Возвращая время вспять: как факторы Яманаки омолаживают клетки

Синъя Яманака открыл факторы OSKM — Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc — в 2006 году для перепрограммирования зрелых клеток в плюрипотентные стволовые клетки.
В 2016 году Изписуа Бельмонте и коллеги показали частичное перепрограммирование in vivo у мышей с прогерией, циклически применяя OSKM в течение 2–4 дней с перерывами, что привело к увеличению продолжительности жизни на 33% (18–24 недели).
В 2020 году здоровым мышам среднего возраста, получавшим цикл доксициклина 2 дня через 5 дней для OSKM, были зафиксированы молодые молекулярные профили в нескольких тканях и более быстрое заживление кожных ран, без явных признаков рака.
В 2022 году мыши в возрасте 124 недель, получавшие индуцируемый OSK через AAV9 и цикл 1 день через 6 дней, жили примерно вдвое дольше оставшейся жизни, с абсолютным увеличением медианы продолжительности жизни на 9–12% и примерно 109% увеличением оставшейся жизни.
В январе 2023 года Дэвид Синклер и коллеги продемонстрировали восстановление эпигенома с помощью OSK, обращая признаки старения у преждевременно состарившихся мышей, восстанавливая функцию почек и увеличивая продолжительность жизни (Cell).
В 2022 году транзиентное перепрограммирование на фазе созревания (MPTR) Вольфа Райка сбросило маркеры старения в фибробластах человека 50 лет примерно на 30 лет, делая их похожими на 20-летних по транскриптомным и эпигенетическим часам ДНК-метилирования.
В 2023 году компания Life Biosciences сообщила, что терапия OSK спасла зрение у макак с NAION: у обработанных животных зрение почти полностью восстановилось за месяц, и опухолей глаз не наблюдалось более года.
Платформа ERA mRNA компании Turn Bio доставляет OSK плюс два дополнительных фактора в клетки; ведущий кандидат TRN-001 нацелен на омоложение кожи и даже показал репигментацию шерсти у мышей, а также заключил сделку с HanAll на $300 млн по заболеваниям глаз и ушей.
Altos Labs, основанная в 2022 году с финансированием около $3 млрд, собрала лидеров, таких как Синъя Яманака, Изписуа Бельмонте и Дженнифер Дудна, чтобы заняться омоложением клеток с горизонтом 5–10 лет.
Во всей области сохраняются опасения по поводу безопасности и регулирования: риск рака от перепрограммирования приводит к отказу от c-Myc, использованию индуцируемых систем и призывам к долгосрочным, тканеспецифическим испытаниям до начала любой системной терапии у людей.

Представьте, что мы могли бы нажать кнопку «сброса» для стареющих клеток, возвращая их в молодое состояние. Недавние прорывы в биологии старения показывают, что это может быть возможно с помощью перепрограммирования эпигенома — химических меток, регулирующих нашу ДНК, — используя набор генов, известных как факторы Яманаки. Исследователи обнаружили, что кратковременное применение этих факторов может откатить клеточное старение, не полностью стирая индивидуальность клетки scientificamerican.com, sciencedaily.com. Многообещающая надежда заключается в том, что мы сможем обратить возрастные повреждения, улучшить функцию тканей и, возможно, даже лечить болезни старения, возвращая клетки в более молодое состояние. В этом обзоре мы объясним, что такое эпигеном и как он меняется с возрастом, как факторы Яманаки могут перепрограммировать клетки, и как частичное перепрограммирование может омолаживать клетки, не превращая их в стволовые. Мы также рассмотрим последние исследования (2023–2025), услышим цитаты ведущих экспертов, таких как Дэвид Синклер и Хуан Карлос Исипуа Бельмонте, выделим крупные компании (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences и др.), которые спешат внедрить эти научные достижения, обсудим возможные применения — от долголетия до регенерации тканей, а также рассмотрим этические и нормативные вызовы, стоящие впереди.

Эпигеном: что это такое и как он стареет

Каждая клетка вашего тела содержит одну и ту же ДНК, но клетки различаются по функциям, потому что разные гены включаются или выключаются. Эпигеном — это совокупность химических модификаций ДНК и связанных с ней белков, которые контролируют активность генов, не изменяя последовательность ДНК nature.com. К этим модификациям относятся метилирование ДНК (химические метки на основаниях ДНК), модификации гистонов, вокруг которых обернута ДНК, и другие факторы, которые вместе определяют, какие гены активны в клетке в данный момент hms.harvard.edu. По сути, эпигеном — это как «операционная система», которая помогает клеткам решать, быть ли им нейронами, клетками кожи, мышечными клетками и т.д., контролируя экспрессию генов.

По мере того как мы стареем, эпигеном не остается статичным – он изменяется характерными способами. Некоторые эпигенетические метки накапливаются или исчезают со временем, что приводит к утрате строгой регуляции, свойственной молодости lifebiosciences.com. Например, метильные группы (химические метки) имеют тенденцию накапливаться в некоторых областях генов и исчезать из других с течением лет lifebiosciences.com. Эти изменения могут изменять экспрессию генов в старых клетках, часто вредным образом. Один исследователь отметил, что «в процессе старения метки добавляются, удаляются и модифицируются… очевидно, что эпигеном меняется по мере нашего старения» sciencedaily.com. Другими словами, клетки 80-летнего человека несут иной рисунок эпигенетической информации, чем в 20 лет. Сейчас ученые используют «эпигенетические часы» – алгоритмы, считывающие паттерны метилирования ДНК, – чтобы измерять биологический возраст клетки или ткани, поскольку эти паттерны тесно коррелируют с хронологическим возрастом и здоровьем nature.com. Тот факт, что эпигеном предсказуемо меняется с возрастом, говорит о том, что он может быть двигателем старения, а не просто пассивным маркером. Действительно, новаторское исследование Гарварда 2023 года показало, что нарушение эпигенома ускоряет старение у мышей, а восстановление эпигенома обращает признаки старения вспять hms.harvard.edu. Это подтверждает идею, что эпигенетические изменения являются основным признаком старения – и, что важно, что они могут быть обратимы.

Факторы Яманаки: перепрограммирование клеток в молодое состояние

Если эпигеном — это программное обеспечение наших клеток, можем ли мы переписать его, чтобы повернуть время вспять? В 2006 году японский ученый Синья Яманака открыл способ сделать именно это. Яманака обнаружил, что внедрение всего лишь четырёх генов — Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc (вместе называемых OSKM или факторы Яманаки) — в зрелую клетку может перепрограммировать её в плюрипотентную стволовую клетку, подобную эмбриональной стволовой клетке scientificamerican.com. Это стало революционным прорывом в биологии стволовых клеток и принесло Яманаке Нобелевскую премию в 2012 году. Полученные клетки, известные как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), имеют сброшенные биологические часы развития: они могут активно делиться и превращаться практически в любой тип клеток организма, по сути стирая как индивидуальность клетки, так и её возрастaltoslabs.com altoslabs.com.

Перепрограммирование с помощью факторов Яманаки работает за счёт стирания эпигенетических меток, связанных со специализацией клетки и возрастом. Александр Мейснер из Института Макса Планка объясняет, что перепрограммирование в iPSC «сводится к переписыванию эпигенетических меток» — удалению паттернов метилирования ДНК и модификаций гистонов, которые накапливаются с возрастом, и возврату клетки к «базовому ‘идеальному’ эпигеному» scientificamerican.com. На практике учёные индуцируют OSKM во взрослых клетках (например, клетке кожи) на определённый срок (обычно 2–3 недели в лабораторной чашке), чтобы достичь плюрипотентного состояния sciencedaily.com. В ходе этого процесса внешний вид и поведение клетки возвращаются к молодому состоянию: например, старые клетки вновь приобретают более длинные теломеры (защитные концы хромосом), сбрасывают старые профили экспрессии генов и демонстрируют более активные метаболические и восстановительные процессы elifesciences.org. По сути, клетка забывает, что когда-то была старой клеткой кожи, и снова «думает», что она эмбриональная клетка.

Загвоздка: индуцированная плюрипотентная стволовая клетка (iPSC) больше не является функциональной клеткой кожи (или сердца, или нейроном) — это чистый лист. Если сделать это внутри животного, полностью перепрограммированная клетка не имеет «идентичности» и не может выполнять свою изначальную функцию в ткани. Еще хуже, плюрипотентные клетки могут образовывать опухоли, называемые тератомами (скопления различных тканей), если их ввести в организм scientificamerican.com. В экспериментах на мышах постоянная экспрессия всех четырех факторов Яманаки по всему телу вызывает смертельные проблемы, такие как отказ органов или раковые опухоли scientificamerican.com. Поэтому, хотя полное перепрограммирование полезно для создания стволовых клеток в чашке Петри, оно слишком опасно для широкого применения в живом организме. Никто не хочет, чтобы его органы дедифференцировались в эмбриональную ткань. Как прямо выразился доктор Мейснер: «Я сомневаюсь, что это хорошая идея — индуцировать эти факторы плюрипотентности у любого человека» в качестве терапии scientificamerican.com. Ключевая задача заключалась в поиске способа получить омолаживающий эффект перепрограммирования без стирания клеточной идентичности.

Частичное перепрограммирование: омоложение без потери идентичности

Здесь и появляется концепция частичного перепрограммирования. Ученые предположили, что, возможно, они смогут включать факторы Яманаки на короткое время — достаточно, чтобы повернуть некоторые аспекты старения вспять, но не настолько долго, чтобы клетки потеряли свою специализированную идентичность или начали образовывать опухоли. Другими словами, пройти часть пути к плюрипотентности и остановиться. «Так называемое частичное перепрограммирование заключается в применении факторов Яманаки к клеткам достаточно долго, чтобы повернуть клеточное старение вспять и восстановить ткани, но не возвращая их к плюрипотентности», — объясняет Scientific American scientificamerican.com. Надежда состоит в том, чтобы омолодить функцию клетки — заставить старую клетку вести себя моложе — при этом она остается, например, клеткой кожи или нервной клеткой, как и была.

Эта идея была проверена в драматичном доказательстве концепции в 2016 году доктором Хуаном Карлосом Исписуа Бельмонте и коллегами из Института Солка. Они использовали генетически модифицированных мышей, у которых можно было периодически включать OSKM в организме. У мышей было заболевание преждевременного старения (прогерия), которое обычно убивало их за несколько недель. Давая мышам препарат доксициклин циклами (чтобы активировать гены Яманаки всего на 2–4 дня за раз, с последующим периодом отдыха), исследователи добились «частичного» перепрограммирования in vivo. Результаты были поразительными: обработанные мыши с прогерией жили значительно дольше – в среднем от 18 до 24 недель, что составляет увеличение продолжительности жизни на 33% sciencedaily.com – и демонстрировали более молодую функцию органов по сравнению с необработанными мышами. Примечательно, что команда совсем не исправляла мутацию гена прогерии; они просто сбрасывали эпигенетические метки в клетках. «Мы изменили старение, изменив эпигеном, что говорит о том, что старение — это пластичный процесс», — сказал Бельмонте sciencedaily.com. Другими словами, даже животное, предрасположенное к быстрому старению, можно улучшить, просто омолодив клеточный эпигенетический ландшафт.

Рисунок: В знаковом эксперименте 2016 года команда Бельмонте вызвала короткие всплески экспрессии факторов Яманаки у мыши с прогерией (преждевременным старением). Обработанная мышь (справа, с более темной шерстью) жила дольше и выглядела здоровее, чем необработанный однопометник с прогерией (слева, с более седой шерстью). Это частичное перепрограммирование уменьшило признаки старения, не вызвав рака sciencedaily.com.

Что важно, эти частично перепрограммированные мыши не развивали тератом и не умирали от перепрограммирования, в отличие от более ранних попыток, когда постоянный OSKM был смертелен sciencedaily.com. Ограничив продолжительность экспрессии факторов, клетки никогда полностью не теряли свою идентичность — клетка кожи оставалась клеткой кожи, но более молодой по действию. Исследование Бельмонте стало первым прямым доказательством того, что клеточное омоложение возможно у живого животного. Как было сказано в одном комментарии: «это первый случай, когда клеточное перепрограммирование увеличивает продолжительность жизни у живого животного» sciencedaily.com. Это предполагало, что многие связанные с возрастом клеточные проблемы (повреждение ДНК, неправильная экспрессия генов и т.д.) могут быть смягчены с помощью эпигенетического омоложения. У мышей Бельмонте ткани демонстрировали признаки улучшенной регенерации: например, частично перепрограммированные старые мыши лучше заживляли мышечные травмы и повреждения поджелудочной железы, чем необработанные мышиsciencedaily.com.

Вслед за этой новаторской работой лаборатории по всему миру исследовали частичное перепрограммирование в различных условиях. В клеточных культурах было показано, что кратковременное воздействие факторов Яманаки на клетки старых животных или людей может обратить вспять несколько клеточных маркеров старения. Например, команда из Стэнфорда под руководством Витторио Себастьяно обнаружила, что использование модифицированных мРНК для доставки OSKM (плюс двух дополнительных факторов, NANOG и LIN28) омолаживало клетки пожилых доноров человека во многих типах клеток – восстанавливая более молодые паттерны активности генов и функции восстановления в клетках кожи, клетках кровеносных сосудов и хрящевых клетках людей в возрасте 80–90 лет scientificamerican.com. «Мы видели это теперь почти в 20 различных типах человеческих клеток», — сказал Себастьяно scientificamerican.com. Аналогично, в 2019 году исследователи из Эдинбурга сообщили, что кратковременная экспрессия OSKM в клетках среднего возраста может повернуть назад эпигенетические часы (возраст по метилированию ДНК) клеток до того, как они достигнут точки невозврата, по сути делая клетки моложе по эпигенетическим показателям, при этом они сохраняли свою исходную идентичность scientificamerican.com. Эти клеточные эксперименты подтверждают, что частичное перепрограммирование может «сбросить» молекулярные признаки старения.

Омолаживающий эффект не ограничивается клетками в пробирке. In vivo (на живых животных) частичное перепрограммирование теперь также было протестировано на нормально стареющих (не с прогерией) мышах. Результаты обнадеживающие, хотя и с некоторыми оговорками. В 2020 году исследователи показали, что циклическая индукция OSKM у здоровых мышей среднего возраста (с использованием того же цикла: 2 дня включения, 5 дней выключения доксициклина) приводила к тому, что многие ткани возвращались к более молодым молекулярным профилям – печень, мышцы, почки и другие органы демонстрировали экспрессию генов и метаболические сигнатуры, более близкие к молодым мышам nature.com. У обработанных мышей также наблюдалась улучшенная регенеративная способность; например, старые мыши вновь приобретали способность быстрее заживлять раны на коже nature.com. Важно, что даже после многих циклов индукции OSKM у мышей не наблюдалось увеличения частоты рака или явных кризов клеточной идентичности nature.com, что говорит о том, что процедура может быть относительно безопасной при тщательном контроле.

Возможно, наиболее поразительно, что в исследовании 2022 года использовали очень старых мышей (124 недели, что примерно соответствует людям в возрасте 80 лет) и подвергли их частичному перепрограммированию с помощью генной терапии, а не генетически модифицированных мышей. Вирусы, несущие индуцируемые гены OSK (без c-Myc для снижения риска рака), были введены, и мышам давали доксициклин по циклическому графику (1 день приёма, 6 дней перерыва). Результат: обработанные пожилые мыши жили значительно дольше, примерно вдвое увеличивалась оставшаяся продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой nature.com. В терминах увеличения медианной продолжительности жизни это составляло примерно 9–12% абсолютного прироста, что соответствовало примерно 109% увеличению оставшейся жизни для очень старых мышей на момент начала лечения nature.com. Обработанные мыши также сохраняли лучший индекс хрупкости (показатель продолжительности здоровой жизни), чем необработанные сверстники nature.com. Хотя этот впечатляющий результат — всего лишь одно исследование (и столь драматичное продление жизни требует дальнейшего подтверждения и изучения), он демонстрирует принцип, что даже на поздних этапах жизни эпигенетическое перепрограммирование может давать измеримое омоложение и пользу для здоровья. Как написали учёные, такое частичное перепрограммирование с помощью генной терапии «может быть полезно как для продолжительности здоровой жизни, так и для общей продолжительности жизни» у млекопитающих nature.com.Частичное перепрограммирование также показало перспективные результаты в отдельных тканях и моделях заболеваний. Примечательный пример относится к области зрения: в 2020 году команда под руководством Дэвида Синклера из Гарварда использовала вирус для доставки только трёх факторов Яманаки (OSK без c-Myc) в организм старых мышей с потерей зрения. Постоянная экспрессия OSK в глазах этих мышей восстанавливала зрение в нескольких моделях повреждения зрительного нерва и глаукомы nature.com. У обработанных пожилых мышей восстанавливалась способность видеть узоры и детали почти на уровне молодых мышей. И что обнадёживает, даже несмотря на то, что экспрессия OSK поддерживалась в этих клетках сетчатки более года, опухоли не образовывались в глазах nature.com. Авторы предположили, что нейроны, являясь неделящимися клетками, могут особенно хорошо переносить постоянное частичное перепрограммирование, что делает нервную систему хорошей мишенью для ранних терапий nature.com. В другом исследовании генная терапия OSKM применялась всего шесть дней к сердцам мышей, перенёсших инфаркт. За эти короткие шесть дней повреждённые сердца проявили признаки регенерации – размер рубцов уменьшился, а функция сердца улучшилась по сравнению с контролем nature.com. (Примечательно, что при более длительном 12-дневном лечении OSKM сердца мышей погибали nature.com, что подчёркивает, что время проведения критично и некоторые ткани очень чувствительны к чрезмерному перепрограммированию. Включение c-Myc могло способствовать летальному исходу в этом случае, так как c-Myc является мощным онкогеномnature.com.)

Все эти выводы рисуют последовательную картину: частичное эпигенетическое перепрограммирование может омолаживать клетки и ткани, восстанавливая более молодую функцию и даже улучшая здоровье и выживаемость у животных, если это делается контролируемо. Как резюмируется в обзоре Nature 2023 года, частичное перепрограммирование теперь, как сообщается, может обращать вспять несколько признаков старения у мышей – улучшая восстановление мышц, снижая воспалительные сигналы, улучшая метаболические профили и сбрасывая эпигенетические часы старения – без полной дедифференцировки nature.com. Короче говоря, мы можем повернуть биологические часы частично назад, и клетки снова «помнят», как вести себя по-молодому.

Недавние прорывы (2023–2025): На переднем крае омоложения

За последние два года наблюдается быстрый прогресс и громкие результаты в этой области эпигенетического омоложения. Исследователи начинают отвечать на ключевые вопросы и даже переходят к клиническому применению. Здесь мы выделяем некоторые из последних исследований и открытий:

Восстановление эпигенома обращает старение у мышей (2023): В январе 2023 года доктор Дэвид Синклер и его коллеги опубликовали знаковое исследование, предоставившее самые убедительные на сегодняшний день доказательства того, что эпигенетические изменения вызывают старение — и что восстановление эпигенома может обратить этот процесс вспять hms.harvard.edu. За 13 лет работы команда разработала модель мыши, в которой они могли вызывать разрывы ДНК для нарушения эпигенетического паттерна, из-за чего молодые мыши выглядели биологически старыми (с седой шерстью, слабостью и нарушением работы органов). Когда затем этим преждевременно постаревшим мышам вводили факторы OSK, мыши возвращались к более молодому состоянию, восстанавливали функцию почек и тканей и даже жили дольше, чем необработанные животные hms.harvard.edu. Исследование Синклера, опубликованное в Cell, было признано доказательством концепции того, что старение у нормального животного можно управлять «вперёд и назад по желанию» с помощью эпигенетической регуляции hms.harvard.edu. «Мы надеемся, что эти результаты будут восприняты как переломный момент», — сказал Синклер. — «Это первое исследование, показывающее, что мы можем точно контролировать биологический возраст сложного животного; что мы можем управлять им вперёд и назад по желанию». hms.harvard.edu Такие заявления смелы, но данные были убедительными — например, у обработанных мышей органы и возраст по метилированию ДНК соответствовали гораздо более молодым животным. Лаборатория Синклера и другие сейчас тестируют этот подход на более крупных животных, и исследования на нечеловекообразных приматах уже ведутся, чтобы выяснить, может ли сброс эпигенома аналогично омолодить их hms.harvard.edu.
Омоложение человеческих клеток на 30 лет (2022): Команда под руководством доктора Вольфа Райка в Великобритании сообщила о новом методе, названном maturation phase transient reprogramming (MPTR), позволяющем откатить возраст человеческих клеток без стирания их идентичности. Они подвергали кожные клетки взрослых людей среднего возраста (фибробласты) воздействию факторов Яманаки ровно настолько, чтобы достичь промежуточной «фазы созревания» перепрограммирования, а затем останавливали процесс. Результат: клетки не становились стволовыми, но многие маркеры старения были обращены вспять примерно на 30 лет elifesciences.org. Обработанные 50-летние фибробласты вели себя так, как будто им снова 20 — их экспрессия генов («транскриптом») и эпигенетические паттерны метилирования ДНК были сброшены к более молодому профилю примерно на 30 лет согласно нескольким «часам старения» elifesciences.org. Даже функционально эти клетки начинали вырабатывать больше молодого коллагена и быстрее двигались в тестах на заживление ран elifesciences.org. Масштаб этого омоложения значительно превосходил предыдущие попытки частичного перепрограммирования. Исследование, опубликованное в eLife, показало, что возможно разделить омоложение и полное перепрограммирование — эффективно разъединяя «молодой сброс» и потерю клеточной идентичности elifesciences.org. Такие контролируемые методы перепрограммирования дают основу для разработки безопасных терапий, так как позволяют определить оптимальные временные окна для обновления эпигенома клетки без чрезмерного воздействия elifesciences.org.
Частичное перепрограммирование удваивает продолжительность жизни старых мышей (2022): Как упоминалось ранее, в конце 2022 года было проведено исследование, в котором индуцируемая генная терапия OSK была введена очень старым мышам, что привело к беспрецедентному увеличению продолжительности жизни. Согласно обзору 2024 года в Nature, этот эксперимент показал увеличение оставшейся продолжительности жизни на 109% у обработанных 124-недельных мышей (примерно эквивалентно 80–90-летнему человеку) nature.com. Терапия также улучшила общую хрупкость и здоровье органов у мышей nature.com. Хотя это было небольшое исследование и его необходимо повторить, оно вызвало большой резонанс, поскольку показало, что мы можем значительно увеличить продолжительность здоровой жизни и общую продолжительность жизни, даже если лечение начинается в пожилом возрасте nature.com. Примечательно, что в протоколе был исключён c-Myc для снижения риска рака и использовались вирусные векторы AAV9 для доставки генов OSK во многие ткани nature.com. Это является шагом к реализуемым методам лечения, поскольку не опирается на трансгенных животных, а использует подход генной терапии, аналогичный тем, что применяются у людей для лечения других заболеваний.
Восстановление зрения у глаз приматов (2023): Одно из первых функциональных доказательств частичного перепрограммирования у нечеловеческих приматов появилось в 2023 году. Учёные из Life Biosciences (биотехнологическая компания из Бостона, соучредителем которой является Синклер) объявили, что их генная терапия OSK восстановила зрение у обезьян с возрастным заболеванием глаз fiercebiotech.com. В этом исследовании команда вызвала у макак заболевание глаз под названием NAION (травма зрительного нерва, часто встречающаяся у людей старше 50 лет). Затем они ввели в глаз вирусный вектор, несущий гены OSK, и периодически активировали его доксициклином. В течение следующего месяца у обработанных обезьян восстановились почти нормальные зрительные реакции, в то время как необработанные остались слепыми fiercebiotech.com. Это основано на более ранних исследованиях на мышах — группа Синклера показала в Nature (2020), что генная терапия OSK может обратить вспять глаукому и травму зрительного нерва у мышей fiercebiotech.com. Данные по приматам — большой шаг вперёд, указывающий на то, что этот подход может работать в глазах, очень похожих на наши. Доктор Брюс Ксандер из Гарварда, который возглавил работу, отметил, что для возрастных заболеваний, таких как потеря зрения, «нам нужны новые подходы, и я считаю, что этот очень многообещающий». fiercebiotech.com Life Biosciences сообщила, что её ведущий кандидат — генная терапия OSK (называемая ER-100) улучшила регенерацию зрительного нерва, восстановила зрение у мышей с глаукомой и значительно улучшила зрение у естественно состарившихся мышей, а также lifebiosciences.com. Теперь, имея доказательства безопасности и эффективности на глазах обезьян lifebiosciences.com, компания готовится к испытаниям на людях при заболеваниях сетчатки. Это может стать первым клинически доказанным применением эпигенетического перепрограммирования — для лечения формы потери зрения, которая сегодня неизлечима.
Химические альтернативы OSKM (2023): Не все сосредотачиваются только на генной терапии; некоторые учёные ищут лекарственные вмешательства, чтобы омолодить клетки без генетической модификации. В конце 2023 года исследователи сообщили об успехе с «химическим перепрограммированием» клеток с помощью коктейля. Используя определённую комбинацию малых молекул (иногда называемую 7C по числу семи соединений), им удалось частично перепрограммировать клетки фармакологически — без добавления генов. В одном эксперименте обработка старых фибробластов мыши химической смесью 7C сбросила несколько признаков старения: метаболическая активность клеток, показатели эпигенетических часов и уровни окислительного стресса изменились и стали похожи на показатели молодых клеток nature.com. Такой подход привлекателен, потому что таблетка или инъекция теоретически могут достичь многих клеток и быть более управляемыми, чем генная терапия. Первые результаты даже показывают увеличение продолжительности жизни у простых организмов (в одном исследовании продолжительность жизни червей C. elegans увеличилась на 40% после химического перепрограммирования) nature.com. Хотя добиться частичного перепрограммирования только с помощью химии гораздо сложнее (так как OSKM запускают полный сброс генной сети), эти доказательства концепции открывают путь к эпигенетическому омоложению с помощью обычных лекарств, что может обойти некоторые вопросы безопасности. Например, химическое перепрограммирование можно прекратить просто выведением препарата из организма, и оно может избежать сильной активации путей клеточного деления, которую вызывают гены OSKM nature.com. Исследования в этом направлении всё ещё находятся на ранней стадии, но это захватывающая альтернативная перспектива.

Из этих достижений ясно прослеживается одна тема: эпигенетическое перепрограммирование переходит от биологического курьеза к потенциальным терапиям. Как показывают работы Синклера и Бельмонте, старение может быть гораздо более обратимым, чем мы думали раньше — клетки, по-видимому, хранят «молодую память» о своем состоянии экспрессии генов, которую мы можем вновь активировать hms.harvard.edu. Однако область также осознает, что ключевое значение имеет точность. Время, доза и комбинация факторов должны быть тщательно подобраны для безопасного омоложения. Недостаточное перепрограммирование не сотрет следы старения; чрезмерное — и клетка может потерять свою идентичность или стать раковой. Ведутся исследования по безопасным протоколам омоложения — например, поиск самой короткой экспозиции OSK, дающей эффект, или выявление более безопасных комбинаций факторов, которые избегают известных онкогенов. Некоторые исследователи даже ищут совершенно новые «факторы омоложения»: британский стартап Shift Bioscience использует машинное обучение для поиска наборов генов, которые обращают возраст клеток вспять без индукции плюрипотентности, надеясь найти более безопасные коктейли, чем OSKM scientificamerican.com.

Голоса с передовой: мнения экспертов

Волнение вокруг эпигенетического омоложения привлекло ведущих специалистов в области биологии и вдохнуло новую жизнь (без каламбура) в сферу долголетия. Но этому сопутствует здоровый скептицизм и осторожность со стороны экспертов. Вот некоторые мнения и цитаты лидеров в этой области:

Дэвид Синклер (Гарвардская медицинская школа) – Синклер стал заметным сторонником идеи о том, что старение вызывается эпигенетическим «шумом» и обратимо. Его недавние эксперименты, подтверждающие это утверждение, попали в заголовки новостей. «Мы считаем, что наше исследование — первое, показывающее эпигенетические изменения как основную причину старения у млекопитающих», — сказал он в 2023 году после демонстрации омоложения у мышей hms.harvard.edu. Обсуждая возможность включать и выключать старение у мышей, Синклер отметил: «Это первое исследование, показывающее, что мы можем точно контролировать биологический возраст сложного животного; что мы можем двигать его вперед и назад по своему желанию». hms.harvard.edu Такой контроль был практически немыслим десять лет назад, и это подчеркивает «информационную теорию старения» его лаборатории — идею о том, что молодая генетическая информация все еще хранится в старых клетках и может быть вновь считана путем сброса эпигенома hms.harvard.edu. Синклер даже предположил, что в будущем люди смогут время от времени принимать генные терапии или таблетки для сброса возраста, чтобы оставаться биологически молодыми — хотя он подчеркивает, что сначала необходимы строгие клинические испытания.
Хуан Карлос Исиписуа Бельмонте (Altos Labs, ранее Институт Солка) – Бельмонте был пионером в исследовании частичного перепрограммирования у мышей в 2016 году. По его мнению, старение — это не неизбежная судьба, а изменяемый процесс. «Мы изменили старение, изменив эпигеном, что говорит о том, что старение — пластичный процесс», — отметил Бельмонте, подчеркивая, что можно продлить продолжительность жизни эпигенетическими методами без генетических изменений sciencedaily.com. Он называл частичное перепрограммирование способом раскрыть скрытый регенеративный потенциал клетки, который обычно проявляется только на ранних этапах эмбрионального развития. Сейчас, будучи научным основателем Altos Labs (нового исследовательского института, посвященного омоложению клеток), Бельмонте продолжает изучать, как короткие импульсы перепрограммирования могут смягчать возрастные повреждения в тканях. Он предположил, что в будущем мы сможем лечить само старение, периодически перепрограммируя наши клетки контролируемым образом — по сути, проводя «техобслуживание» эпигенома, чтобы он оставался «молодым». В то же время он предупреждает, что важно понять, какие эпигенетические метки нужно изменять: «Нам нужно… исследовать, какие метки меняются и запускают процесс старения», — сказал он, отмечая, что не все эпигенетические изменения одинаковы, и некоторые могут быть более причинными для старения, чем другие sciencedaily.com.
Синъя Яманака (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Открытель факторов OSKM также присоединился к гонке за омоложением; он возглавляет исследовательскую программу в Altos Labs в Японии. Яманака выразил оптимизм, что частичное перепрограммирование может найти медицинское применение раньше, чем полное перепрограммирование. Его знаменитые четыре фактора, в конце концов, стирают как клеточную идентичность, так и возраст, и он признаёт, что задача состоит в том, чтобы разделить эти два эффекта. «Наша миссия [в Altos] вытекает из [вопроса]: можем ли мы использовать перепрограммирование не для создания стволовых клеток, а чтобы восстановить здоровье существующих клеток?» — сказал он в контексте запуска Altos altoslabs.com. Яманака осторожен в оценках сроков, но рассматривает это направление как естественный следующий шаг в регенеративной медицине — переход от замены старых клеток трансплантатами из стволовых клеток к омоложению уже существующих в организме клеток.
Конрад Хохедлингер (Институт стволовых клеток Гарварда) – Эксперт по стволовым клеткам, Хохедлингер призывает к осторожности. Хотя его впечатлили «поразительные наблюдения» в первых работах по омоложению с помощью перепрограммирования, он отметил, что никто пока точно не знает, когда частично перепрограммированная клетка переходит точку невозврата к плюрипотентности scientificamerican.com. По его опыту, клетка может стать iPSC всего за 2–3 дня воздействия OSKM, а может и дольше — это варьируется. Эта неопределённость — фундаментальная проблема безопасности, потому что «как только одна клетка становится iPSC, этой одной клетки достаточно, чтобы вызвать опухоль» scientificamerican.com. Он отмечает, что даже исключение c-Myc (как делают многие) может не устранить риск рака, поскольку Oct4 и Sox2 — два других фактора Яманаки — также связаны с раком scientificamerican.com. По его мнению, частичное перепрограммирование — это увлекательный исследовательский инструмент, но нам нужно «очень серьёзно снизить риски», чтобы использовать это как системную терапию scientificamerican.com. Другими словами, пока не ясно, как безопасно омолодить каждую клетку взрослого человека, чтобы ни одна не стала злокачественной. Поэтому многие первые применения сосредоточены на отдельных органах (глаз, кожа), где доставка может быть локализована, а любые побочные эффекты — ограничены.
Джейкоб Киммел (Calico & NewLimit) – Киммел работал над перепрограммированием как в Calico (исследовательская компания Google по продлению жизни), так и сейчас в NewLimit (новый стартап). Он с энтузиазмом относится к науке, но прагматичен в отношении применения в ближайшем будущем. «Мы инвестируем в эту область, [потому что] это одно из немногих вмешательств, о которых нам известно, что они могут восстанавливать молодую функцию в различных типах клеток», — сказал Киммел о потенциале частичного перепрограммирования scientificamerican.com. В то же время он заявил, что работа Calico по перепрограммированию направлена в первую очередь на получение фундаментальных знаний, а не на запуск терапии в следующем году scientificamerican.com. «На данный момент мы не рассматриваем это как клиническое направление», — сказал он о текущих подходах к перепрограммированию scientificamerican.com. Теперь, как соучредитель NewLimit, Киммел применяет ИИ и высокопроизводительные эксперименты для поиска более безопасных стратегий эпигенетического перепрограммирования. В интервью в мае 2025 года он сообщил, что NewLimit уже обнаружила три прототипа молекул, которые могут омолаживать клетки печени человека в лаборатории, восстанавливая способность старых клеток перерабатывать жиры и токсины до более молодого состояния techcrunch.com. Он подчеркнул, что это предварительные результаты и что NewLimit «находится в нескольких годах» от испытаний на людях techcrunch.com. Взвешенный взгляд Киммела подчеркивает одну из тем: потенциал огромен, но до практического применения еще далеко.
Джоан Манник (Life Biosciences) – Доктор Манник, возглавляющая отдел исследований и разработок в Life Bio, назвала частичное эпигенетическое перепрограммирование «потенциально преобразующим» для лечения или даже предотвращения возрастных заболеваний scientificamerican.com. Life Biosciences использует целенаправленный подход, сначала сосредотачиваясь на глазе. Манник объясняет, что глаз — благоприятная отправная точка, потому что в нем относительно мало делящихся клеток (что снижает риск рака), и это изолированный орган scientificamerican.com. Если ввести терапию OSK в стекловидное тело глаза, она в основном остается там. В доклинических исследованиях Life Bio не наблюдалось опухолей в течение более чем 1,5 лет у мышей, которым вводили геннотерапию OSK в глаз scientificamerican.com. «Безопасность — это самое важное, с чем мы сейчас работаем», — подчеркнула Манник scientificamerican.com. Она, как и другие, считает, что осторожный, поэтапный клинический путь — работа с одной тканью за раз — поможет создать доверие и собрать данные для более широких омолаживающих терапий.

В заключение, ведущие эксперты одновременно оптимистичны и осторожны. Их объединяет воодушевление от того, что, как выразился доктор Хэл Баррон (генеральный директор Altos Labs), «клеточная дисфункция, связанная со старением и болезнями, может быть обратимой», с возможностью «изменить жизнь пациентов, обращая вспять болезни, травмы и инвалидность, возникающие на протяжении жизни» altoslabs.com. В то же время они признают множество неизвестных. Существует консенсус, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять механизмы — какие именно эпигенетические изменения наиболее важны, как точно их нацеливать — и обеспечить безопасность перед тем, как спешить к лечению людей. Многие сравнивают текущее состояние эпигенетического перепрограммирования с положением генной терапии в 1990-х: многообещающе, но требует многих лет тщательной работы, чтобы все сделать правильно.

Новые игроки: компании, спешащие перезапустить старение

С таким потенциалом для перемен неудивительно, что значительное финансирование и новые компании хлынули в сферу эпигенетического перепрограммирования. Миллиардеры и биотехнологические инвесторы видят возможность не просто лечить отдельные заболевания, а бороться со старением как таковым — что, если это удастся, станет революцией. Вот некоторые из крупнейших организаций и их деятельность:

Altos Labs: Возможно, самый известный участник, Altos Labs была запущена в начале 2022 года с ошеломляющим финансированием в $3 миллиарда, поддержанная такими инвесторами, как Джефф Безос и Юрий Мильнер scientificamerican.com. Altos собрала звездную научную команду – в ней состоят Синья Яманака, Хуан Карлос Исписуа Бельмонте, Дженнифер Дудна и многие другие выдающиеся ученые. Миссия компании — раскрыть глубинную биологию клеточного омоложения и разработать методы терапии для обратного развития болезней путем омоложения клеток altoslabs.com. Altos не сосредотачивается на быстрых коммерческих продуктах; вместо этого она создала исследовательские институты в Калифорнии, Кембридже (Великобритания) и Японии для изучения фундаментальной науки о частичном перепрограммировании и его влиянии на устойчивость и регенерацию scientificamerican.com. Основная идея возникла из науки, которую мы обсуждали: Яманака показал, что можно стереть возраст клетки, а Бельмонте показал, что не обязательно стирать идентичность, чтобы получить пользу altoslabs.com. Вероятно, Altos исследует усовершенствованные вмешательства на основе OSK и новые комбинации факторов. Как хорошо финансируемое частное исследовательское предприятие, они заявили, что у них есть горизонт 5–10 лет для получения «хорошей науки» до появления давления по выпуску продуктов scientificamerican.com. В публичных заявлениях руководители Altos говорят, что их цель — обратить болезнь у пациентов путем омоложения клеток – по сути, лечить заболевания, делая пораженные клетки снова молодыми и здоровыми altoslabs.com. Хотя конкретные проекты в основном держатся в секрете, Altos Labs явно стала центральным центром притяжения талантов и знаний в этой области.
Calico Life Sciences: Основанная в 2013 году Google (Alphabet) с амбициозной целью понять старение, Calico тихо проводит исследования механизмов старения, включая эпигенетическое перепрограммирование. Учёные Calico (такие как Джейкоб Киммел и Синтия Кеньон) изучали, как кратковременная активация OSKM влияет на человеческие клетки scientificamerican.com. В одном препринте Calico за 2021 год отмечалось, что даже кратковременная экспрессия факторов Яманаки может привести к тому, что некоторые клетки начинают терять свою идентичность, что подчёркивает необходимость осторожности scientificamerican.com. Подход Calico в первую очередь исследовательский — «Сейчас мы не рассматриваем это с клинической точки зрения», — сказал Киммел о своих исследованиях по перепрограммированию scientificamerican.com. Вместо этого Calico использует такие исследования для изучения фундаментальных вопросов как стареют клетки и как они омолаживаются. Благодаря финансовым возможностям Alphabet (и партнёрству с фармацевтической компанией AbbVie), Calico может позволить себе смотреть в долгосрочной перспективе. Вероятно, они также исследуют другие направления (например, поиск лекарств для увеличения продолжительности жизни), но частичное перепрограммирование остаётся одним из самых перспективных направлений, которые они определили scientificamerican.com. Позиция Calico демонстрирует осторожность в применении, но большой интерес к науке.
Retro Biosciences: Выйдя из тени в 2022 году, Retro Bio привлекла внимание, когда стало известно, что Сэм Альтман (известный по OpenAI) инвестировал $180 миллионов собственных средств в её финансирование labiotech.eu. Миссия Retro амбициозна: увеличить продолжительность жизни человека на 10 лет с помощью вмешательств, нацеленных на клеточные механизмы старения labiotech.eu. Компания разрабатывает несколько подходов, в частности клеточное перепрограммирование и аутофагию (механизмы клеточной очистки) labiotech.eu. Генеральный директор Retro Джо Беттс-ЛаКруа сообщил, что их первое клиническое испытание (вероятно, начнётся к 2025 году) может быть связано с программой аутофагии – например, терапия по удалению вредных клеток или белковых агрегатов – как промежуточный этап, пока более рискованная терапия перепрограммирования дорабатывается labiotech.eu. Однако Retro явно инвестирует и в НИОКР по частичному перепрограммированию; они сотрудничают с экспертами по ИИ (в том числе заключили сделку с OpenAI) для разработки улучшенных факторов и систем доставки labiotech.eu. К 2023 году сообщалось, что Retro планирует привлечь ещё $1 миллиард на развитие, что говорит о масштабности их усилий techcrunch.com. Культура в Retro напоминает стартап и отличается амбициозностью – их заявленная цель не просто лечение одной болезни, а «профилактика множества заболеваний» путём воздействия на само старение labiotech.eu. В их команде и среди советников есть известные специалисты в области долголетия; вероятно, они начнут испытания на людях, как только появится безопасный кандидат, возможно, сначала протестировав его при конкретном состоянии (например, восстановление функции тимуса или печени у пожилых пациентов – предположение на основе признаков старения).
Life Biosciences: Основанная в 2017 году Дэвидом Синклером, Life Biosciences сосредоточилась исключительно на эпигенетическом перепрограммировании как пути лечения возрастных заболеваний. Подход Life Bio — начать с области, где сочетаются высокий потенциал воздействия и меньший риск: заболевания глаз. Они разработали геннотерапию под названием ER-100, которая использует AAV-вирусный вектор для доставки OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – при этом исключая c-Myc – непосредственно в целевые ткани lifebiosciences.com. В доклинических испытаниях, о которых сообщила компания, ER-100 показала замечательные эффекты на животных моделях: улучшала регенерацию зрительного нерва после травмы у мышей, восстанавливала зрение в мышиной модели глаукомы и даже улучшала зрительные функции у естественно стареющих мышей lifebiosciences.com. Как упоминалось выше, Life Bio также продемонстрировала восстановление зрения в обезьяньей модели инсульта зрительного нерва (NAION) fiercebiotech.com – прорыв, указывающий на то, что их терапия может быть применима к людям. Ближайшая цель компании — сделать эту геннотерапию OSK первым одобренным лечением острой глаукомы или NAION, что также станет доказательством концепции терапии омоложения, связанной с возрастом. Джоан Манник из Life Bio заявила, что глаз — идеальная площадка для проверки, потому что потеря зрения — серьезная возрастная инвалидность, и демонстрация возможности ее обратимости — мощный пример восстановления функции путем «омоложения» клеток fiercebiotech.com. Более широкое видение Life Biosciences — применить ту же платформу к другим тканям после подтверждения безопасности — потенциально заняться такими состояниями, как потеря слуха или заболевания ЦНС с помощью частичного перепрограммирования (действительно, Life Bio и аффилированные лица уже проявили интерес к нейродегенеративным заболеваниям в будущем). Примечательно, что Life Bio создала подразделение под названием Iduna Therapeutics, сосредоточенное на OSK-терапиях; Синклер с ним связан, и оно работало над проектом по глаукоме lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio — это спин-офф Стэнфорда, соучреждённый Витторио Себастьяно, учёным, который омолодил человеческие клетки с помощью мРНК-факторов. Turn разработала платформу на основе мРНК под названием ERA (эпигенетическое перепрограммирование старения) для временной доставки факторов перепрограммирования в клетки labiotech.eu. Используя модифицированные мРНК (похожие на те, что используются в вакцинах против COVID), они могут вводить OSK плюс дополнительные факторы (шестикомпонентный коктейль Себастьяно: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, плюс дополнительный вариант Oct4) в клетки scientificamerican.com. мРНК разрушаются в течение нескольких дней, что по своей сути ограничивает продолжительность экспрессии факторов перепрограммирования — умный способ избежать перехода в плюрипотентность scientificamerican.com. Первая цель Turn Bio — омоложение кожи: их ведущий кандидат TRN-001 нацелен на улучшение состояния стареющей кожи и волос путём восстановления молодого профиля экспрессии генов в клетках кожи labiotech.eu. Показания включают косметические проблемы (морщины, выпадение волос), а также медицинские (плохое заживление ран, воспалительные кожные заболевания) labiotech.eu. Поскольку кожа легко доступна, Turn может тестировать свою терапию с помощью прямых инъекций или местного применения, а также даже забирать образцы для проверки молекулярных изменений. Компания сообщила о многообещающих доклинических результатах — улучшение целостности кожи, снижение клеточного старения и даже репигментация седых волос у мышей — что говорит о том, что подход с мРНК работает как задумано labiotech.eu. Turn также выходит за пределы дерматологии: компания заключила партнёрство на 300 миллионов долларов с фармацевтической компанией (HanAll) для разработки терапии заболеваний глаз и ушей с использованием своей технологии перепрограммирования labiotech.eu. Это подразумевает, что они могут заняться такими состояниями, как макулярная дегенерация или потеря слуха, омолаживая клетки сетчатки или улитки in situ. Если доставка мРНК Turn окажется безопасной, это может предложить не вирусный, не ДНК-способ частичного перепрограммирования, который регуляторы могут воспринять более благосклонно.
NewLimit: Основанная в 2021 году генеральным директором Coinbase Брайаном Армстронгом и другими, NewLimit — это стартап с хорошим финансированием, который явно сосредоточен на эпигенетическом перепрограммировании для продления продолжительности здоровой жизни человека newlimit.com. По состоянию на 2025 год компания привлекла более 130 миллионов долларов techcrunch.com. Стратегия NewLimit сочетает передовые технологии: она использует одноклеточную геномику и машинное обучение, чтобы анализировать, что меняется при перепрограммировании клеток, и выявлять мишени для вмешательства newlimit.com. Изначально они сосредотачиваются на определённых тканях — в частности, на иммунной системе, печени и сосудах — с целью омолодить их для лечения возрастных изменений newlimit.com. В недавнем обновлении NewLimit объявила, что обнаружила несколько прототипных молекул, которые могут частично перепрограммировать клетки печени, восстанавливая функцию старых клеток печени по переработке жиров и алкоголя до более молодого состояния techcrunch.com. Их подход заключается в поиске малых молекул или генной терапии, которые изменяют эпигеном клетки на более молодой, без полного OSKM. NewLimit признаёт, что до испытаний на людях ещё годы techcrunch.com, но позиционирует себя как компанию, решающую «в 100 раз более крупную терапевтическую задачу, чем любое отдельное заболевание», занимаясь самим старением firstwordpharma.com. Как и Shift Bioscience, они активно используют вычислительные модели для ускорения открытий — проводя эксперименты «лаборатория в петле», где ИИ предлагает генные мишени для перепрограммирования, лаборатория их тестирует, а данные уточняют модель ИИ в итерациях techcrunch.com. NewLimit представляет новое поколение биотехнологий в области долголетия, основанных на технологиях.
Другие: Есть много других участников. Shift Bioscience (Великобритания), которую мы упоминали, с финансированием около 18 миллионов долларов, использует ИИ для “клеточных симуляций” с целью предсказать более безопасные генные комбинации для омоложения labiotech.eu. Rejuvenate Bio (соучредитель — Джордж Чёрч) использует генные терапии для лечения возрастных заболеваний, хотя их фокус не исключительно на перепрограммировании (они начали с генной терапии у собак для лечения сердечных заболеваний). AgeX Therapeutics (руководитель — доктор Майкл Уэст, пионер в области клонирования и стволовых клеток) продвигает подход частичного перепрограммирования, который они называют индуцированной регенерацией тканей (iTR), хотя в последние годы прогресс был ограничен. YouthBio Therapeutics — стартап (сообщалось в 2022 году), нацеленный на эпигенетическое омоложение, вероятно, с помощью генной терапии, но пока находится на ранней стадии. Даже Google Ventures (GV) и другие венчурные фонды инвестируют в эту область (соучредители NewLimit — бывшие партнеры GV, а GV ранее поддерживал Unity Biotech в области сенолитиков). Тем временем крупные фармацевтические компании внимательно следят за ситуацией или вступают в партнерство: например, AbbVie сотрудничает с Calico, а, как отмечалось, HanAll заключила партнерство с Turn Bio.

Стоит отметить, что не все компании планируют системно омолаживать всё тело сразу — это задача на будущее. Большинство изначально нацелены на конкретные возрастные заболевания. Например, терапия OSK может сначала быть одобрена для лечения глаукомы или макулярной дегенерации, или для локальной инъекции с целью омоложения артритных суставов или восстановления поврежденного сердца. Идея состоит в том, чтобы доказать концепцию на одной ткани, а затем расширяться. Но конечное видение, которое разделяют многие из этих компаний, — действительно замедлить, остановить или обратить вспять старение на фундаментальном уровне. Как смело заявляет Retro Biosciences, их цель — “профилактика многих заболеваний” — по сути, лечение старения как коренной причины labiotech.eu. Если частичное перепрограммирование удастся сделать безопасным, оно может стать платформой, которую каждая компания будет применять к различным состояниям (как, например, генная терапия или терапия антителами стали платформами). Приток капитала — от 3 миллиардов долларов Altos до 180 миллионов долларов Retro и средств NewLimit — ускоряет быстрый прогресс. Это резкое изменение по сравнению с ситуацией всего пять лет назад, когда идея обращения старения с помощью перепрограммирования была настолько зародышевой, что этим в основном занимались академические лаборатории, экспериментируя с клетками. Теперь началась настоящая гонка. Как выразился один из генеральных директоров: “Это стремление теперь стало гонкой” scientificamerican.com — гонкой за переводом частичного перепрограммирования от мышей к медицине.

Применения на горизонте: продолжительность здоровья, обращение болезней и регенерация

Если технологии эпигенетического омоложения оправдают ожидания, их применение будет преобразующим. Вот некоторые из возможностей, которые больше всего вдохновляют ученых и компании:

Продление жизни и здорового периода жизни: Самое масштабное применение, конечно же, — это замедление или обращение вспять самого процесса старения у людей, что означает, что люди могли бы жить дольше и здоровее. В наилучшем случае периодические процедуры частичного перепрограммирования могли бы «обнулять» клетки организма до более молодого биологического возраста, предотвращая появление многих возрастных заболеваний. Данные на животных это частично подтверждают: мыши, подвергавшиеся частичному перепрограммированию, жили дольше и оставались здоровее в пожилом возрасте nature.com. Цель, как подчеркивают многие, — не просто продолжительность жизни, а «здоровый период жизни» — доля жизни, проведённая в хорошем здоровье. «Речь не о продлении жизни; нас волнует увеличение здорового периода жизни… чтобы не пришлось долго жить в состоянии немощи», — говорит Витторио Себастьяно scientificamerican.com. На практике в будущем пожилые люди могли бы получать геннотерапию или препарат, который частично перепрограммирует определённые стволовые клетки в их организме, омолаживая функции органов и предотвращая хронические заболевания. Например, можно представить себе терапию, которая обновляет кроветворные стволовые клетки для улучшения иммунитета у пожилых (снижая инфекции и рак), или лечение для омоложения мышечных стволовых клеток (предотвращая немощь и падения). Всё это пока предположения, но не фантастика, учитывая успехи на животных. Тем не менее, реальное продление жизни человека с помощью перепрограммирования потребует контролируемых испытаний на протяжении многих лет — это долгосрочная задача для этих технологий.
Лечение возрастных заболеваний: Более непосредственное применение — борьба с конкретными заболеваниями, в которых стареющие клетки играют роль, путем омоложения этих клеток до более молодого состояния. Мы уже видели яркий пример: потеря зрения из-за глаукомы или повреждения зрительного нерва. Путем эпигенетической перезагрузки ретинальных нейронов исследователи восстановили зрение у мышей и обезьян fiercebiotech.com. По сути, это лечение заболевания (глаукомы) путем омоложения и повышения устойчивости клеток, а не с помощью обычного лекарства. Другие вероятные цели в ближайшей перспективе включают нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера или Паркинсона) — идея заключается в омоложении определённых клеток мозга или поддерживающих клеток для противодействия дегенерации. На самом деле, некоторые исследования на мышах показали, что терапия OSK может улучшать память и когнитивные способности у старых мышей, возможно, за счёт омоложения нейронов или глии (появляются анекдотические результаты, хотя они ещё не опубликованы в крупных журналах). Сердечно-сосудистые заболевания — ещё одна цель: как отмечалось, краткосрочное применение OSKM в повреждённых сердцах мышей способствовало регенерации nature.com. Можно разработать геннотерапию для частичной перепрограммировки сердечной мышцы после инфаркта, чтобы помочь сердцу лучше заживать и уменьшить рубцевание тканей. Аналогично, при заболеваниях опорно-двигательного аппарата — например, остеоартрозе или остеопорозе — омоложение клеток, поддерживающих хрящ или кость, может восстановить здоровье суставов и костей. Исследователи Окампо и Бельмонте в 2016 году показали улучшенную регенерацию мышечных и поджелудочных клеток у старых мышей с помощью частичной перепрограммировки sciencedaily.com, что намекает на возможность лечения мышечной дистрофии или диабета. Заболевания печени могут быть решены с помощью перепрограммирующих терапий, восстанавливающих молодую функцию старых клеток печени (интересно, что ранние данные NewLimit о клетках печени, вновь транспортирующих жиры как молодые клетки, связаны с этим techcrunch.com). Даже некоторые заболевания почек или хронические повреждения могут получить пользу, если старые клетки этих органов можно вернуть к более устойчивому, молодому состоянию. Ключевое преимущество этого подхода — его целостность на клеточном уровне: вместо воздействия на один белок или путь, перепрограммирование одновременно устраняет сотни возрастных изменений elifesciences.org. Таким образом, можно одновременно воздействовать на несколько аспектов заболевания (например, улучшать метаболизм клетки, её способность делиться и восстанавливать ткани, а также снижать воспалительные сигналы). Именно эта широта позволяет учёным мечтать, что частичное перепрограммирование сможет бороться с «заболеваниями старения» как с категорией, а не по отдельности.
Регенерация тканей и органов: Еще одно захватывающее применение — в области регенеративной медицины. Сегодня, если у кого-то сильно поврежден или деградировал орган, мы можем рассмотреть трансплантацию стволовых клеток или замену органа, выращенного в лаборатории. Но частичное перепрограммирование предлагает другое решение: регенерировать орган in vivo, омолаживая собственные клетки пациента. Например, представьте пациента после травмы спинного мозга или инсульта — терапия частичного перепрограммирования может оживить нейронные клетки вокруг повреждения, стимулируя новый рост и связи, способствуя восстановлению. Есть данные, что старые ткани не могут регенерироваться в основном потому, что их собственные стволовые клетки состарились и стали неактивными. Перепрограммирование может вновь активировать эти клетки. Примечательный пример: исследователи обнаружили, что частичное перепрограммирование может восстановить способность старых мышечных стволовых клеток регенерировать мышцу у старых мышей nature.com. Поэтому можно предположить лечение саркопении (возрастной потери мышц), которое включает периодические импульсы OSK для мышечных стволовых клеток, поддерживая их эффективность в восстановлении и наращивании мышц. В заживлении ран локализованный гель для перепрограммирования может помочь пожилым пациентам заживлять кожные язвы, омолаживая клетки кожи в месте раны. Также исследуются органоспецифические применения: некоторые ученые изучают тимус (орган, вырабатывающий иммунные клетки и уменьшающийся с возрастом) — может ли частичное перепрограммирование омолодить тимус, восстановив иммунную систему 70-летнего человека до молодого состояния? Даже волосковые клетки в ухе (при потере слуха) или клетки сетчатки в глазу (для зрения) могут быть регенерированы, как это соответственно разрабатывают Turn и Life Bio labiotech.eu. По сути, любое состояние, при котором «старые клетки не заживают, как молодые», является кандидатом. Частичное перепрограммирование стирает грань между регенеративной и антивозрастной медициной, потому что использует собственные клетки организма и омолаживает их in situ, а не заменяет их извне.
Лечение заболеваний преждевременного старения: Хотя конечная цель — лечение обычного старения, существуют и редкие заболевания ускоренного старения (прогерии), которым это может помочь. Исследование Бельмонте 2016 года проводилось на мышиной модели прогерии, где частичное перепрограммирование явно улучшило их здоровье и продлило жизнь sciencedaily.com. У людей синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — смертельное заболевание ускоренного старения у детей. Есть интерес к тому, может ли частичное эпигенетическое перепрограммирование противодействовать клеточному старению у пациентов с прогерией — потенциально продлевая им жизнь или облегчая симптомы. Ранние клеточные исследования показали, что OSK может омолаживать клетки мышей с прогерией pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Если генную терапию удастся безопасно доставить, это может стать испытательной площадкой в будущем (с соответствующей осторожностью, поскольку пациенты с прогерией очень уязвимы).
Косметическое и оздоровительное применение: В менее критическом аспекте частичное перепрограммирование может иметь косметические приложения. Компании, такие как Turn Bio, прямо заявляют о решении проблем морщин, поседения и выпадения волос labiotech.eu. Омоложение кожных клеток может улучшить эластичность, толщину и внешний вид кожи у пожилых людей. Восстановление выработки меланина в волосяных фолликулах может вернуть цвет поседевшим волосам (действительно, в одном эксперименте на мышах после обработки OSK у старых фолликулов выросли новые черные волосы). Хотя это может показаться незначительным по сравнению с жизнеcпасительными терапиями, рынок “омоложения” очевидно огромен. Ключевым моментом будет обеспечение безопасности и реальной эффективности – и чтобы это не переходило в опасную зону (никто не захочет подтяжку лица с помощью OSK, если есть хоть малейший риск опухолей). Но если методы будут доведены до медицинского совершенства, “клиники долголетия” будущего могут предлагать эпигенетические перепрограммирующие процедуры как для здоровья, так и для косметических целей.

Важно подчеркнуть, что все эти применения всё ещё находятся в разработке. По состоянию на 2025 год ни одна терапия на основе перепрограммирования не была одобрена для людей. Наиболее вероятно, что первые применения будут в рамках клинических испытаний в ближайшие пару лет (например, Life Biosciences планирует начать испытания на глазах, или Turn Biotech — на коже). Каждый успешный шаг – например, восстановление клеток зрительного нерва у пациента с глаукомой – будет укреплять уверенность в возможности борьбы с более широкими возрастными дегенерациями.

Вопросы безопасности, этики и регулирования

Всякий раз, когда мы говорим об обращении старения или глубоком изменении состояния клеток, мы должны учитывать риски безопасности и этические последствия. Частичное перепрограммирование — мощный инструмент, и, как любой мощный инструмент, он несет потенциальные опасности и вызывает споры.

Риск рака: Главная проблема безопасности — это рак. По своей природе факторы Яманаки переводят клетки в эмбриональное, быстро делящееся состояние. Даже частичное перепрограммирование связано с пролиферацией клеток и изменением их состояния, что может спровоцировать злокачественные образования, если какие-то клетки зайдут слишком далеко или приобретут онкогенные мутации. Особенно тревожит включение c-Myc в оригинальный коктейль OSKM, поскольку c-Myc — хорошо известный онкоген (ген, способствующий развитию рака). Чтобы снизить этот риск, сейчас часто исключают c-Myc (используют только OSK) или применяют индуцируемые системы, чтобы при неправильном развитии клетки сигнал можно было быстро отключить. В проведённых на животных исследованиях краткосрочное циклическое перепрограммирование не приводило к явному образованию рака, а у мышей, которым в течение многих месяцев вводили OSK (без Myc), опухоли не наблюдались scientificamerican.com. Тем не менее, этот риск нельзя исключать у людей с более долгой продолжительностью жизни. Необходимо гарантировать, что ни одна клетка в обработанной ткани не станет плюрипотентной или не начнёт бесконтрольно делиться. Как предупреждает доктор Хохедлингер: «достаточно одной клетки… [ставшей] iPSC, чтобы образовалась опухоль» scientificamerican.com. Вероятно, регуляторы потребуют обширных онкологических биоиспытаний на животных и тщательного мониторинга в клинических испытаниях. В генные терапии могут быть встроены предохранительные механизмы (например, гены-«самоубийцы», которые можно активировать для уничтожения клеток при необходимости) в качестве резервной меры. Это неподлежащий обсуждению барьер: омолаживающие эффекты имеют ценность только в том случае, если они не создают большего риска рака.

Геномные изменения: Многие методы перепрограммирования используют векторы генной терапии (например, вирусы AAV). Обычно они не интегрируются в геном, но некоторая интеграция возможна, или множественные вставки могут нарушить работу других генов. Есть также опасения по поводу внеселевых эффектов — что если частичное перепрограммирование активирует транспозоны (прыгающие гены) или незаметно дестабилизирует геном? Необходимы долгосрочные исследования на животных, чтобы выяснить, сохраняют ли частично перепрограммированные клетки стабильность или со временем стареют необычным образом.

Потеря идентичности и функции органов: Еще один риск заключается в том, что если лечение будет чрезмерным, некоторые клетки действительно могут потерять свою идентичность или начать функционировать неправильно. Например, если мы частично перепрограммируем печень, и даже 5% клеток печени перестанут выполнять свои обычные обязанности (например, детоксикацию крови) из-за утраты идентичности, это может навредить пациенту. Это тонкая грань: омоложение требует некоторого ослабления старых эпигенетических меток, но не настолько, чтобы клетка забыла, что ей нужно делать. Ранние исследования показывают, что при правильном выборе времени клетки восстанавливают свою идентичность после удаления факторов (благодаря «эпигенетической памяти» тканеспецифических регионов) elifesciences.org. Но разные типы клеток могут реагировать по-разному. Например, нейроны весьма уникальны — они не делятся и имеют очень специализированные связи. Даже частичное перепрограммирование может привести к потере этих связей или изменению профиля нейромедиаторов. В экспериментах на зрительном нерве мыши непрерывное воздействие OSK не вызвало проблем у нейронов nature.com, что обнадеживает. Но возможно, что постмитотические клетки (например, нейроны) являются более безопасными мишенями, чем высокопролиферирующие клетки (например, клетки кишечника или кожи), которые могут легче подвергаться нежелательным изменениям. Это повлияет на выбор тканей для первых клинических испытаний на людях.

Иммунные реакции: При использовании вирусных векторов или чужеродных мРНК иммунная система организма может отреагировать. Векторы AAV обычно можно вводить только один раз, потому что организм вырабатывает антитела. Для борьбы со старением могут потребоваться повторные циклы лечения, и это проблема. Подходы на основе мРНК или белков могут избежать этого, так как их можно вводить многократно, но необходимо убедиться, что система доставки не вызывает сильного иммунного ответа или воспаления. Интересно, что кратковременная воспалительная реакция может даже быть частью процесса омоложения, поскольку некоторые исследования отмечали изменения экспрессии воспалительных генов во время перепрограммирования lifespan.io. Это требует тщательного контроля — мы не хотим вызвать аутоиммунитет или хроническое воспаление, пытаясь омолодить организм.

Этические соображения: С этической точки зрения один из главных вопросов — насколько далеко мы должны зайти в стремлении продлить человеческую жизнь? Если частичное перепрограммирование в конечном итоге позволит людям жить на десятилетия дольше, общество столкнется с привычными вопросами этики долголетия: кто получит доступ к этим методам (поначалу, возможно, только богатые)? Что насчет перенаселения или нехватки ресурсов, если многие будут жить до 120+ лет? Как обеспечить справедливое распределение омолаживающих терапий? Это широкие вопросы, выходящие за рамки науки, но они станут актуальными, если технология окажется успешной. Исторически новые медицинские прорывы (от антибиотиков до трансплантации органов) вызывали схожие проблемы, и общество адаптировалось, но вмешательства в долголетие могут быть беспрецедентными по масштабу воздействия.

Еще один этический аспект — это редактирование зародышевой линии или эмбриона. Инструменты перепрограммирования теоретически могут быть использованы на эмбриональной стадии, чтобы «запрограммировать» долголетие у человека (например, обеспечив, чтобы его эпигеном изначально был очень молодым или устойчивым). Однако любое редактирование генома зародышевой линии у людей в настоящее время строго ограничено или запрещено в большинстве стран. Существует консенсус, что мы не должны редактировать человеческие эмбрионы с целью улучшения. Использование факторов Яманаки в человеческом эмбрионе или зародышевой линии вызвало бы серьезные этические опасения (и, вероятно, все равно привело бы к проблемам развития). Поэтому основное внимание уделяется терапии соматических клеток — лечению клеток в организме взрослого или ребенка, а не изменению будущих поколений.

Регуляторные пути: Регуляторные органы, такие как FDA, потребуют, чтобы эти терапии сначала тестировались для конкретных заболеваний. Само старение не признается заболеванием с точки зрения регулирования (по крайней мере, пока), поэтому компаниям приходится нацеливаться на возраст-ассоциированные состояния. Например, испытание может быть посвящено лечению глаукомы или заживлению ран у диабетиков или восстановлению мышц при саркопении. Демонстрация эффективности по одному показанию и безопасности затем откроет двери для более широкого применения. Регуляторы будут тщательно изучать долгосрочные результаты: поскольку вся суть — в долголетии, они могут потребовать многолетнего наблюдения на предмет признаков рака или других проблем. Стоит отметить, что по состоянию на 2025 год несколько эпигенетических терапий уже проходят испытания (не для перепрограммирования, а, например, ингибиторы метилирования ДНК или генная терапия теломеразы при старении). Это прокладывает некоторую регуляторную почву. Но частичное перепрограммирование достаточно ново, чтобы вызывать дополнительную осторожность. Одна из возможностей — что первые испытания на людях будут проводиться при очень локализованных состояниях (например, глаз или участок кожи), где любая проблема ограничена, прежде чем кто-либо попытается провести системное омоложение (например, внутривенную генную терапию для «омоложения» всего организма — это будет очень нескоро).

Восприятие обществом и этика долголетия: Общественное мнение также будет иметь значение. Некоторые этики выражают опасения: не «играем ли мы в Бога», обращая старение вспять? Не усугубит ли это социальное неравенство (если только богатые смогут позволить себе омоложение)? С другой стороны, другие утверждают, что у нас есть моральный долг облегчить страдания, вызванные старением — относиться к нему так же, как к болезни. Многие ведущие исследователи придерживаются мнения, что продление здоровой жизни — достойная цель, если это делается безопасно и приносит пользу как можно большему числу людей. Также изменился сам нарратив: вместо «поиска бессмертия» сторонники говорят о предотвращении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, слепота и сердечная недостаточность — все они связаны со старением — путем борьбы со старением на корневом уровне. Такой подход более понятен и может получить общественную поддержку, особенно если первые испытания покажут улучшения при конкретных заболеваниях.

Заключение

Концепция «сброса» возраста клеток — превращения старых клеток в молодые когда-то была научной фантастикой. Сегодня это активная область передовых исследований, с реальными экспериментами, показывающими, что это возможно (по крайней мере, на клетках и животных моделях). Эпигенетическое перепрограммирование с использованием факторов Яманаки (OSKM) стало одной из самых перспективных стратегий омоложения клеток, по сути отматывая назад эпигенетические часы, которые измеряют биологический возраст клетки. Тщательно контролируя процесс перепрограммирования — через частичное перепрограммирование — ученые обращали вспять признаки старения в клетках, органах и даже целых животных, все это без потери идентичности или функции клеток.

Последствия этого глубоки. Это говорит о том, что старение — это не односторонняя неумолимая дегенерация, а процесс, который может быть гибким и даже обратимым, по крайней мере в некоторой степени. Как сказал доктор Бельмонте, старение, по-видимому, является «пластическим процессом» — старые клетки сохраняют память о молодости, которую можно реактивировать sciencedaily.com. И как воскликнул доктор Синклер, омолодив мышей, возможно, однажды мы сможем «управлять [старением] вперёд и назад по желанию» hms.harvard.edu. Это чрезвычайные утверждения, которые ещё недавно встретили бы скептицизм. Но накапливающиеся доказательства заставляют нас серьёзно относиться к возможности терапевтического обращения старения.

Тем не менее, необходима доля реализма. В лаборатории мы можем сделать клетку моложе; у мышей мы можем обработать несколько и увидеть, как они живут дольше. Перевести это в безопасные, эффективные человеческие терапии — вот теперь сложная часть. В ближайшие несколько лет, вероятно, начнутся первые клинические испытания методов лечения на основе частичного перепрограммирования — возможно, генная терапия OSK для восстановления зрения или лечение мРНК для омоложения кожи. Эти испытания станут решающим испытательным полигоном. Если они покажут хотя бы умеренный успех (например, улучшение функции тканей без серьёзных побочных эффектов), это подтвердит всю область и приведёт к ещё большим инвестициям и исследованиям.

С другой стороны, неудачи (например, испытание, показавшее проблемы с безопасностью или отсутствие явной пользы) могут умерить ажиотаж. Важно помнить, что биология сложна: то, что работает у короткоживущей мыши, может не сработать у долгоживущего человека. Старение включает множество взаимосвязанных процессов, и эпигенетические изменения — лишь одна часть (хотя и ключевая). Возможно, что частичное перепрограммирование нужно сочетать с другими вмешательствами — например, удалением сенесцентных клеток или коррекцией метаболизма — чтобы достичь выраженного омоложения у людей. Действительно, некоторые исследователи обсуждают комбинированные подходы (например, перепрограммирование плюс ингибиторы mTOR, такие как рапамицин pmc.ncbi.nlm.nih.gov), чтобы получить синергетический эффект.

На данный момент идея «сброса эпигенома» для восстановления молодости захватывает научный мир и воображение общественности. В ней есть поэтический смысл: внутри каждого из нас всё ещё есть более молодая версия наших клеток, ожидающая пробуждения. По мере продвижения исследований мы узнаем, насколько реально использовать этот потенциал. Даже ведущие учёные советуют запастись терпением — это «марафон, а не спринт» scientificamerican.com. Но достигнутый прогресс поистине впечатляет. Если подход эпигенетического омоложения окажется успешным, это может открыть новую эру медицины: эру, в которой будут не только лечить болезни, но и действительно изменять сам процесс старения, чтобы люди могли оставаться здоровыми гораздо дольше. В ближайшее десятилетие станет ясно, смогут ли четыре волшебных гена Яманаки и вдохновлённые ими методы в итоге добавить жизни нашим годам — и, возможно, лет нашим жизням.

Источники:

Harvard Medical School News (2023) – Потеря эпигенетической информации может вызывать старение, восстановление может обратить его вспять hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – «Миллиардеры финансируют технологии омоложения клеток…» scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Клеточное перепрограммирование замедляет старение у мышей sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – Долгий и извилистый путь омоложения, вызванного перепрограммированием nature.com.
eLife (2022) – Gill et al., Мультиомное омоложение человеческих клеток с помощью транзиентного перепрограммирования elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Генная терапия Life Biosciences восстанавливает зрение у приматов fiercebiotech.com.
Altos Labs – Наука: Основополагающая наука частичного перепрограммирования altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Цитаты Киммела, Манника о частичном перепрограммировании scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit привлекла $130 млн… прогресс в эпигенетическом перепрограммировании techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Биотехнологические компании против старения (Retro, Turn и др.) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – Наша наука: генная терапия OSK для зрения lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo и др., In vivo улучшение признаков, связанных с возрастом, с помощью частичного перепрограммирования sciencedaily.com, и сопутствующий комментарий sciencedaily.com.