izkušnje s COVID-om regulatorje in vlade naredile bolj pripravljene sprejemati premišljena tveganja s platformnimi tehnologijami za reševanje življenj pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Nazadnje se morajo regulatorji soočiti z javnim dojemanjem in komuniciranjem pri odobravanju mRNA izdelkov. Glede na dezinformacije o mRNA (o katerih bo govora spodaj) imajo agencije dodatno dolžnost jasno pojasniti, zakaj je mRNA cepivo ali terapija odobrena, kako je bila testirana in kako se spremlja varnost. Ključna je transparentnost – na primer, hitro objavljanje podatkov iz kliničnih preskušanj in ugotovitev o neželenih dogodkih za krepitev zaupanja. Dobra novica je, da so glavni regulativni organi zdaj, če sploh, bolj seznanjeni z mRNA kot pred letom 2020, in obstaja vse večje soglasje, da je lahko zanesljiva, standardna metoda. Naslednjih nekaj let odobritev (cepivo proti RSV, morda proti gripi, morda cepivo proti raku ali terapija za redko bolezen) bo še dodatno utrdilo regulativno zgodovino. Vsak uspeh bo naslednji pregled olajšal, saj regulatorji pridobivajo institucionalno znanje o mRNA. Globalno sodelovanje med regulatorji je prav tako koristno – izmenjava podatkov o varnosti in učinkovitosti mRNA izdelkov lahko prepreči podvajanje naporov.

Povzetek: čeprav se regulativno okolje za mRNA še razvija, hitro dozoreva. Organi si prizadevajo zagotoviti, da je “platformska” narava mRNA prepoznana, da lahko varni izdelki hitreje pridejo do bolnikov brez nepotrebnih ovir pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Hkrati ostajajo pozorni na nove vidike (kot so personalizirane serije ali dolgotrajno odmerjanje). Prava mera – omogočanje inovacij ob hkratni zaščiti varnosti – je cilj. Če jim uspe, bi lahko videli pozitiven krog, kjer robustna, a agilna regulacija pospeši dostopnost mRNA zdravil za tiste, ki jih potrebujejo, bodisi ob naslednji pandemiji ali za redko bolezen brez trenutnega zdravljenja.

Javno dojemanje in etični vidiki

Pojav mRNA tehnologije ni sprožil le znanstvenih in regulativnih vprašanj, temveč tudi družbena in etična. Javno dojemanje mRNA-medicine sega od navdušenega optimizma do močnega skepticizma. Razumevanje in naslavljanje teh pogledov je ključno za prihodnje sprejemanje tehnologije.

Javno dojemanje in dezinformacije: Na splošno veliko ljudi dojema mRNA cepiva proti COVID-19 kot znanstveni triumf – tem cepivom pripisujejo zasluge za reševanje milijonov življenj in pomoč pri obvladovanju pandemije nobelprize.org. Dejstvo, da so lahko mRNA cepiva razvili tako hitro in da so bila tako učinkovita, je bilo osupljivo, zato v javnosti prevladuje hvaležnost in zaupanje v to tehnologijo. Kljub temu pa sta brezprimerno hitrost in novost povzročili tudi zmedo in dezinformacije. Lažne trditve o mRNA so se med pandemijo množično širile po družbenih omrežjih – na primer mit, da lahko mRNA cepiva “spremenijo vaš DNK.” To je biološko nemogoče (mRNA nikoli ne vstopi v jedro ali ne vpliva na DNK), a raziskave kažejo, da je zaskrbljujoče število ljudi verjelo tem dezinformacijam misinforeview.hks.harvard.edu. Študija diskurza na družbenih omrežjih je pokazala, da so negativna čustva in skepticizem glede mRNA cepiv prevladovali v številnih pogovorih, k čemur so prispevale tudi teorije zarote in politizacija ukrepov proti COVID-19 id-ea.org. Tudi leta 2023 je raziskava Annenberg Public Policy Center pokazala, da je prepričanje v določene dezinformacije o cepivih naraslo, splošno zaupanje v cepiva pa je v primerjavi s preteklimi leti upadlo annenbergpublicpolicycenter.org.

To podnebje predstavlja izziv: kako izboljšati javno razumevanje mRNA, da strah in govorice ne bi zasenčili njenih resničnih koristi. Strokovnjaki poudarjajo izobraževanje in preglednost. »Skepticizem je mogoče nasloviti le s pregledno komunikacijo, razkritjem podatkov in ustreznim izobraževanjem,« svetuje dr. Türeci iz BioNTecha health.mountsinai.org. V praksi to pomeni, da morajo javnozdravstveni organi in znanstveniki jasno razložiti, kako mRNA deluje (in kako ne povzroča trajnih sprememb v vašem telesu), odprto deliti podatke iz raziskav in pošteno priznati negotovosti. To pomeni tudi aktivno nasprotovanje mitom – na primer, večkratno pojasnjevanje, da se mRNA cepiva hitro razgradijo in ne ostanejo v telesu, ali da beljakovina spike, ki jo proizvaja cepivo proti covidu, ni škodljiva na način, kot je sam virus. Med covidom so morale organizacije, kot je CDC, objavljati dokumente s pogostimi vprašanji, ki so izrecno ovrgli strahove pred spremembo DNK misinforeview.hks.harvard.edu, družbena omrežja pa so bila pozvana, naj nadzorujejo očitne dezinformacije. Prizadevanja se nadaljujejo. Pomembno je, da se ob uvajanju novih mRNA cepiv ali terapij za druge bolezni lahko pojavijo podobne dezinformacije (“ali bo ta mRNA za raka spremenila moje gene?” ipd.), zato bo v vsakem kontekstu potrebno proaktivno javno izobraževanje.

Drug vidik zaznave je zaupanje v razvojni proces. Nekateri v javnosti so zaskrbljeni, da so bila zaradi hitrega razvoja cepiv proti covidu morda izpuščena določena koraki ali da dolgoročni učinki niso znani. Čeprav so ta cepiva opravila celotne klinične raziskave faze 3 in so bila zdaj več kot tri leta dana milijardam ljudi z dobrim varnostnim profilom, je skrb razumljiva. Za ohranjanje zaupanja bodo podjetja in regulatorji morali še naprej dokazovati, da je spremljanje varnosti temeljito. Na primer, hitro prepoznavanje redkega miokarditisa pri mladih moških in študije, ki kažejo, da je običajno blag in brez dolgoročnih posledic, so bile pomembne za komunikacijo. V prihodnje bodo proizvajalci, če bo mRNA terapija namenjena dolgotrajni uporabi, verjetno uvedli dodatno farmakovigilanco (npr. registre za spremljanje izidov skozi leta), da bi pomirili bolnike in zdravnike. Preglednost glede pojavnosti stranskih učinkov, tudi če so ti redki, dejansko gradi verodostojnost – javnosti pokaže, da se nič ne skriva.

Vzpodbudno je, da se z večjo osebno izkušnjo z mRNA (bodisi da so prejeli cepivo ali poznajo nekoga, ki ga je) stopnja zaupanja običajno poveča. Do leta 2025 je velik del prebivalstva v mnogih državah prejel mRNA cepiva in mnogi so ugotovili, da je bil poleg dneva utrujenosti ali boleče roke občutek enak kot pri katerem koli drugem cepivu. Ta izkušnja lahko omili abstrakten strah. Prav tako lahko normalizacijo tehnologije pospeši dejstvo, da se mRNA uporablja tudi na drugih področjih (npr. cepivo proti RSV za babico ali cepivo proti raku, ki pomaga prijatelju v klinični raziskavi). Javna percepcija pogosto zaostaja za znanstvenim napredkom, a z dovolj časa in dobro komunikacijo bi lahko mRNA postala tako rutinska in sprejeta kot na primer monoklonska protitelesa ali inzulinske injekcije – stvari, ki so se nekoč zdele nenavadne (zdravilo iz biotehnološkega laboratorija ali bakterije z vstavljenimi geni), danes pa so standardna medicina.

Etična in družbena vprašanja: Poleg zaznave obstajajo tudi etične razsežnosti uvajanja mRNA tehnologije:

• Pravičen dostop: Ključno etično vprašanje je zagotavljanje pravičnega dostopa do teh potencialno življenjsko pomembnih inovacij. Uvajanje cepiv proti covidu je razkrilo izrazite neenakosti: bogate države so si zagotovile odmerke zgodaj, medtem ko so države z nizkimi dohodki morale čakati. Ta “cepivski apartheid”, kot so ga nekateri poimenovali, je sprožil moralna vprašanja o patentnih pravicah in deljenju tehnologije v globalni krizi. Mnogi so menili, da je neetično, da podjetja ali države kopičijo medicinski preboj med pandemijo. Kot odgovor so se pojavili pozivi (tudi na WTO), naj se za cepiva proti covidu odpovejo pravicam intelektualne lastnine. Moderna nekaterih patentov med izrednimi razmerami ni uveljavljala who.int, Pfizer/BioNTech pa sta kasneje dovolila proizvodnjo nekaterim drugim proizvajalcem, a kritiki menijo, da je bilo to preveč omejeno. Etična razprava ostaja: ali bi bilo treba v prihodnjih pandemijah mRNA tehnologijo bolj svobodno deliti za čim večjo globalno korist? WHO-jev mRNA hub je en odgovor na to – etično je opolnomočenje revnejših regij za lastno proizvodnjo cepiv korak k pravičnosti in avtonomiji who.int. Farmacevtska podjetja pa trdijo, da je zaščita intelektualne lastnine nujna za povrnitev naložb in financiranje novega raziskovanja. Ravnotežje bi lahko dosegli s strategijami, kot so stopnjevanje cen (bogate države plačajo več, revnejše manj), prostovoljni licenčni dogovori ali okviri, kjer vlade financirajo razvoj v zameno za odprt dostop. Tudi pri ne-pandemičnih uporabah ostajajo vprašanja pravičnosti. Če se izkaže, da so mRNA terapije za raka zelo učinkovite, a izjemno drage, kdo jih bo dobil? Obstaja tveganje dvorazrednega sistema, kjer imajo koristi le tisti v bogatih zdravstvenih sistemih. Odločevalci in plačniki bodo morali dogovoriti poštene cene in morda razmisliti o subvencijskih programih za draga personalizirana cepiva, če ta bistveno podaljšajo življenje. Dobra novica je, da bi lahko bil mRNA kot proizvodni proces dolgoročno dejansko cenejši od nekaterih tradicionalnih bioloških zdravil (brez celičnih kultur, hitrejša proizvodnja). Toda trenutna personalizirana cepiva so še vedno zelo draga za izdelavo na posameznega bolnika. Zagotavljanje dostopa, zlasti za zdravljenje redkih bolezni, bo prednostna naloga – izogniti se moramo scenarijem, kjer lahko prelomno mRNA terapijo za, recimo, PKU, prejme le peščica bolnikov v premožnih državah, drugi pa ostanejo brez.
• Informirano soglasje in vključevanje javnosti: Novost mRNA pomeni, da morajo zdravstveni organi biti previdni pri uvajanju novih mRNA posegov. Jasno informirano soglasje je bistvenega pomena – pacienti morajo v razumljivih izrazih vedeti, kaj mRNA terapija počne. Med pandemijo je veliko ljudi prejelo cepiva, ne da bi res razumeli mRNA; vedeli so le, da je bilo priporočeno. Pri ne-nujnih uporabah bodo morali zdravstveni delavci pacientom, ki so morda manj seznanjeni (npr. bolnik z rakom, ki razmišlja o sodelovanju v klinični študiji mRNA cepiva), pojasniti, kaj pristop vključuje, vključno z neznankami. To je del širše etične obveznosti transparentnosti pri medicinskih inovacijah. Vključevanje javnosti je prav tako smiselno – na primer, vključevanje skupnosti v razprave o uvedbi mRNA cepiva proti HIV v kliničnih študijah, da se morebitne skrbi naslovijo že na začetku. Glede na to, da imajo nekatere skupnosti zgodovinsko nezaupanje do medicinskih sistemov, je gradnja zaupanja skozi dialog pomembna pri uvajanju najsodobnejših tehnologij. Dejstvo, da je bila mRNA v nekaterih državah povezana s političnimi razpravami (maske, ukrepi itd.), pomeni, da obstaja preostala polarizacija. Zdravstveni voditelji bi lahko razmislili o kampanjah za obveščanje, ki ločijo znanost od politike in poudarijo, da je mRNA zgolj orodje – niti po naravi “dobra” niti “slaba” – in da bo njena uporaba vodena z enako strogim testiranjem kot katerokoli zdravilo.
• Etična uporaba personalizacije in podatkov: Zanimiv etični vidik je uporaba osebnih genetskih podatkov pri mRNA zdravljenjih, zlasti pri personaliziranih cepivih proti raku. Oblikovanje neoantigenske vakcine zahteva sekvenciranje DNK tumorja pacienta – kar odpira vprašanja zasebnosti in varnosti podatkov. Pacienti morajo zaupati, da bodo njihovi genetski podatki obravnavani odgovorno in ne zlorabljeni (na primer, da ne bodo deljeni z zavarovalnicami ali drugimi brez soglasja). Potrebni bodo trdni varnostni ukrepi in transparentne politike, ko se bo ta pristop širil. Poleg tega, če je cepivo individualizirano za pacienta, se nekateri etiki sprašujejo: ali pacient “poseduje” kakšen del zasnove nastale terapije? Običajno ne, to velja le za prilagojen recept, vendar je to zanimivo filozofsko vprašanje, saj je vsako cepivo edinstveno.
• Etika javnega zdravja – Mandati in dezinformacije: Uvedba cepiv proti covidu je ponovno zanetila razpravo o obveznem cepljenju v primerjavi z osebno izbiro. Če bo v prihodnosti razvito mRNA cepivo (recimo za nov pandemični virus), se bodo vlade znova soočile z etično dilemo, kako močno spodbujati cepljenje v interesu javnega zdravja. Prisilni ukrepi (kot so mandati ali cepilni potni listi) so bili na nekaterih mestih učinkoviti, a so hkrati povzročili odpor. Etično gre za ravnotežje med posameznikovo avtonomijo in varnostjo skupnosti. Ker bodo mRNA cepiva verjetno prva v odzivu na vsak nov izbruh, se bo ta razprava vrnila. Medtem je bila prepoznana tudi etična odgovornost za boj proti dezinformacijam. Napačne informacije, ki ljudi odvrnejo od cepljenja in povzročijo preprečljive smrti, so etično vprašanje javnega zdravja. A boj proti dezinformacijam je lahko v nasprotju z vrednotami svobode govora. Splošno soglasje je, da je najboljši pristop več informacij – preplaviti prostor z natančnimi, lahko razumljivimi podatki – namesto cenzure, ki lahko povzroči nezaupanje. Znanstveniki, kot je Karikó, so stopili v javnost (čeprav sama pravi, da ni “zelo čustvena oseba”, je po Nobelovi nagradi dala veliko intervjujev), da bi delili svojo zgodbo in razložili mRNA na razumljiv način statnews.com. Tovrstne človeške zgodbe lahko pomagajo vplivati na javno mnenje, saj pokažejo desetletja predanosti in skrbi za tehnologijo, namesto da bi ta delovala kot neka skrivnostna korporativna iznajdba.
• Etične raziskovalne prakse: Nazadnje je, kot pri vsakem novem medicinskem področju, ključno, da se raziskave mRNA terapij izvajajo etično. To pomeni strogo nadzorovanje kliničnih preskušanj, informirano soglasje udeležencev, skrbno spremljanje neželenih učinkov in pravičnost pri izbiri udeležencev (npr. da se ne izkorišča ranljivih skupin). Pomeni tudi transparentno objavljanje rezultatov, tako pozitivnih kot negativnih, da se lahko področje uči. Glede na naval podjetij v mRNA nekateri skrbijo zaradi “zlate mrzlice”. Etični okviri morajo zagotoviti, da varnost pacientov in znanstvena integriteta nista ogroženi zaradi tekmovalnih ali finančnih pritiskov. Do zdaj so bila glavna mRNA preskušanja izvedena v uglednih organizacijah s standardnimi protokoli, kar je spodbudno.

Za zaključek: mRNA tehnologija prihaja v času velikega upanja in pomembne odgovornosti. Javno dojemanje je mogoče izboljšati z nadaljnjo transparentnostjo, izobraževanjem in naraščajočim številom uspehov ter varnostnih dokazov. Etično mora biti poudarek na pravičnosti (da ta inovacija koristi vsem delom človeštva, ne le privilegiranim), poštenosti (do pacientov in javnosti o tem, kaj mRNA lahko in česa ne more) ter družbeni odgovornosti (spopadanje z dezinformacijami in nezaupanjem z vključevanjem). Kot je zapisal neki znanstveni novinar, so mRNA cepiva “bila pogreznjena v dezinformacije” odkar so prišla v javnost theguardian.com, a dejstva in dokazi iz resničnega sveta so protistrup za to blato. Upanje je, da se bo sčasoma pripoved premaknila od strahu pred neznanim k cenjenju tega, kar ta tehnologija zmore.

Pogled v prihodnost: Naslednja doba mRNA medicine

Če pogledamo iz leta 2025, je jasno, da je mRNA tehnologija že začela preoblikovati medicino – a verjetno smo šele na začetku njenega vpliva. V prihodnjem desetletju bi se lahko mRNA uveljavila kot standardno orodje v medicinskem arzenalu, z uporabami, ki segajo daleč preko tega, kar si danes predstavljamo. Tukaj je nekaj ključnih elementov prihodnje perspektive mRNA kot platforme za zdravila:

Niz novih cepiv in terapij: V bližnji prihodnosti lahko pričakujemo val mRNA izdelkov, ki bodo iskali odobritev. Gripa bo morda naslednja velika zmaga na področju cepiv – če bodo klinične študije faze 3 uspešne, bi lahko do konca leta 2025 ali 2026 imeli prvo sezonsko mRNA cepivo proti gripi na trgu, ki bi nudilo širšo in bolj prilagodljivo zaščito kot današnja cepiva curevac.com. Prav tako pričakujemo rezultate kliničnih študij za mRNA cepiva proti malariji (program podjetja BioNTech) in tuberkulozi okoli let 2026–27, kar bi v primeru pozitivnih rezultatov pomenilo prelomnico za globalno zdravje. Na terapevtskem področju spremljajte rezultate faze 3 za personalizirano cepivo proti melanomu; uspeh bi lahko vodil do odobritev in nato razširitve tega pristopa na druge rake, kot sta pljučni in kolorektalni rak (Merck in Moderna sta že namignila na načrte za testiranje cepiva pri zelo mutiranih rakih, kot je nedrobnocelični pljučni rak reuters.com). Podobno bodo programi za redke bolezni pokazali, ali je ponavljajoče odmerjanje učinkovito – če bi mRNA lahko funkcionalno pozdravila presnovno motnjo, bi to potrdilo celoten razred mRNA zdravil za “nadomeščanje beljakovin”.

Tehnični napredek: Izboljšana mRNA in dostava: Znanstveniki aktivno razvijajo mRNA tehnologije naslednje generacije. Eno od področij je samo-amplificirajoča mRNA (saRNA), ki vključuje dodatno kodo za RNA polimerazo, kar omogoča, da se mRNA nekaj časa podvaja znotraj celice. saRNA bi lahko dosegla enako količino beljakovin z le delčkom odmerka trenutne mRNA, kar bi lahko zmanjšalo stranske učinke in stroške. Več saRNA cepiv (za COVID, gripo itd.) je v zgodnjih kliničnih fazah pri podjetjih, kot sta Gritstone in Arcturus. Druga inovacija so bazne modifikacije in nove nukleozide: Karikó in Weissmanova psevdo-uridina je bil prvi velik preskok, zdaj pa raziskovalci preizkušajo tudi druge modificirane nukleotide, ki bi lahko še dodatno povečali stabilnost ali zmanjšali preostalo zaznavanje prirojene imunosti. Morda bomo videli mRNA, ki bodo zdržale dlje ali proizvedle več beljakovin, kar bi bilo uporabno za terapije (kjer bi želeli več dni proizvodnje beljakovin in ne le en dan).

Na področju dostave so lipidni nanodelci trenutno vodilni, vendar poteka raziskovanje organom ciljanih LNP-jev – kemično prilagajanje lipidov ali dodajanje ciljnih ligandov, tako da na primer intravenska injekcija mRNA pretežno doseže srčno mišico ali T-celice ali prečka krvno-možgansko pregrado. Dr. Türeci je poudarila, da “če želite nasloviti nekaj v možganih, potrebujete dostavno tehnologijo, ki prinese mRNA v možgane” health.mountsinai.org, in raziskovalci resnično delajo na takšnih inovacijah (na primer nanodelci, ki prečkajo krvno-možgansko pregrado za nevrološke bolezni). Obstaja tudi zanimanje za ne-LNP dostavo, kot so nanodelci na osnovi polimerov, eksozomi (majhni vezikli) kot nosilci mRNA ali celo fizične metode, kot je elektroporacija za lokalno dostavo. Poleg tega je cilj olajšati rokovanje z mRNA zdravili – na primer formulacije, ki so dalj časa stabilne pri sobni temperaturi, ali suhi prašek mRNA, ki bi ga lahko rekonstituirali, kar bi olajšalo distribucijo v državah v razvoju.

Integracija z drugimi tehnologijami: Prihodnost mRNA se bo verjetno prepletala z drugimi najsodobnejšimi biotehnologijami. Ena očitna sinergija je z genskim urejanjem: nekatera prva in-vivo CRISPR zdravljenja (npr. Intelliina terapija za transtiretinsko amiloidozo) uporabljajo LNP za dostavo mRNA, ki kodira encim CRISPR Cas9 pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Tako mRNA omogoča gensko urejanje s tem, da služi kot vozilo za proizvodnjo genskega urejevalnika v telesu. Ko CRISPR prehaja v klinično realnost, bo mRNA pogosto prednostni način za začasno dostavo teh orodij (saj ne želite, da je CRISPR trajno aktiven). Morda bomo videli več hibridnih terapij, kjer mRNA omogoči enkratni genetski popravek. Generalni direktor BioNTecha, Uğur Şahin, je celo omenil “odpiranje vrat prvim kombiniranim terapijam genske terapije in mRNA” forbes.com – predstavljajte si pristop, kjer bi morda mRNA dali skupaj z DNK-terapijo za okrepitev učinka ali zaporedno (najprej mRNA za pripravo, nato genska terapija za dokončanje). Čeprav je to še konceptualno, poudarja, da mRNA ne bo obstajala v izolaciji; bo del širšega biotehnološkega orodja.

Druga integracija je z UI in računalniško biologijo. Načrtovanje optimalnih mRNA zaporedij (za maksimiranje izkoristka beljakovin in nadzor translacije), napovedovanje močnih neoantigenov za rakava cepiva ali formuliranje LNP-jev je mogoče vse izboljšati z uporabo strojnega učenja. Podjetja že uporabljajo UI za pregledovanje lipidnih formulacij ali za izbiro mutantnih peptidov, ki jih vključijo v personalizirano cepivo. To bo verjetno pospešilo razvoj in potencialno odprlo nove možnosti (predstavljajte si, da UI predlaga nov koktajl antigenov za univerzalno cepivo proti koronavirusu, ki ga je nato mogoče hitro izdelati kot mRNA in preizkusiti).

Javno zdravje in pripravljenost na pandemije: Če se svet sooči z novo pandemijo ali večjo epidemijo, je mRNA znova pripravljena biti prvi odzivni ukrep. Institucije so se iz izkušenj s COVID-om naučile in vzpostavljajo načrte, kjer se vzdržuje “knjižnica cepiv” z mRNA predlogami za različne družine virusov. Če se pojavi nov patogen (t.i. “bolezen X”), je ideja, da bi znanstveniki lahko vstavili njegov genom v eno od teh predlog in v nekaj dneh izdelali kandidatno cepivo. V idealnih scenarijih bi se lahko klinična testiranja na ljudeh začela v 6–8 tednih po zaznavi izbruha. Cilj, ki ga podpirajo organizacije kot je CEPI, je imeti 100 milijonov odmerkov mRNA cepiva pripravljenih v 100 dneh v primeru pandemije pmc.ncbi.nlm.nih.gov. To je izjemno ambiciozno, a ne nemogoče glede na izkušnje s COVID-om (ko je trajalo približno 300 dni, da je bilo cepivo široko dostopno, kar je bil še vedno rekord). Za dosego tega bo potrebna vnaprej odobrena proizvodna zmogljivost, zaloge surovin in regulativna predhodna dovoljenja, kot je bilo omenjeno. Če bo uspešno, bi to lahko drastično zmanjšalo posledice prihodnjih izbruhov – resnično nov pristop k odzivu na epidemije.

Normalizacija in sprejemanje v javnosti: Če preskočimo v leto 2030, je povsem mogoče, da bo letno mRNA cepivo (morda kombinirano) tako rutinsko kot je danes cepljenje proti gripi. Milijoni bi lahko vsako leto prejeli mRNA odmerek za dihalne bolezni. Če se cepiva proti raku izkažejo, bi lahko bila sekvenciranje tumorja in prejemanje personaliziranega mRNA odmerka običajen del standardne terapije posameznika z rakom. Pri genetskih boleznih bi starši otroka z redko motnjo lahko pričakovali, da bo ponujena mRNA encimska terapija namesto ali poleg običajnih zdravljenj. Skratka, mRNA bi lahko postala glavni način zdravljenja. Ko se bo to zgodilo, bo javna seznanjenost rasla in začetni občutek “novosti” bo izginil. Ljudje o tem verjetno ne bodo več razmišljali – tako kot so monoklonska protitelesa, ki so bila v 90-ih letih novost, danes le še ena vrsta zdravila, ki jih zdravniki redno predpisujejo.

Pričakujemo lahko tudi več akterjev na tem področju po svetu, ko bodo patenti sčasoma potekli ali ko bodo države razvile lastno strokovno znanje. Tehnologija bi se lahko razširila podobno kot rekombinantna DNA tehnologija – sprva je imelo znanje le nekaj podjetij, danes pa lahko skoraj vsaka država proizvaja rekombinantne beljakovine, kot je inzulin. Če bo WHO s svojim središčem in podobnimi pobudami uspešen, bi lahko do 30-ih let prejšnjega stoletja številne države imele vsaj eno tovarno za proizvodnjo mRNA cepiv. Ta demokratizacija bi bila pozitiven rezultat trenutnih prizadevanj.

Seveda pa ostajajo neznane neznanke. Biologija nas pogosto preseneti. Lahko se pojavijo izzivi, kot so nepredvideni imunski odzivi pri dolgotrajni uporabi mRNA ali tehnične omejitve (na primer, dostava mRNA za zdravljenje trdnih tumorjev v telesu je lahko težja, kot smo upali, zaradi mikrookolja tumorja). Po drugi strani pa se lahko pojavijo nepričakovani preboji – morda način za peroralno jemanje mRNA (nekatera raziskovanja preučujejo nanopremaz, ki bi preživel želodčno kislino in bi ga lahko zaužili kot tableto), ali enkratna injekcija, ki bi programirala celice, da več tednov proizvajajo terapevtsko beljakovino (s čimer bi podaljšali trajanje in pogostost odmerjanja ne bi bila potrebna).

Vodilni znanstveniki ostajajo navdušeni, a hkrati previdni. Dr. Uğur Şahin napoveduje, da čeprav “bi lahko bile mRNA cepiva res nekaj velikega,” bo šlo za postopno revolucijo skozi leta health.mountsinai.org. In dr. Karikó, ki se ozira na desetletja dela, preprosto izraža veselje, ko vidi, da tehnologija končno cveti. V enem izmed intervjujev je povedala, da jo je po prejemu lastnega cepiva proti covidu ganilo, ko so ji zdravstveni delavci ploskali – “Bili so tako srečni. Nisem zelo čustvena oseba, a sem vseeno malo zajokala.” statnews.com Zdaj, ko vidi, da se potencial mRNA širi, ostaja optimistična: “Zelo upam, da bo na trg prišlo vedno več izdelkov.” statnews.com Njeno upanje se že spreminja v resničnost.

Prihodnost na kratko: Zgodba mRNA se razvija iz enega izjemnega cepiva v platformo za nov razred zdravil. Če so bila zadnja leta namenjena dokazovanju koncepta, bodo naslednja namenjena njegovemu širjenju in izpopolnjevanju. Stojimo na pragu mRNA cepiv proti gripi, imunoterapij za raka in zdravil za bolezni, ki so bile nekoč neozdravljive. Tehnologija se bo verjetno povezala z drugimi napredki (od genske urejanja do umetne inteligence) za zagotavljanje osebne, natančne oskrbe. Izzivi glede dostave, regulacije in sprejemanja bodo naslovljeni z nadaljnjimi inovacijami in dialogom. Na mnoge načine nas mRNA uči, kako izkoristiti lastne celične mehanizme telesa kot zaveznika pri zdravljenju – to je močna sprememba paradigme.

Kot je zapisala Nobelova komisija, “impresivna prilagodljivost in hitrost” mRNA napovedujeta novo ero, v prihodnosti pa bi tehnologija “lahko služila tudi za dostavo terapevtskih proteinov in zdravljenje nekaterih vrst raka.” nobelprize.org Ta prihodnost se hitro približuje. Vsak uspeh z mRNA daje zagon naslednjemu, kar ustvarja krog znanstvenega napredka. Ni pretirano reči, da smo priča revoluciji v medicini v realnem času – revoluciji, kjer lahko človeštvo, oboroženo z mRNA, odgovarja na bolezni z okretnostjo in natančnostjo, o kateri so prejšnje generacije lahko le sanjale. Prihodnja poglavja bodo razkrila, kako daleč lahko ta revolucionarna platforma seže, a v tem trenutku je prihodnost mRNA medicine izjemno svetla.

Viri:

1. Pfizer – Izraba potenciala mRNA (Kaj je mRNA in kako deluje) pfizer.com
2. Pfizer – Izvor in zgodovina mRNA tehnologije (odkritje v 1960-ih; preboj Karikó & Weissman) pfizer.com
3. Nobelova nagrada, sporočilo za javnost 2023 – Odkritja Karikó in Weissmana, ki omogočajo mRNA cepiva nobelprize.org
4. Nobelova nagrada, sporočilo za javnost 2023 – Vpliv mRNA cepiv pri COVID-19 (milijarde cepljenih, rešena življenja) nobelprize.org
5. Mount Sinai (intervju s Şahin & Türeci) – Vsestranost mRNA in razvoj cepiv proti raku health.mountsinai.org
6. Reuters (13. december 2022) – Moderna/Merck cepivo proti raku zmanjšalo ponovitev melanoma za 44 % reuters.com
7. Reuters (13. december 2022) – Izjave Mercka in Moderne o cepivu proti raku kot novem paradigm reuters.com
8. Mount Sinai (intervju s Şahin & Türeci) – mRNA je primerna za cepiva proti raku; klinične študije pri več vrstah raka health.mountsinai.org
9. FierceBiotech (7. junij 2024) – Moderna terapija za metilmalonsko acidemijo (MMA) kodira manjkajoči encim fiercebiotech.com
10. FierceBiotech (7. junij 2024) – Moderna: Izbor v pilotni program FDA poudarja obetavnost mRNA onkraj cepiv fiercebiotech.com
11. FierceBiotech (7. junij 2024) – Moderna drugi programi za redke bolezni (propionska acidemija itd.) fiercebiotech.com
12. Sporočilo za javnost CureVac (12. september 2024) – Pozitivni podatki 2. faze mRNA cepiva proti gripi CureVac/GSK (imunski odziv proti A & B, doseženi cilji) curevac.com
13. Sporočilo za javnost CureVac – mRNA cepivo proti gripi prehaja v 3. fazo z drugo generacijo mRNA ogrodja curevac.comcurevac.com
14. Mount Sinai (intervju s Şahin & Türeci) – mRNA se preizkuša tudi za druge nalezljive bolezni, kot sta malarija in herpes zoster health.mountsinai.org
15. Contagion Live (31. maj 2024) – FDA odobrila Modernino cepivo proti RSV za starejše od 60 let; prvo mRNA cepivo poleg COVID contagionlive.com
16. Contagion Live – Generalni direktor Moderne: odobritev RSV potrjuje vsestranskost mRNA platforme contagionlive.com
17. STAT News (19. julij 2021) – Karikó: mRNA lahko zdravi od virusov do avtoimunskih bolezni; primer študije na miših z MS statnews.com
18. STAT News – Izjava Karikó: »Upam, da bo na trg prišlo vedno več [mRNA] izdelkov.« statnews.com
19. Reuters (1. avgust 2025) – Britansko sodišče razsodilo, da je Pfizer/BioNTechovo cepivo proti COVID kršilo Modernin mRNA patent (patentni spori) reuters.com
20. Revija MDPI Vaccines (2024) – Regulativni pristop k platformi: varno cepljenih več milijard ljudi, veliko mRNA cepiv/terapij v razvoju pmc.ncbi.nlm.nih.gov
21. MDPI Vaccines – Prednost varnosti mRNA v primerjavi z genskimi terapijami (brez integracije v genom) pmc.ncbi.nlm.nih.gov
22. MDPI Vaccines – Predlog za združevanje podobnih mRNA terapij (kot so presnovni encimi) pod eno skupino za pospešitev odobritev pmc.ncbi.nlm.nih.gov
23. Mount Sinai (intervju s Şahinom & Türeci) – Potreba po novi ciljno usmerjeni dostavni tehnologiji za specifične organe, kot so možgani health.mountsinai.org
24. Mount Sinai – Türeci: naslavljanje skepticizma s transparentnostjo in izobraževanjem health.mountsinai.org
25. Harvard Misinformation Review – Javnost zmotno verjame, da mRNA cepiva spreminjajo DNK, zato je potrebna razbijanje mitov s strani CDC misinforeview.hks.harvard.edu
26. WHO – Zakaj je WHO ustanovil center za prenos mRNA tehnologije (nepravičnost pri cepivih v zgodnji fazi COVID) who.int
27. WHO – Južnoafriški mRNA center ustanovljen za usposabljanje proizvajalcev iz držav z nizkimi in srednjimi dohodki, zdaj povečuje proizvodnjo who.intwho.int
28. Reuters (13. december 2022) – Dr. Eliav Barr iz Mercka: »ogromen korak naprej« (poskus cepiva proti raku); Dr. Burton iz Moderne: »nova paradigma pri zdravljenju raka.« reuters.com
29. McKinsey intervju (27. avgust 2021) – Bancel: mRNA kot zdravilo ima daljnosežen vpliv, lahko izboljša odkrivanje, razvoj in proizvodnjo zdravil mckinsey.com
30. McKinsey – Začetek Moderne leta 2010 in programi pred COVID-om; definicija mRNA mckinsey.com
31. BioSpace (14. julij 2021) – Bancel: mRNA cepiva bodo prelomna pri preprečevanju virusnih okužb; cilj enega odmerka za več virusov biospace.com
32. BioSpace – Moderna razvija cepiva za Ziko, HIV, gripo; vizija kombiniranega respiratornega cepiva biospace.com
33. Reuters (13. december 2022) – Personalizirano mRNA cepivo proti raku je mogoče izdelati v približno 8 tednih, upajo, da bodo čas prepolovili (hitrost) reuters.com
34. Reuters (13. december 2022) – BioNTech ima več kliničnih preizkušanj cepiv proti raku, npr. personalizirano cepivo z MSKCC za rak trebušne slinavke reuters.com
35. Reuters (1. avgust 2025) – Izjava Pfizer/BioNTech o britanski patentni odločitvi (napoved pritožbe, brez takojšnjega učinka) reuters.com
36. Reuters (1. avgust 2025) – Opomba o tekočih patentnih postopkih v ZDA (USPTO je razveljavil nekatere patente Moderne) in Nemčiji reuters.com
37. The Guardian (julij 2023) – Opazka, da so bili mRNA cepiva, odkar so prišla v javnost, prežeta z dezinformacijami theguardian.com
38. STAT News (19. julij 2021) – Karikójin čustven trenutek ob cepljenju; poudarek na predstavljanju neopaženih znanstvenikov statnews.comstatnews.com
39. STAT News – Karikójina vizija: mRNA kot orodje od virusov do avtoimunskih bolezni; cepivo za MS pri miših; izdelki prihajajo na trg statnews.comstatnews.com
40. Reuters (sporočilo za javnost 2023) – Nobelov odbor: prilagodljivost in hitrost mRNA cepiv utirata pot za druge bolezni; prihodnja uporaba za terapevtske proteine in rake nobelprize.org