Tajemniczy zabójcy „komórek zombie”: niszowe leki senolityczne w walce z zegarem starzenia

• W 2015 roku zespół z Mayo Clinic i Scripps Research wykazał, że połączenie dazatynibu i kwercetyny selektywnie zabija komórki starzejące się u starych myszy, poprawiając ich sprawność i funkcjonowanie serca.
• Pierwsza generacja senolityków obejmuje dazatynib i kwercetynę i weszła do badań bezpieczeństwa u ludzi w takich schorzeniach jak idiopatyczne włóknienie płuc i choroba zwyrodnieniowa stawów.
• W 2024 roku, prowadzone przez Mayo Clinic badanie fazy 2 z udziałem 60 kobiet powyżej 65. roku życia przez 20 tygodni wykazało umiarkowane tworzenie kości i zwiększenie gęstości kości nadgarstka u uczestniczek z dużą liczbą komórek starzejących się; wyniki opublikowano w Nature Medicine w lipcu 2024.
• Foselutoklaks (UBX1325), senolityk firmy Unity Biotechnology celujący w BCL-xL, znajduje się w fazie 2 badań nad obrzękiem plamki żółtej u diabetyków; po pojedynczym wstrzyknięciu do oka pacjenci zyskali około 5 liter na tablicy okulistycznej po 11 miesiącach w porównaniu z placebo.
• XL888, inhibitor białka szoku cieplnego 90, pojawił się jako najlepszy kandydat wytypowany przez AI w badaniach UCSF w 2024 roku i usuwał komórki starzejące się w płucach myszy z idiopatycznym włóknieniem płuc, poprawiając funkcjonowanie płuc w badaniach przedklinicznych.
• W badaniu z 2023 roku opartym na AI zidentyfikowano trzech kandydatów na senolityki – ginkgetynę, periplocynę i oleandrynę – potwierdzonych jako zabijające ludzkie komórki starzejące się w hodowli; oleandryna wykazała szczególnie silną aktywność, ale potencjalną kardiotoksyczność przy wysokich dawkach.
• Nawitoklaks (ABT-263), jeden z pierwszych zidentyfikowanych senolityków w 2016 roku, celuje w BCL-2/BCL-xL i usuwał komórki starzejące się w skórze starych myszy, poprawiając wzrost włosów i gojenie ran, ale powodując toksyczność dla płytek krwi.
• Senolityczna terapia CAR-T zaprojektowana do rozpoznawania uPAR usuwała komórki starzejące się w wielu narządach u starych myszy, poprawiając metabolizm i wytrzymałość bez widocznej toksyczności dla komórek prawidłowych.
• Oisín Biotechnologies opracowuje terapię genową z użyciem lipidowych nanocząstek dostarczającą kaspazę-9 pod promotorem aktywnym w komórkach z wysokim poziomem p16 lub p53, która u myszy i niektórych małp zmniejszała kruchość i częstość występowania nowotworów po comiesięcznych wstrzyknięciach i przeszła do badań na ludziach po uzyskaniu finansowania w 2024 roku.
• Na lata 2024–2025 na całym świecie trwało około 20 badań klinicznych nad senolitykami; rok 2024 przyniósł pierwsze randomizowane badanie na ludziach (dazatynib+kwercetyna), a foselutoklaks Unity wykazał poprawę widzenia w obrzęku plamki żółtej u diabetyków; wyniki badań nad chorobą Alzheimera spodziewane są w 2025 roku.

Obietnica senolityków: walka z „komórkami zombie” starzenia

Przez wieki ludzie poszukiwali źródła młodości. Dziś naukowcy skupiają się na intrygującej strategii – lekach senolitycznych – które mogą pomóc cofnąć biologiczny zegar. Związki te celują w tzw. „komórki zombie” w naszych ciałach, oficjalnie znane jako komórki starzejące się, które przestają się dzielić, ale odmawiają śmierci ^[1]. Wraz z wiekiem te komórki gromadzą się i wydzielają szkodliwe sygnały napędzające stan zapalny, uszkodzenia tkanek i samo starzenie się ^[2]. Senolityki zostały zaprojektowane, by selektywnie niszczyć te uszkodzone komórki, potencjalnie spowalniając starzenie i łagodząc wiele schorzeń związanych z wiekiem za pomocą jednej terapii.

Naukowcy dokonali pierwszego przełomu w dziedzinie senolityków w 2015 roku, kiedy zespół z Mayo Clinic i Scripps Research odkrył, że połączenie dwóch związków – leku na białaczkę dasatinib oraz flawonoidu roślinnego kwercetyna – selektywnie zabijało komórki starzejące się u starych myszy, czyniąc zwierzęta mniej podatnymi na osłabienie i poprawiając funkcjonowanie serca ^[3], ^[4]. To przełomowe badanie otworzyło drzwi do „zupełnie nowej dziedziny medycyny”, jak to określa pionier geronauki dr James Kirkland ^[5]. Termin senolityki powstał, aby opisać to podejście polegające na usuwaniu toksycznych, starzejących się komórek. Teoretycznie, oczyszczenie organizmu z tych komórkowych szkodników mogłoby pozwolić tkankom na regenerację i odmłodzenie organizmu. Jak mówi dr Anirvan Ghosh, dyrektor generalny Unity Biotechnology, „Jestem przekonany, że senolityki będą miały wpływ w klinice… Myślę, że pytanie dotyczy tego, jak będzie wyglądał ten środek i jaki będzie pierwszy zatwierdzony lek.” ^[6] Taki optymizm napędza falę badań zarówno nad lekami o nowym zastosowaniu, jak i nowymi cząsteczkami, które atakują komórki starzejące się.

Czym są leki senolityczne i jak działają?

Komórki starzejące się (lub „komórki zombie”) to stare lub uszkodzone komórki, które trwale przestały się dzielić. Zamiast obumierać, jak powinny, pozostają w organizmie i wydzielają toksyczną mieszankę sygnałów zapalnych – zwaną fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem (SASP) – która może szkodzić sąsiednim zdrowym komórkom ^[7]. Zwykle układ odpornościowy usuwa komórki starzejące się. Jednak z wiekiem układ odpornościowy słabnie i nie nadąża ^[8]. W rezultacie rośnie liczba komórek zombie, które przyczyniają się do starzenia i chorób przewlekłych, począwszy od osteoporozy i cukrzycy, po choroby nerek, serca i neurodegeneracyjne ^[9].

Leki senolityczne to związki, które wyszukują te komórki starzejące się i wywołują ich śmierć, oszczędzając jednocześnie komórki normalne. Jedną z kluczowych strategii jest zmuszenie „komórek zombie” do przejścia apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki) poprzez blokowanie białek przetrwania, których komórki starzejące się używają, by opierać się śmierci ^[10]. Na przykład, dazatynib i inne leki senolityczne hamują białka z rodziny BCL-2, popychając komórki starzejące się na skraj autodestrukcji ^[11]. Odcinając tym komórkom ostatnią deskę ratunku, leki senolityczne skutecznie „wyrzucają śmieci”, pozwalając tkankom się regenerować. U myszy przerywane leczenie senolityczne doprowadziło do imponujących odwróceń związanych z wiekiem spadków funkcji, poprawiając funkcjonowanie serca, nerek i wytrzymałość na wysiłek u starych zwierząt ^[12]. Usuwanie komórek starzejących się ograniczało także procesy chorobowe w modelach choroby Alzheimera, choroby zwyrodnieniowej stawów i innych ^[13], ^[14].

Wczesne badania kliniczne leków senolitycznych u ludzi są już w toku. Leki senolityczne pierwszej generacji (takie jak połączenie dazatynibu z kwercetyną lub naturalne związki, takie jak fizetyna) są testowane pod kątem bezpieczeństwa i korzyści w takich schorzeniach jak idiopatyczne zwłóknienie płuc, cukrzyca, choroba Alzheimera i choroba zwyrodnieniowa stawów ^[15], ^[16]. Naukowcy jednak ostrzegają, że te początkowe leki senolityczne – często zaadaptowane leki przeciwnowotworowe lub suplementy – mogą nie być cudownym rozwiązaniem. Mogą powodować skutki uboczne i działać tylko na określone typy tkanek lub podzbiory komórek starzejących się ^[17]. To wywołało wyścig o leki senolityczne nowej generacji, które będą silniejsze i bardziej precyzyjne, zdolne do celowania w szerszy zakres komórek starzejących się przy mniejszej liczbie skutków ubocznych ^[18].

Dlaczego zabijać „komórki zombie”? – Powiązania starzenia i chorób

Dlaczego naukowcy są tak chętni, by eliminować komórki starzejące się? Okazuje się, że te pozostające komórki są fundamentalnym czynnikiem napędzającym proces starzenia oraz wiele chorób wieku podeszłego. Badania pokazują, że w miarę jak komórki starzejące się się gromadzą, wywołują przewlekły stan zapalny (czasem nazywany „inflammaging”) i wydzielają enzymy, które rozkładają strukturę tkanek ^[19]. Tworzy to toksyczne środowisko, które może przyspieszać rozwój chorób. Naukowcy powiązali nagromadzenie komórek starzejących się z takimi schorzeniami jak artretyzm, miażdżyca, cukrzyca, choroba Alzheimera, zwłóknienie płuc i choroby nerek^[20], ^[21]. W istocie, te komórki zombie aktywnie przyczyniają się do tej samej słabości, uszkodzeń narządów i spadku odporności, które kojarzymy ze starzeniem się^[22].

Eliminacja komórek starzejących się w modelach zwierzęcych przyniosła uderzające korzyści. Na przykład leczenie myszy senolitykami odwróciło objawy choroby zwyrodnieniowej stawów, umożliwiając odrastanie chrząstki w uszkodzonych stawach ^[23]. W mysim modelu choroby Alzheimera usunięcie komórek starzejących się zmniejszyło stan zapalny mózgu i poprawiło pamięć ^[24]. Senolityki wydłużyły zdrową długość życia myszy, opóźniając wystąpienie wielu patologii związanych z wiekiem ^[25]. Odkrycia te sugerują, że komórki starzejące się nie są jedynie biernymi świadkami starzenia, lecz kluczowymi organizatorami tego procesu – i że usunięcie nawet części z nich może przywrócić bardziej młodzieńczą funkcję tkankom.

Poza samym starzeniem się, senolityki mogą stać się terapią na wiele chorób. „Leki senolityczne mogą być przydatne w leczeniu niektórych chorób, takich jak idiopatyczne włóknienie płuc, demencja, cukrzyca, choroby serca i inne,” mówi dr Sundeep Khosla z Mayo Clinic, czołowy badacz senolityków ^[26]. Chodzi o to, że wiele chorób przewlekłych ma wspólnego winowajcę w postaci starzenia się komórek, więc leczenie senolityczne mogłoby zwalczać pierwotną przyczynę kilku schorzeń jednocześnie ^[27]. Niemniej jednak dr Khosla i inni ostrzegają, że senolityki nie są uniwersalnym remedium^[28]. Stopień korzyści może zależeć od obciążenia organizmu komórkami starzejącymi się oraz od konkretnego kontekstu choroby ^[29]. W ostatnim badaniu klinicznym Khosli, senolityk dasatynib–kwercetyna poprawił zdrowie kości tylko u starszych kobiet, które miały wysoki poziom starzejących się komórek – u osób z mniejszym obciążeniem efekt był niewielki ^[30]. Sugeruje to, że przyszłe terapie senolityczne mogą wymagać personalizacji lub stosowania w wybranych populacjach.

Eksperci również zalecają ostrożność przed zbyt wczesnym wskakiwaniem na falę senolityków. Pomimo że suplementy takie jak kwercetyna i fisetyna są sprzedawane jako domowe środki przeciwstarzeniowe, dowody na ich skuteczność u ludzi są wciąż minimalne. „Nasze wyniki przemawiają przeciwko temu, co już robi wiele osób – stosowaniu komercyjnych produktów takich jak kwercetyna lub pokrewnych związków jak fisetyna jako środków przeciwstarzeniowych bez wiedzy, czy mają wystarczająco dużo komórek starzejących się, by odnieść korzyść, lub jaka dawka czy schemat dawkowania jest potrzebny, by były skuteczne i jednocześnie bezpieczne,” ostrzega dr Khosla ^[31]. Dr Kirkland również zaleca „szczególną ostrożność” w przypadku dostępnych bez recepty suplementów senolitycznych, podkreślając, że potrzebne są rygorystyczne dane z badań na ludziach „dopóki i o ile nie będziemy mieli naprawdę powtarzalnych danych naukowych, które zaakceptują regulatorzy i środowisko medyczne.” ^[32] Krótko mówiąc, senolityki niosą ze sobą ogromny potencjał, ale ich powszechne stosowanie jest obecnie przedwczesne. Ta dziedzina jest w powijakach – „Wiemy 2% tego, co powinniśmy wiedzieć. To zupełnie nowy obszar medycyny. Jeśli to zadziała, zmieni wszystko,” mówi dr Kirkland ^[33].

Nowo pojawiające się niszowe związki senolityczne, na które warto zwrócić uwagę

Naukowcy na całym świecie badają szereg niszowych związków senolitycznych – poza dobrze znanymi dasatynibem, kwercetyną i fisetyną – które mogą stanowić kolejną falę terapii przeciwstarzeniowych. Oto niektóre z mniej znanych lub nowo pojawiających się senolityków i ich obecny status w badaniach:

• Foselutoclax (UBX1325): Inhibitor BCL-xL senolityczny opracowany przez Unity Biotechnology, foselutoclax jest obecnie w fazie 2 badań klinicznych nad cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (forma utraty wzroku). Lek ten został zaprojektowany do atakowania komórek starzejących się w naczyniach krwionośnych siatkówki ^[34]. W niedawnym badaniu pojedynczy zastrzyk do oka pomógł pacjentom z cukrzycową chorobą oczu zobaczyć średnio o 5 liter więcej na tablicy okulistycznej po 11 miesiącach, w porównaniu z placebo ^[35]. Lek wydaje się selektywnie eliminować komórki starzejące się w siatkówce, oszczędzając zdrowe komórki ^[36]. Naukowcy obecnie porównują foselutoclax bezpośrednio ze standardową opieką w badaniach klinicznych ^[37]. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, eksperci tacy jak dr Khosla sugerują, że może to być jeden z pierwszych senolityków stosowanych w klinice w ciągu najbliższych kilku lat ^[38].
• XL888 (inhibitor HSP90): W 2024 roku zespół z University of California San Francisco przedstawił nową metodę przesiewową, która pozwoliła wyizolować komórki starzejące się z chorych tkanek ludzkich w celu znalezienia nowych senolityków. Ich najlepszym odkryciem był XL888, inhibitor białka szoku termicznego 90, wcześniej badany w kontekście nowotworów, który okazał się silnym senolitykiem wobec zwłóknieniowych komórek płuc ^[39]. W mysim modelu idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) XL888 usuwał komórki starzejące się z płuc i poprawiał wskaźniki funkcji płuc ^[40]. Selektywnie eliminował także komórki starzejące się w próbkach tkanki płucnej pobranych od pacjentów z IPF ^[41]. „To badanie stanowi dowód koncepcji dla platformy, w której komórki starzejące się są bezpośrednio izolowane z chorych tkanek… pozwalając nam identyfikować związki, które precyzyjnie celują w komórki starzejące się powodujące chorobę, a nie w te, które są niewinnymi obserwatorami,” wyjaśnił dr Tien Peng, autor senior ^[42]. XL888 reprezentuje nową klasę senolityków narządowo-specyficznych, choć pozostaje na etapie przedklinicznym.
• Senolityki odkryte przez AI (ginkgetyna, periplocyna, oleandryna): Wykorzystując sztuczną inteligencję, naukowcy znajdują senolityczne igły w stogu siana bibliotek chemicznych. W 2023 roku badanie z użyciem uczenia maszynowego, oparte na znanych danych, przewidziało kilka nowych kandydatów na senolityki ^[43]. Zespół eksperymentalnie potwierdził trzy nowe związki – ginkgetynę (naturalny biflawon z miłorzębu), periplocynę (z tradycyjnej chińskiej rośliny leczniczej) oraz oleandrynę (związek z oleandra) – które selektywnie zabijały starzejące się komórki ludzkie w hodowli nie szkodząc komórkom prawidłowym ^[44]. Te wyselekcjonowane przez AI związki wykazały skuteczność porównywalną lub lepszą niż senolityki pierwszej generacji w testach laboratoryjnych ^[45]. W szczególności oleandryna została wyróżniona ze względu na silną aktywność, choć jest glikozydem nasercowym, który w wysokich dawkach może być toksyczny ^[46]. Choć wciąż daleko im do zastosowania klinicznego, to podejście pokazuje, jak AI i big data odkrywają nowe cząsteczki senolityczne, które mogłyby zostać przeoczone.
• Navitoklaks (ABT-263) i inne leki repozycjonowane: Navitoklaks, lek przeciwnowotworowy celujący w BCL-2/BCL-xL, był jednym z pierwszych zidentyfikowanych związków (w 2016 roku), które eliminują starzejące się komórki. Wykazał działanie senolityczne w skórze starych myszy, poprawiając wzrost włosów i gojenie ran poprzez usuwanie starzejących się komórek ^[47]. Jednak navitoklaks może powodować toksyczność wobec płytek krwi (ponieważ płytki zależą od BCL-xL), więc jego zastosowanie jest ograniczone. Naukowcy pracują nad analogami navitoklaksu lub bezpieczniejszymi strategiami dawkowania, aby wykorzystać jego efekt senolityczny bez poważnych skutków ubocznych. Inne istniejące leki badane pod kątem działania senolitycznego to niektóre inhibitory BET (np. JQ1) oraz leki działające na oś MDM2–p53 (np. nutlina-3a), które wykazały efekty senolityczne w hodowlach komórkowych i mogą nawet zmniejszać wskaźniki starzenia biologicznego w komórkach ^[48]. Wiele z nich jest na wczesnym etapie badań, ale podkreślają one strategię repozycjonowania leków w walce ze starzeniem – czyli testowania znanych leków przeciwko „zombie” komórkom.
• Immunologiczne senolityki (CAR-T i inne): Zamiast tradycyjnych leków, niektóre zespoły bioinżynierują układ odpornościowy, aby polował na komórki starzejące się. W 2023 roku zespół badaczy pod kierownictwem dr Coriny Amor zaprezentował senolityczną terapię komórkami CAR-T: limfocyty T zostały zmodyfikowane tak, aby posiadały chimeryczny receptor antygenowy rozpoznający białko (uPAR) unikalnie wzbogacone na komórkach starzejących się ^[49]. Gdy te komórki CAR-T zostały podane starym myszom, skutecznie usuwały komórki starzejące się w wielu narządach, poprawiały metabolizm zwierząt oraz zwiększały wytrzymałość fizyczną (leczone myszy biegały szybciej i dłużej) ^[50]. Co ważne, senolityczne komórki CAR-T nie wykazywały toksyczności wobec normalnych komórek u myszy ^[51]. Podobnie startup biotechnologiczny Deciduous Therapeutics bada podejścia z wykorzystaniem naturalnych komórek zabójczych (NK), aby stymulować własną senolityczną odpowiedź immunologiczną organizmu ^[52][53]. Immunologiczne senolityki są nadal eksperymentalne (terapie CAR-T są złożone i kosztowne), ale oferują wysoce ukierunkowany sposób eliminacji komórek starzejących się.
• Senolityczne terapie genowe: Jedna z najbardziej futurystycznych strategii polega na wyposażeniu komórek w „gen samobójczy”, który aktywuje się tylko w komórkach starzejących się. Na przykład Oisín Biotechnologies opracowuje terapię genową z użyciem lipidowych nanocząstek, która dostarcza gen kodujący kaspazę-9, silne białko indukujące śmierć komórki ^[54]. Sztuczka polega na tym, że ten gen jest połączony z promotorem, który włącza się tylko w komórkach z wysokim poziomem p16 lub p53 – markerów molekularnych podwyższonych w komórkach starzejących się ^[55]. U myszy, a nawet wstępnych testach na małpach, tę terapię genową podawano w comiesięcznych zastrzykach i selektywnie eliminowała komórki starzejące się w całym organizmie, prowadząc do zmniejszenia kruchości i zachorowalności na nowotwory u starych myszy ^[56]. Zdrowe komórki pozostawały nietknięte, ponieważ nie aktywowały śmiercionośnego genu ^[57]. To eleganckie podejście typu „inteligentna bomba” wciąż znajduje się na etapie badań przedklinicznych (Oisín niedawno pozyskał finansowanie w 2024 roku, by przejść do badań na ludziach ^[58]), ale stanowi wysoce precyzyjną taktykę senolityczną – taką, która potencjalnie może usuwać komórki starzejące się bez efektów ubocznych typowych dla leków ogólnoustrojowych.

Najnowsze wiadomości i badania (2024–2025)

Ostatnie dwa lata przyniosły gwałtowny postęp w badaniach nad senolitykami, zarówno w postaci obiecujących przełomów, jak i otrzeźwiających lekcji:

• Kamienie milowe badań klinicznych: Rok 2024 przyniósł wyniki pierwszych randomizowanych badań senolityków u ludzi. W badaniu fazy 2 prowadzonym przez Mayo Clinic, 60 kobiet powyżej 65. roku życia przyjmowało dasatynib i kwercetynę (D+Q) przerywanie przez 20 tygodni, aby sprawdzić wpływ na zdrowie kości ^[59]. Wynik, opublikowany w Nature Medicine w lipcu 2024 roku, wykazał umiarkowane korzyści w budowie kości – D+Q zwiększało tworzenie kości i gęstość kości nadgarstka – ale głównie u uczestniczek, które na początku miały wysoki poziom komórek starzejących się ^[60]. Sugeruje to, że senolityki mogą być najbardziej przydatne dla osób starzejących się szybciej lub z określonymi stanami chorobowymi. Kolejny nagłówek z tego badania: D+Q nie miało istotnego wpływu na rozpad kości, co wskazuje na częściowy efekt ^[61]. Choć nie jest to przełom, było to pierwsze kontrolowane badanie pokazujące, że senolityk może wpływać na biologię człowieka, i podkreśliło potrzebę identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyść ^[62].
• Nadzieja na leczenie utraty wzroku: Na początku 2024 roku firma Unity Biotechnology ogłosiła obiecujące wyniki fazy 1/2 z zastosowaniem swojego senolityku foselutoclax w obrzęku plamki żółtej cukrzycowej. Dane, które później opublikowano w Nature Medicine, wykazały, że pojedynczy zastrzyk leku do oka pacjentów prowadził do utrzymujących się przez prawie rok popraw widzenia^[63], ^[64]. Usuwając komórki starzejące się, które powodowały nieszczelność naczyń krwionośnych siatkówki, leczenie poprawiało zdrowie siatkówki i ostrość wzroku (pacjenci byli w stanie przeczytać kilka dodatkowych liter na tablicy okulistycznej) ^[65]. Wyniki te zostały uznane za dowód, że senolityki mogą przynosić „korzyści modyfikujące przebieg choroby”, a nie tylko krótkotrwałą ulgę w objawach. Unity prowadzi obecnie większe badanie porównawcze z standardową terapią anty-VEGF w leczeniu obrzęku plamki żółtej ^[66]. Jeśli się powiedzie, może to być pierwszy zatwierdzony lek senolityczny – nie na starzenie ogólnie, lecz na związane z wiekiem schorzenie wzroku. Jak zauważyli badacze, potwierdza to także strategię celowania w starzenie komórkowe w konkretnych chorobach. „Wyniki Unity są obiecujące,” mówi dr Khosla. „Myślę, że w ciągu najbliższych pięciu lat możemy zobaczyć to leczenie obrzęku plamki żółtej cukrzycowej oferowane w klinikach.” ^[67]
• Alzheimer i starzenie się mózgu: Po obiecujących badaniach na myszach, senolityki weszły do testów w chorobie Alzheimera. W 2022 roku małe badanie bezpieczeństwa u pacjentów z wczesnym Alzheimerem wykazało, że D+Q było tolerowane, a dazatynib został wykryty w płynie mózgowo-rdzeniowym (co oznacza, że przenika do mózgu) ^[68], ^[69]. Kwercetyna nie pojawiła się w płynie mózgowo-rdzeniowym (może rozkładać się zbyt szybko), ale zaplanowano większe badanie, aby sprawdzić, czy funkcje poznawcze poprawiają się u pacjentów z Alzheimerem po 9 miesiącach terapii senolitycznej ^[70]. Wyniki tych badań są spodziewane w 2025 roku ^[71]. Ponadto, naukowcy z Mayo Clinic poinformowali w 2024 roku, że leczenie senolitykami może zwiększać ochronne białka mózgowe zarówno u myszy, jak i u ludzi ^[72], co sugeruje możliwe korzyści w neurodegeneracji. Choć jest zbyt wcześnie, by ogłosić senolityki skutecznym leczeniem demencji, lata 2024–2025 przyniosą kluczowe dane, które odpowiedzą, czy eliminacja komórek zombie może spowolnić lub zmienić przebieg starzenia się mózgu.
• Nowe cele i narzędzia: Naukowcy poszerzają także arsenał senolityków poprzez nowe cele i technologie. Badanie UCSF (maj 2024) identyfikujące XL888 zaprezentowało technikę wyławiania komórek starzejących się z chorych narządów i bezpośredniego testowania na nich leków ^[73][74]. Może to doprowadzić do senolityków dostosowanych do choroby dla schorzeń takich jak zwłóknienie płuc, gdzie ogólne senolityki mogą nie działać tak dobrze. Z innej strony, zespół ze Stanford w 2025 roku zaprezentował przełomową sondę do obrazowania MRI, która podświetla komórki starzejące się w organizmie ^[75]. To nieinwazyjne narzędzie wykorzystuje środek kontrastowy wrażliwy na galaktozydazę, aby uwidocznić „komórki zombie” na skanach, co może pozwolić lekarzom identyfikować pacjentów z dużą liczbą komórek starzejących się i śledzić, czy terapie senolityczne faktycznie usuwają te komórki ^[76]. Taka technologia jest kluczowa, ponieważ obecnie nie ma łatwego sposobu na pomiar komórek starzejących się u żywej osoby ^[77]. Dzięki środkowi obrazującemu, badania kliniczne mogłyby szybciej uzyskiwać wyniki (w ciągu kilku tygodni), czy senolityk trafia w cel, zamiast czekać miesiącami na efekty funkcjonalne ^[78]. Razem te osiągnięcia – lepsze odkrywanie celów i lepszy pomiar – przyspieszają przejście senolityków z teorii do terapii.
• Ruchy w przemyśle i inwestycjach: Obietnica senolityków wywołała powstanie licznych startupów biotechnologicznych i programów badawczych. Unity Biotechnology weszło na giełdę w 2018 roku i, pomimo wczesnych niepowodzeń (ich pierwszy senolityk na chorobę zwyrodnieniową stawów nie osiągnął zakładanego efektu), przestawiło się na okulistykę, gdzie obecnie odnosi sukcesy ^[79]. Inne firmy, takie jak Oisín Biotechnologies (terapia genowa) i Deciduous Therapeutics (modulacja komórek odpornościowych), pozyskały nowe fundusze w 2024 roku, aby rozwijać swoje platformy senolityczne w kierunku badań klinicznych ^[80], ^[81]. Duzi gracze również się interesują: na przykład spółki powiązane z Johnson & Johnson badały możliwości senolityków (J&J finansowało niektóre wczesne badania nad fisetyną), a National Institute on Aging sponsoruje wiele badań klinicznych. Na 2024 rok na całym świecie trwało około 20 badań klinicznych nad senolitykami ^[82], obejmujących schorzenia od zwłóknienia płuc, przez kruchość, po choroby nerek. Liczba ta prawdopodobnie wzrośnie, odzwierciedlając rosnące przekonanie, że modyfikacja podstawowej biologii starzenia może przynieść nową klasę leków.

Perspektywy: Szum medialny, nadzieja i co dalej

Leki senolityczne znajdują się na czele geronauki, na styku szumu i nadziei. Z jednej strony, sama idea, że moglibyśmy leczyć samo starzenie – okresowo usuwając „emerytowane” komórki z organizmu – jest rewolucyjna. Wczesne badania na zwierzętach pokazujące odmłodzenie oraz pierwsze próby na ludziach sugerujące korzyści wzbudziły entuzjazm, że w końcu moglibyśmy celować w starzenie u jego podstaw, zamiast walczyć z jedną chorobą naraz ^[83]. Pipeline nowej generacji senolityków i innowacje wokół nich (od związków odkrywanych przez AI, przez terapie genowe, po inżynierię komórek odpornościowych) pokazują, że dziedzina ta rozwija się z niezwykłą szybkością i kreatywnością. Każde nowe pozytywne badanie daje nadzieję, że możemy dodać zdrowe lata do ludzkiego życia poprzez usuwanie toksycznych komórek. Jak ujęto to w jednym z nagłówków, naukowcy znajdują sposoby, by „zabijać ‘zombie’ komórki, które powodują starzenie.”^[84][85]

Z drugiej strony, eksperci studzą ten entuzjazm realizmem. Do tej pory żaden senolityk nie został zatwierdzony do powszechnego użytku, a wyniki badań klinicznych, choć intrygujące, były mieszane lub umiarkowane. Wciąż pozostaje wiele otwartych pytań: Jak bezpiecznie dostarczać senolityki, nie szkodząc potrzebnym komórkom ani nie powodując nadmiernych skutków ubocznych? Jakie są odpowiednie schematy dawkowania (ponieważ całkowite usunięcie komórek starzejących się może nie być konieczne – a nawet bezpieczne – w każdym przypadku)? I co najważniejsze, jak zidentyfikować, kto powinien być leczony? „Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zidentyfikować osoby, które mogą skorzystać z terapii senolitycznych, oraz opracować bardziej specyficzne i silniejsze leki senolityczne, które mogą wykazywać skuteczność u większej liczby osób,” podkreśla dr Khosla ^[86]. Istnieje także kwestia korzystnych ról komórek starzejących się – na przykład w gojeniu ran czy zwalczaniu wczesnych stadiów raka – co oznacza, że ich bezkrytyczne usuwanie może mieć negatywne skutki ^[87]. Osiągnięcie właściwej równowagi będzie kluczowe.

Nadchodzące lata prawdopodobnie przyniosą udoskonalone strategie (takie jak selektywne „drugiej generacji” senolityki, które atakują tylko najbardziej szkodliwe komórki ^[88]), podejścia łączone (łączenie senolityków z lekami przeciwzapalnymi lub innymi lekami geroprotekcyjnymi) oraz głębsze badania biologii (aby zrozumieć podtypy starzenia się komórek w różnych tkankach). To trudne zadanie, ale potencjalne korzyści są ogromne. Jeśli terapie senolityczne spełnią choćby część swoich obietnic, mogą zrewolucjonizować medycynę – leczyć lub zapobiegać wielu chorobom związanym z wiekiem jednocześnie, zamiast pojedynczo ^[89], ^[90]. Wyobraź sobie przyszłość, w której 70-latek mógłby otrzymywać terapię senolityczną co rok lub dwa, aby usuwać toksyczne komórki i znacząco wydłużyć swoje zdrowe życie. To właśnie ta wizja napędza badaczy, nawet jeśli przyznają, jak wiele jeszcze muszą się nauczyć. „Wiemy tylko 2% tego, co powinniśmy wiedzieć,” przyznaje dr Kirkland ^[91]. „To zupełnie nowy obszar medycyny. Jeśli się powiedzie, zmieni wszystko.” ^[92]

Jedno jest pewne: senolityki przeszły z pomysłu rodem z science fiction do rzeczywistego przedmiotu badań naukowych. Najbliższe lata, wraz z wynikami wielu badań klinicznych i być może pierwszym zatwierdzonym lekiem senolitycznym, pokażą, jak daleko możemy się posunąć w cofaniu zegara starzenia. Na razie dominuje ostrożny optymizm. Komórki zombie zostały ostrzeżone – a walka o zdrowsze, dłuższe życie już trwa.

Źródła:

1. Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, „Are Senolytic Supplements Right for Me?” (listopad 2024) ^[93]
2. Carissa Wong – Nature News Feature, „How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (maj 2024) ^[94]
3. Unity Biotechnology – Clinical trial findings in diabetic eye disease (Nature Medicine 2024) ^[95]
4. Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolytic trial in older women (Nature Medicine 2024) ^[96]
5. Lee et al. – Journal of Clinical Investigation (maj 2024): XL888 identified as senolytic in lung fibrosis ^[97][98]
6. Smer-Barreto et al. – Nature Communications (czerwiec 2023): AI discovery of ginkgetin, periplocin, oleandrin ^[99]
7. Fight Aging! – „A Tour of Senolytic Therapies” summary (maj 2024) ^[100]
8. Stanford Medicine – Nowa sonda MRI do komórek starzejących się (npj Imaging 2025) ^[101]

References

1. www.nature.com, 2. www.nature.com, 3. www.nature.com, 4. www.fightaging.org, 5. www.cedars-sinai.org, 6. www.nature.com, 7. www.nature.com, 8. www.nature.com, 9. www.nature.com, 10. www.nature.com, 11. www.nature.com, 12. www.fightaging.org, 13. www.fightaging.org, 14. med.stanford.edu, 15. www.fightaging.org, 16. med.stanford.edu, 17. www.fightaging.org, 18. www.fightaging.org, 19. www.nature.com, 20. www.nature.com, 21. med.stanford.edu, 22. www.nature.com, 23. med.stanford.edu, 24. www.fightaging.org, 25. www.fightaging.org, 26. newsnetwork.mayoclinic.org, 27. newsnetwork.mayoclinic.org, 28. newsnetwork.mayoclinic.org, 29. newsnetwork.mayoclinic.org, 30. newsnetwork.mayoclinic.org, 31. newsnetwork.mayoclinic.org, 32. www.cedars-sinai.org, 33. www.cedars-sinai.org, 34. www.nature.com, 35. www.nature.com, 36. www.nature.com, 37. www.nature.com, 38. www.nature.com, 39. www.ucsf.edu, 40. www.ucsf.edu, 41. www.ucsf.edu, 42. www.ucsf.edu, 43. www.nature.com, 44. www.nature.com, 45. www.nature.com, 46. www.nature.com, 47. www.nmn.com, 48. www.nature.com, 49. www.nature.com, 50. www.nature.com, 51. www.nature.com, 52. www.fightaging.org, 53. www.fightaging.org, 54. www.fightaging.org, 55. www.fightaging.org, 56. www.fightaging.org, 57. www.fightaging.org, 58. synapse.patsnap.com, 59. newsnetwork.mayoclinic.org, 60. newsnetwork.mayoclinic.org, 61. newsnetwork.mayoclinic.org, 62. newsnetwork.mayoclinic.org, 63. www.nature.com, 64. www.nature.com, 65. www.nature.com, 66. www.nature.com, 67. www.nature.com, 68. www.nature.com, 69. www.nature.com, 70. www.nature.com, 71. www.nature.com, 72. www.afar.org, 73. www.ucsf.edu, 74. www.ucsf.edu, 75. med.stanford.edu, 76. med.stanford.edu, 77. med.stanford.edu, 78. med.stanford.edu, 79. www.nature.com, 80. synapse.patsnap.com, 81. www.fightaging.org, 82. www.fightaging.org, 83. www.fightaging.org, 84. www.nature.com, 85. www.nature.com, 86. newsnetwork.mayoclinic.org, 87. www.nature.com, 88. www.fightaging.org, 89. www.nature.com, 90. www.fightaging.org, 91. www.cedars-sinai.org, 92. www.cedars-sinai.org, 93. www.cedars-sinai.org, 94. www.nature.com, 95. www.nature.com, 96. newsnetwork.mayoclinic.org, 97. www.ucsf.edu, 98. www.ucsf.edu, 99. www.nature.com, 100. www.fightaging.org, 101. med.stanford.edu