Pretočenie hodín späť: Ako Yamanakove faktory resetujú starnúce bunky

Shinya Yamanaka objavil v roku 2006 faktory OSKM—Oct4, Sox2, Klf4 a c-Myc—na preprogramovanie zrelých buniek na pluripotentné kmeňové bunky.
V roku 2016 Izpisúa Belmonte a kolegovia ukázali čiastočné in vivo preprogramovanie u myší s progeriou cyklovaním OSKM počas 2–4 dní so striedaním odpočinku, čo viedlo k predĺženiu života o 33 % (18–24 týždňov).
V roku 2020 zdravé myši stredného veku, ktorým bol podávaný cyklus doxycyklínu 2 dni zapnuté/5 dní vypnuté pre OSKM, vykazovali mladistvé molekulárne profily v niekoľkých tkanivách a rýchlejšie hojenie rán na koži, bez zjavného výskytu rakoviny.
V roku 2022 myši staré 124 týždňov, liečené indukovateľným OSK cez AAV9 a cyklom 1 deň zapnuté/6 dní vypnuté, žili približne dvakrát dlhšie v zostávajúcej dĺžke života, s absolútnym predĺžením mediánu života o 9–12 % a približne 109 % nárastom zostávajúceho života.
V januári 2023 David Sinclair a kolegovia preukázali obnovenie epigenómu pomocou OSK, ktoré zvrátilo príznaky starnutia u predčasne starnúcich myší, obnovilo funkciu obličiek a predĺžilo život (Cell).
V roku 2022 Wolf Reikova prechodná reprogramácia v maturujúcej fáze (MPTR) resetovala markery starnutia v fibroblastoch 50-ročných ľudí približne o 30 rokov, čím sa podobali 20-ročným v transkriptóme a DNA metylačných hodinách.
V roku 2023 spoločnosť Life Biosciences oznámila, že terapia OSK zachránila zrak u makakov postihnutých NAION, pričom liečené zvieratá po mesiaci opäť získali takmer normálne videnie a viac ako rok neboli pozorované žiadne očné nádory.
Platforma ERA mRNA spoločnosti Turn Bio dodáva do buniek OSK plus dva ďalšie faktory, pričom hlavný kandidát TRN-001 má za cieľ omladiť pokožku a dokonca preukázal repigmentáciu srsti u myší, spolu s dohodou s HanAll v hodnote 300 miliónov dolárov na očné a ušné ochorenia.
Altos Labs, založené v roku 2022 s financovaním približne 3 miliardy dolárov, zhromaždili lídrov ako Shinya Yamanaka, Izpisúa Belmonte a Jennifer Doudna, aby sa venovali omladeniu buniek s horizontom 5–10 rokov.
V celom odbore pretrvávajú obavy o bezpečnosť a reguláciu: riziko rakoviny z preprogramovania vedie k vyhýbaniu sa c-Myc, používaniu indukovateľných systémov a požiadavkám na dlhodobé, tkanivovo špecifické štúdie pred akoukoľvek systémovou ľudskou terapiou.

Predstavte si, že by sme mohli stlačiť „resetovacie“ tlačidlo na starnúcich bunkách a obnoviť ich do mladistvého stavu. Nedávne prelomové objavy v biológii starnutia naznačujú, že by to mohlo byť možné preprogramovaním epigenómu – chemických značiek, ktoré regulujú našu DNA – pomocou súboru génov známych ako Yamanaka faktory. Vedci zistili, že aplikácia týchto faktorov na krátky čas môže vrátiť bunkové starnutie späť bez úplného vymazania identity bunky scientificamerican.com, sciencedaily.com. Lákavá nádej je, že by sme mohli zvrátiť poškodenie súvisiace so starnutím, zlepšiť funkciu tkanív a možno dokonca liečiť choroby starnutia obnovením buniek do mladšieho stavu. V tejto správe vysvetlíme, čo je epigenóm a ako sa mení s vekom, ako môžu Yamanaka faktory preprogramovať bunky a ako čiastočné preprogramovanie dokáže omladiť bunky bez toho, aby sa z nich stali kmeňové bunky. Preskúmame tiež najnovšie štúdie (2023–2025), vypočujeme si citáty od popredných odborníkov ako David Sinclair a Juan Carlos Izpisúa Belmonte, poukážeme na hlavné spoločnosti (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences, atď.), ktoré sa pretekajú v prenose tejto vedy do praxe, prediskutujeme možné aplikácie od dlhovekosti po regeneráciu tkanív a zvážime etické a regulačné výzvy, ktoré nás čakajú.

Epigenóm: Čo to je a ako starne

Každá bunka vo vašom tele nesie rovnakú DNA, ale bunky sa líšia vo funkcii, pretože rôzne gény sú „zapnuté“ alebo „vypnuté“. Epigenóm je súbor chemických modifikácií na DNA a jej sprievodných proteínoch, ktoré riadia aktivitu génov bez zmeny sekvencie DNA nature.com. Tieto modifikácie zahŕňajú metyláciu DNA (chemické značky na bázach DNA), modifikácie histónových proteínov, okolo ktorých je DNA ovinutá, a ďalšie faktory, ktoré spolu určujú, ktoré gény sú v bunke v danom čase aktívne hms.harvard.edu. V podstate je epigenóm ako „operačný systém“, ktorý pomáha inštruovať bunky, či sa majú správať ako neuróny, kožné bunky, svalové bunky atď., tým, že riadi expresiu génov.

Ako starneme, epigenóm nezostáva statický – mení sa charakteristickými spôsobmi. Niektoré epigenetické značky sa časom hromadia alebo miznú, čo vedie k strate prísnej regulácie, aká je typická pre mladosť lifebiosciences.com. Napríklad metylové skupiny (chemické značky) majú tendenciu hromadiť sa na niektorých oblastiach génov a z iných časom miznúť lifebiosciences.com. Tieto zmeny môžu meniť génovú expresiu v starších bunkách, často škodlivým spôsobom. Jeden výskumník poznamenal, že „počas starnutia sa značky pridávajú, odstraňujú a modifikujú… je jasné, že epigenóm sa s pribúdajúcim vekom mení“ sciencedaily.com. Inými slovami, bunky 80-ročného človeka nesú iný vzor epigenetických informácií, než mali vo veku 20 rokov. Vedci dnes používajú „epigenetické hodiny“ – algoritmy čítajúce vzory metylácie DNA – na meranie biologického veku bunky alebo tkaniva, keďže tieto vzory silno korelujú s chronologickým vekom a zdravím nature.com. Skutočnosť, že epigenóm sa s vekom predvídateľne mení, naznačuje, že by mohol byť hnacou silou starnutia, nielen pasívnym ukazovateľom. Priekopnícka štúdia z roku 2023 z Harvardu skutočne ukázala, že narušenie epigenómu urýchlilo starnutie u myší, zatiaľ čo obnovenie epigenómu zvrátilo príznaky starnutia hms.harvard.edu. To podporuje myšlienku, že epigenetické zmeny sú primárnym znakom starnutia – a čo je dôležité, že môžu byť reverzibilné.

Yamanaka faktory: Preprogramovanie buniek do mladistvého stavu

Ak je epigenóm softvér našich buniek, môžeme ho prepísať a vrátiť tak čas späť? V roku 2006 japonský vedec Shinya Yamanaka objavil spôsob, ako to dosiahnuť. Yamanaka zistil, že vložením iba štyroch génov – Oct4, Sox2, Klf4, a c-Myc (spoločne nazývaných OSKM, alebo Yamanakove faktory) – do zrelej bunky ju možno preprogramovať na pluripotentnú kmeňovú bunku, podobnú embryonálnej kmeňovej bunke scientificamerican.com. Išlo o revolučný prelom v biologii kmeňových buniek, za ktorý Yamanaka získal v roku 2012 Nobelovu cenu. Výsledné bunky, známe ako indukované pluripotentné kmeňové bunky (iPSC), majú svoj vývojový časovač vynulovaný: môžu sa intenzívne deliť a premeniť sa takmer na akýkoľvek typ bunky v tele, v podstate vymazávajúc identitu bunky aj jej vekaltoslabs.com altoslabs.com.

Preprogramovanie pomocou Yamanakových faktorov funguje tak, že vymazáva epigenetické značky spojené so špecializáciou a vekom bunky. Alexander Meissner z Max Planckovho inštitútu vysvetľuje, že reprogramovanie na iPSC „spočíva v prepísaní epigenetických značiek“ – odstránení vzorcov metylácie DNA a modifikácií histónov, ktoré sa s vekom hromadia, a v nastavení bunky na „východiskový ‘dokonalý’ epigenóm“ scientificamerican.com. V praxi vedci indukujú OSKM v dospelých bunkách (napríklad v kožnej bunke) na určitý čas (zvyčajne 2–3 týždne v laboratórnej miske), aby dosiahli pluripotentný stav sciencedaily.com. Počas tohto procesu sa vzhľad a správanie bunky vracia do mladistvého stavu: napríklad staré bunky opäť získavajú dlhšie teloméry (ochranné konce chromozómov), resetujú svoj profil génovej expresie a vykazujú robustnejšie metabolické a opravné procesy elifesciences.org. V podstate bunka zabudne, že bola niekedy starou kožnou bunkou, a myslí si, že je opäť embryonálnou bunkou.

Háčik: iPSC už nie je funkčná kožná bunka (alebo srdcová bunka, alebo neurón) – je to čistý list. Ak by ste to urobili vo vnútri zvieraťa, plne preprogramovaná bunka nemá „identitu“ a nemôže vykonávať svoju pôvodnú úlohu v tkanive. Ešte horšie je, že pluripotentné bunky môžu vytvárať nádory nazývané teratómy (zhluky rôznych tkanív), ak sú zavedené do tela scientificamerican.com. V experimentoch na myšiach nepretržité vyjadrovanie všetkých štyroch Yamanakových faktorov v celom tele spôsobuje smrteľné problémy ako zlyhanie orgánov alebo rakovinové bujnenie scientificamerican.com. Takže zatiaľ čo úplné preprogramovanie je užitočné na vytváranie kmeňových buniek v Petriho miske, je príliš nebezpečné na široké použitie v živom organizme. Nikto nechce, aby sa jeho orgány de-diferencovali na embryonálne tkanivo. Ako to Dr. Meissner povedal priamo: „Pochybujem, že je dobrý nápad indukovať tieto faktory pluripotencie u akéhokoľvek jednotlivca“ ako terapiu scientificamerican.com. Hlavnou výzvou bolo nájsť spôsob, ako získať omladzujúce výhody preprogramovania bez vymazania identity bunky.

Čiastočné preprogramovanie: Omladenie bez straty identity

Tu prichádza na rad koncept čiastočného preprogramovania. Vedci teoretizovali, že by možno mohli zapnúť Yamanakove faktory na krátky čas – dostatočne dlho na to, aby sa vrátili niektoré aspekty starnutia späť, ale nie tak dlho, aby bunky stratili svoju špecializovanú identitu alebo začali vytvárať nádory. Inými slovami, prejsť časť cesty k pluripotencii a potom zastaviť. „Takzvané čiastočné preprogramovanie spočíva v aplikácii Yamanakových faktorov na bunky dostatočne dlho na to, aby sa zvrátilo bunkové starnutie a opravili tkanivá, ale bez návratu k pluripotencii,“ vysvetľuje Scientific American scientificamerican.com. Dúfame, že sa tým omladí funkcia bunky – teda že stará bunka sa bude správať mladšie – pričom zostane napríklad kožnou alebo nervovou bunkou, akou bola.

Táto myšlienka bola dramaticky overená v roku 2016 v dôkazovej štúdii Dr. Juan Carlos Izpisúa Belmonte a kolegami z Inštitútu Salk. Použili geneticky upravené myši, u ktorých bolo možné OSKM v tele zapínať prerušovane. Myši mali ochorenie predčasného starnutia (progeria), ktoré ich za normálnych okolností zabíjalo v priebehu niekoľkých týždňov. Podávaním lieku doxycyklín v cykloch (na aktiváciu Yamanakových génov len na 2–4 dni naraz, nasledované obdobím odpočinku) dosiahli výskumníci „čiastočné“ preprogramovanie in vivo. Výsledky boli pozoruhodné: liečené myši s progeriou žili výrazne dlhšie – v priemere 18 až 24 týždňov, čo je predĺženie života o 33 % sciencedaily.com – a vykazovali mladistvejšiu funkciu orgánov v porovnaní s neliečenými myšami. Pozoruhodné je, že tím vôbec neopravoval génovú mutáciu spôsobujúcu progeriu; jednoducho resetovali epigenetické značky v bunkách. „Zmenili sme starnutie úpravou epigenómu, čo naznačuje, že starnutie je plastický proces,“ povedal Belmonte sciencedaily.com. Inými slovami, aj zviera predurčené na rýchle starnutie sa dá zlepšiť len omladením bunkového epigenetického prostredia.

Obrázok: V prelomovom experimente v roku 2016 tím Belmonteho vyvolal krátke záchvaty expresie Yamanakových faktorov u myši s progeriou (predčasným starnutím). Liečená myš (vpravo, s tmavšou srsťou) žila dlhšie a vyzerala zdravšie ako neliečený súrodenec s progeriou (vľavo, so sivšou srsťou). Toto čiastočné preprogramovanie znížilo príznaky starnutia bez vyvolania rakoviny sciencedaily.com.

Kľúčové je, že tieto čiastočne preprogramované myši nevyvinuli teratómy ani nezomreli v dôsledku preprogramovania, na rozdiel od skorších pokusov, kde bolo nepretržité OSKM smrteľné sciencedaily.com. Obmedzením trvania expresie faktorov bunky nikdy úplne nestratili svoju identitu – kožná bunka zostala kožnou bunkou, ale mladšie fungujúcou. Belmonteho štúdia bola prvým priamym dôkazom, že bunkové omladenie je možné v živom zvierati. Ako poznamenal jeden komentár: „toto je prvá správa, v ktorej bunkové preprogramovanie predlžuje život v živom zvierati“ sciencedaily.com. Naznačilo to, že mnohé bunkové problémy súvisiace s vekom (poškodenie DNA, chybná génová expresia atď.) by sa dali zmierniť epigenetickým omladením. U Belmonteho myší tkanivá vykazovali známky zlepšenej regenerácie: napríklad čiastočne preprogramované staršie myši lepšie hojili svalové zranenia a poškodenie pankreasu ako neliečené myšisciencedaily.com.

Po tejto priekopníckej práci laboratóriá po celom svete skúmali čiastočné preprogramovanie v rôznych prostrediach. V bunkových kultúrach sa ukázalo, že krátkodobé vystavenie buniek zo starých zvierat alebo ľudí Yamanakovým faktorom dokáže zvrátiť viaceré bunkové markery starnutia. Napríklad tím zo Stanfordu vedený Vittoriom Sebastianom zistil, že použitie modifikovaných mRNA na dodanie OSKM (plus dvoch ďalších faktorov, NANOG a LIN28) omladilo bunky od starších ľudských darcov naprieč mnohými typmi buniek – obnovilo mladistvejšie vzory génovej aktivity a opravné funkcie v kožných bunkách, bunkách krvných ciev a chrupavkových bunkách od ľudí vo veku 80 a 90 rokov scientificamerican.com. „Videli sme to teraz už pri takmer 20 rôznych typoch ľudských buniek,“ povedal Sebastiano scientificamerican.com. Podobne v roku 2019 vedci v Edinburghu oznámili, že prechodná expresia OSKM v bunkách stredného veku dokázala vrátiť späť epigenetické hodiny (vek podľa metylácie DNA) buniek predtým, než dosiahli bod, z ktorého niet návratu, v podstate urobila bunky mladšími podľa epigenetických meradiel, pričom si stále pamätali svoju pôvodnú identitu scientificamerican.com. Tieto bunkové experimenty potvrdzujú, že čiastočné preprogramovanie dokáže „resetovať“ molekulárne znaky starnutia.

Omladzujúci efekt nie je obmedzený len na bunky v miske. In vivo (v živých zvieratách) bolo čiastočné preprogramovanie testované aj na normálne starnúcich (neprogerických) myšiach. Výsledky sú povzbudivé, hoci s určitými výhradami. V roku 2020 vedci preukázali, že cyklická indukcia OSKM u zdravých myší stredného veku (použitím rovnakého cyklu 2 dni zapnuté, 5 dní vypnuté s doxycyklínom) spôsobila, že mnohé tkanivá sa vrátili k mladistvejším molekulárnym profilom – pečeň, svaly, obličky a ďalšie vykazovali génovú expresiu a metabolické znaky bližšie mladým myšiam nature.com. Ošetrené myši mali tiež zlepšenú regeneračnú kapacitu; napríklad staré myši opäť získali schopnosť rýchlejšie hojiť rany na koži nature.com. Dôležité je, že ani po mnohých cykloch indukcie OSKM myši nevykazovali vyšší výskyt rakoviny ani zjavné krízy bunkovej identity nature.com, čo naznačuje, že postup je možné vykonávať relatívne bezpečne, ak je starostlivo kontrolovaný.

Azda najpozoruhodnejšie je, že v roku 2022 bola vykonaná štúdia, v ktorej boli veľmi staré myši (124 týždňov, čo zhruba zodpovedá ľuďom vo veku okolo 80 rokov) liečené čiastočným preprogramovaním prostredníctvom génovej terapie, namiesto geneticky upravených myší. Vírusy nesúce indukovateľné OSK gény (bez c-Myc na zníženie rizika rakoviny) boli injekčne podané a myšiam bol podávaný doxycyklín v cyklickom režime (1 deň podávania, 6 dní pauza). Výsledok: liečené staré myši žili výrazne dlhšie, približne dvojnásobok zostávajúcej dĺžky života v porovnaní s kontrolnou skupinou nature.com. Pokiaľ ide o predĺženie strednej dĺžky života, išlo o absolútny nárast o približne 9 %–12 %, čo pre veľmi staré myši na začiatku liečby znamenalo asi 109% nárast zostávajúceho života nature.com. Liečené myši si tiež udržiavali lepší index krehkosti (ukazovateľ zdravého starnutia) ako neliečené myši nature.com. Hoci je tento vzrušujúci výsledok zatiaľ len z jednej štúdie (a tak dramatické predĺženie života je potrebné ešte potvrdiť a lepšie pochopiť), ukazuje princíp, že aj v neskorom veku môže epigenetické preprogramovanie priniesť merateľné omladenie a zdravotné prínosy. Ako napísali vedci, toto čiastočné preprogramovanie génovou terapiou „môže byť prospešné pre zdravú dĺžku života aj celkovú dĺžku života“ u cicavcov nature.com.

Čiastočné preprogramovanie tiež preukázalo sľubné výsledky v špecifických tkanivách a modeloch chorôb. Pozoruhodný príklad pochádza z oblasti videnia: V roku 2020 tím vedený Davidom Sinclairom na Harvarde použil vírus na doručenie len troch z Yamanakových faktorov (OSK bez c-Myc) do starých myší s stratou zraku. Kontinuálna expresia OSK v očiach týchto myší obnovila zrak v niekoľkých modeloch poškodenia zrakového nervu a glaukómu nature.com. Liečené staršie myši znovu získali schopnosť vidieť vzory a detaily takmer na úrovni mladých myší. A upokojujúce je, že aj keď bol OSK v týchto retinálnych bunkách zapnutý viac ako rok, nádory sa nevytvorili v očiach nature.com. Autori naznačili, že neuróny, keďže sú to nedeliace sa bunky, môžu znášať kontinuálne čiastočné preprogramovanie obzvlášť dobre, čo robí nervový systém dobrým cieľom pre skoré terapie nature.com. Ďalšia štúdia aplikovala génovú terapiu OSKM len na šesť dní na srdcia myší, ktoré prekonali infarkt. Počas týchto krátkych šiestich dní vykazovali poškodené srdcia známky regenerácie – veľkosť jaziev sa zmenšila a funkcia srdca sa zlepšila v porovnaní s kontrolami nature.com. (Pozoruhodné je, že keď vyskúšali dlhšiu 12-dňovú liečbu OSKM v srdci, ukázala sa byť pre myši smrteľná nature.com, čo zdôrazňuje, že načasovanie je kľúčové a niektoré tkanivá sú veľmi citlivé na nadmerné preprogramovanie. Prítomnosť c-Myc mohla v tomto prípade prispieť k smrteľnému výsledku, keďže c-Myc je silný onkogénnature.com.)Všetky tieto zistenia vykresľujú konzistentný obraz: čiastočné epigenetické preprogramovanie môže omladiť bunky a tkanivá, obnoviť mladistvejšiu funkciu a dokonca zlepšiť zdravie a prežitie u zvierat, pokiaľ sa vykonáva kontrolovaným spôsobom. Ako zhrnula recenzia v Nature z roku 2023, čiastočné preprogramovanie bolo teraz zaznamenané, že reverzuje viacero znakov starnutia u myší – zlepšuje opravu svalov, znižuje zápalové signály, zlepšuje metabolické profily a resetuje epigenetické hodiny starnutia – bez úplnej dediferenciácie nature.com. Stručne povedané, môžeme biologické hodiny otočiť späť čiastočne a bunky si opäť pamätajú, ako sa správať mlado.

Nedávne prelomové objavy (2023–2025): Posúvanie hraníc reverzie starnutia

Za posledné dva roky sme boli svedkami rýchleho pokroku a významných výsledkov v tejto oblasti epigenetického omladzovania. Vedci začínajú odpovedať na kľúčové otázky a dokonca sa približujú k klinickému využitiu. Tu uvádzame niektoré z najnovších štúdií a objavov:

Obnova epigenómu zvracia starnutie u myší (2023): V januári 2023 Dr. David Sinclair a kolegovia publikovali prelomovú štúdiu, ktorá poskytuje najsilnejší dôkaz doteraz, že epigenetické zmeny poháňajú starnutie – a že obnovenie epigenómu ho môže zvrátiť hms.harvard.edu. Počas 13 rokov práce tím vyvinul myší model, v ktorom mohli vyvolať zlomy DNA na narušenie epigenetického vzoru, čím mladé myši vyzerali biologicky staré (so sivou srsťou, krehkosťou a dysfunkciou orgánov). Keď potom tieto predčasne zostarnuté myši liečili OSK faktormi, myši sa vrátili do mladistvejšieho stavu, obnovili funkciu obličiek a tkanív a dokonca žili dlhšie ako neliečené hms.harvard.edu. Sinclairova štúdia, publikovaná v Cell, bola označená za dôkaz konceptu, že starnutie u normálneho zvieraťa môže byť riadené „dopredu a dozadu podľa vôle“ epigenetickou reguláciou hms.harvard.edu. „Dúfame, že tieto výsledky budú vnímané ako zlomový bod,“ povedal Sinclair, „Toto je prvá štúdia, ktorá ukazuje, že môžeme presne ovládať biologický vek komplexného zvieraťa; že ho môžeme posúvať dopredu a dozadu podľa vôle.“ hms.harvard.edu Takéto slová sú odvážne, ale údaje boli presvedčivé – napríklad liečené myši mali orgány a vek DNA metylácie podobný oveľa mladším zvieratám. Sinclairovo laboratórium a ďalší teraz testujú tento prístup na väčších zvieratách a prebiehajú štúdie na neľudských primátoch, aby sa zistilo, či resetovanie epigenómu môže podobne omladiť aj ich hms.harvard.edu.
Omladenie ľudských buniek o 30 rokov (2022): Tím vedený Dr. Wolfom Reikom vo Veľkej Británii oznámil novú metódu nazvanú maturation phase transient reprogramming (MPTR), ktorá dokáže vrátiť vek ľudských buniek späť bez vymazania ich identity. Vystavili kožné bunky dospelých ľudí stredného veku (fibroblasty) Yamanakovým faktorom len na tak dlho, aby dosiahli medzistupeň „zrenia“ v procese preprogramovania, a potom zastavili proces. Výsledok: bunky sa nestali kmeňovými bunkami, ale mnohé znaky starnutia boli zvrátené približne o 30 rokov elifesciences.org. Ošetrené fibroblasty 50-ročných ľudí sa správali, akoby mali opäť 20 rokov – ich génová expresia („transkriptóm“) a epigenetické vzory metylácie DNA sa nastavili na mladší profil približne o 30 rokov podľa viacerých „hodín starnutia“ elifesciences.org. Dokonca aj funkčne tieto bunky začali produkovať mladistvejšie množstvo kolagénu a rýchlejšie sa pohybovali v testoch hojenia rán elifesciences.org. Tento stupeň omladenia bol ďaleko za predchádzajúcimi pokusmi o čiastočné preprogramovanie. Štúdia publikovaná v eLife ukázala, že je možné oddeliť omladenie od úplného preprogramovania – efektívne oddeliť mladistvý reset od straty identity bunky elifesciences.org. Takéto kontrolované metódy preprogramovania poskytujú plán na vývoj bezpečných terapií, keďže určujú optimálne časové okná na obnovenie epigenómu bunky bez toho, aby sa zašlo príliš ďaleko elifesciences.org.
Čiastočné preprogramovanie zdvojnásobuje dĺžku života starých myší (2022): Ako už bolo spomenuté, v neskorom roku 2022 bola veľmi starým myšiam podaná indukovateľná OSK génová terapia, čo viedlo k bezprecedentnému predĺženiu života. Podľa perspektívy z roku 2024 v Nature tento experiment ukázal 109% nárast zostávajúcej dĺžky života u liečených 124-týždňových myší (približne ekvivalent 80–90-ročného človeka) nature.com. Terapia zlepšila celkovú krehkosť a zdravie orgánov myší nature.com. Hoci išlo o malú štúdiu, ktorá si vyžaduje replikáciu, vyvolala rozruch, pretože naznačila, že by sme mohli významne predĺžiť zdravú dĺžku života a celkovú dĺžku života, aj keď sa liečba začne neskoro v živote nature.com. Pozoruhodné je, že protokol vynechal c-Myc na zníženie rizika rakoviny a použil AAV9 vírusové vektory na doručenie OSK génov do mnohých tkanív nature.com. Toto predstavuje krok smerom k realizovateľným liečbam, keďže sa nespoliehal na transgénne zvieratá, ale na génovú terapiu podobnú tým, ktoré sa používajú u ľudí pri iných ochoreniach.
Obnova zraku v očiach primátov (2023): Jedna z prvých funkčných demonštrácií čiastočného preprogramovania u neľudského primáta prišla v roku 2023. Vedci zo spoločnosti Life Biosciences (biotechnologická firma so sídlom v Bostone, ktorú spoluzakladal Sinclair) oznámili, že ich génová terapia OSK obnovila zrak u opíc s ochorením očí súvisiacim s vekom fiercebiotech.com. V tejto štúdii tím vyvolal očné ochorenie nazývané NAION (poranenie zrakového nervu bežné u ľudí nad 50 rokov) u makakov. Následne injikovali do oka vírusový vektor nesúci OSK gény a periodicky ho aktivovali doxycyklínom. Počas nasledujúceho mesiaca liečené opice znovu nadobudli takmer normálne vizuálne reakcie, zatiaľ čo neliečené zostali slepé fiercebiotech.com. Toto nadväzuje na skoršie štúdie na myšiach – Sinclairov tím ukázal v Nature (2020), že génová terapia OSK dokáže zvrátiť glaukóm a poranenie zrakového nervu u myší fiercebiotech.com. Dáta z primátov sú veľkým krokom, naznačujúc, že tento prístup môže fungovať v očiach veľmi podobných tým našim. Dr. Bruce Ksander z Harvardu, ktorý viedol túto prácu, poznamenal, že pri ochoreniach súvisiacich s vekom, ako je strata zraku, „potrebujeme nové prístupy a myslím si, že tento je veľmi sľubný.“ fiercebiotech.com Life Biosciences uviedla, že jej hlavný kandidát na génovú terapiu OSK (nazývaný ER-100) zlepšil regeneráciu zrakového nervu, obnovil zrak u myší postihnutých glaukómom a výrazne zlepšil zrak u prirodzene starých myší tiež lifebiosciences.com. Teraz, s dôkazmi o bezpečnosti a účinnosti v očiach opíc lifebiosciences.com, spoločnosť sa pripravuje na klinické skúšky u ľudí s ochoreniami sietnice. Toto by sa mohlo stať prvou klinicky overenou aplikáciou epigenetického preprogramovania – riešiacou formu straty zraku, ktorá dnes nemá liek.
Chemické alternatívy k OSKM (2023): Nie každý sa zameriava iba na génovú terapiu; niektorí vedci hľadajú liekové zásahy, ktoré by omladili bunky bez genetickej modifikácie. Koncom roka 2023 vedci oznámili úspech s „chemickým preprogramovaním“ buniek pomocou kokteilu. Použitím špecifickej kombinácie malých molekúl (niekedy označovaných ako 7C pre sedem zlúčenín) sa im podarilo čiastočne farmakologicky preprogramovať bunky – bez pridania génov. V jednom experimente ošetrenie starých fibroblastových buniek myši chemickou zmesou 7C resetovalo viaceré ukazovatele starnutia: metabolickú aktivitu buniek, hodnoty ich epigenetických hodín a úroveň oxidačného stresu, pričom všetky sa posunuli k hodnotám mladších buniek nature.com. Tento prístup je atraktívny, pretože tabletka alebo injekcia by teoreticky mohli zasiahnuť mnoho buniek a byť lepšie kontrolovateľné než génová terapia. Prvé výsledky dokonca ukazujú predĺženie života u jednoduchých organizmov (v jednej štúdii sa životnosť červa C. elegans zvýšila o 40 % po chemickom preprogramovaní) nature.com. Hoci je oveľa ťažšie dosiahnuť čiastočné preprogramovanie iba chemikáliami (keďže OSKM spúšťajú reset celej siete génov), tieto dôkazy konceptu otvárajú dvere epigenetickému omladeniu pomocou bežných liekov, čo by mohlo obísť niektoré bezpečnostné problémy. Napríklad chemické preprogramovanie sa dá jednoducho zastaviť odstránením lieku z tela a môže sa vyhnúť intenzívnej aktivácii dráh bunkového delenia, ktorú vyvolávajú gény OSKM nature.com. Výskum v tomto smere je stále v počiatočných štádiách, ale predstavuje vzrušujúcu alternatívnu cestu.

Z týchto udalostí je jasná jedna téma: epigenetické preprogramovanie sa posúva od biologickej zaujímavosti k potenciálnym terapiám. Ako naznačujú práce Sinclaira a Belmonta, starnutie môže byť oveľa viac reverzibilné, než sme si kedysi mysleli – zdá sa, že bunky si nesú „mladistvú pamäť“ svojho stavu génovej expresie, ktorú môžeme znovu naštartovať hms.harvard.edu. Pole však zároveň zisťuje, že kľúčová je presnosť. Načasovanie, dávkovanie a kombinácia faktorov musia byť jemne vyladené, aby bolo omladenie bezpečné. Príliš málo preprogramovania a stopy starnutia neodstránite; príliš veľa a bunka môže stratiť svoju identitu alebo sa stať rakovinovou. Prebiehajúce štúdie sa zameriavajú na bezpečné omladzovacie protokoly – napríklad hľadaním najkratšej expozície OSK, ktorá prináša výhody, alebo identifikovaním bezpečnejších kombinácií faktorov, ktoré sa vyhýbajú známym onkogénom. Niektorí vedci dokonca hľadajú úplne nové „omladzovacie faktory“: britský startup Shift Bioscience používa strojové učenie na hľadanie súborov génov, ktoré reverzujú vek buniek bez indukcie pluripotencie, v nádeji, že nájdu bezpečnejšie koktaily ako OSKM scientificamerican.com.

Hlasy z prvej línie: Odborníci sa vyjadrujú

Nadšenie okolo epigenetického omladenia prilákalo špičkové talenty v oblasti biológie a omladilo (bez slovnej hračky) oblasť dlhovekosti. No sprevádza ho aj zdravý skepticizmus a opatrnosť zo strany odborníkov. Tu sú niektoré pohľady a citáty od lídrov v tejto oblasti:

David Sinclair (Harvardská lekárska fakulta) – Sinclair sa stal významným zástancom myšlienky, že starnutie je spôsobené epigenetickým „šumom“ a je zvratné. Jeho nedávne experimenty podporujúce toto tvrdenie sa dostali na titulky novín. „Veríme, že naša štúdia je prvá, ktorá ukazuje epigenetickú zmenu ako primárny hnací motor starnutia u cicavcov,“ povedal v roku 2023 po tom, čo demonštroval zvrátenie veku u myší hms.harvard.edu. Pri diskusii o schopnosti zapínať a vypínať starnutie u myší Sinclair poznamenal: „Toto je prvá štúdia, ktorá ukazuje, že môžeme mať presnú kontrolu nad biologickým vekom komplexného živočícha; že ho môžeme posúvať dopredu a dozadu podľa vôle.“ hms.harvard.edu Takáto kontrola bola pred desiatimi rokmi takmer nepredstaviteľná a podčiarkuje „Informačnú teóriu starnutia“ jeho laboratória – myšlienku, že mladistvé genetické informácie sú stále uložené v starých bunkách a môžu byť znovu prečítané resetovaním epigenómu hms.harvard.edu. Sinclair dokonca špekuloval, že budúci ľudia by mohli užívať génové terapie alebo tabletky na resetovanie veku príležitostne, aby zostali biologicky mladí – hoci zdôrazňuje, že najprv sú potrebné prísne klinické skúšky.
Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, predtým Salk Institute) – Belmonte bol priekopníkom v štúdii čiastočného preprogramovania u myší z roku 2016. Jeho názor je, že starnutie nie je pevne daný osud, ale je modifikovateľné. „Zmenili sme starnutie zmenou epigenómu, čo naznačuje, že starnutie je plastický proces,“ poznamenal Belmonte a zdôraznil, že je možné predĺžiť dĺžku života epigenetickými prostriedkami bez genetických zásahov sciencedaily.com. O čiastočnom preprogramovaní hovoril ako o využití latentného regeneračného potenciálu bunky, ktorý sa normálne prejavuje len v ranom embryonálnom vývoji. Ako vedecký zakladateľ Altos Labs (nového výskumného ústavu zameraného na omladenie buniek) Belmonte pokračuje v skúmaní, ako môžu krátke dávky preprogramovania zmierniť poškodenie súvisiace s vekom v tkanivách. Naznačil, že v budúcnosti by sme mohli samotné starnutie liečiť periodickým preprogramovaním našich buniek kontrolovaným spôsobom – v podstate vykonávať údržbu epigenómu, aby zostal „mladý“. Zároveň však upozorňuje, že je zásadné pochopiť, ktoré epigenetické značky treba meniť: „Musíme… preskúmať, ktoré značky sa menia a poháňajú proces starnutia,“ povedal, pričom naznačil, že nie všetky epigenetické zmeny sú rovnaké a niektoré môžu byť v starnutí príčinnejšie ako iné sciencedaily.com.
Shinya Yamanaka (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Objaviteľ OSKM faktorov sa tiež zapojil do pretekov za omladením; vedie výskumný program v Altos Labs v Japonsku. Yamanaka vyjadril optimizmus, že čiastočné preprogramovanie by mohlo nájsť medicínske využitie skôr, než sa to podarí úplnému preprogramovaniu. Jeho slávne štyri faktory totiž vymazávajú identitu bunky aj jej vek, a on si uvedomuje, že kľúčom bude oddeliť tieto dva efekty. „Našou misiou [v Altos] vychádza z otázky: môžeme využiť preprogramovanie nie na tvorbu kmeňových buniek, ale na to, aby sme obnovili zdravie existujúcich buniek?“ povedal v súvislosti so spustením Altos altoslabs.com. Yamanaka je opatrný, čo sa týka časových odhadov, no toto pole vníma ako prirodzený ďalší krok v regeneratívnej medicíne – posun od nahrádzania starých buniek transplantátmi z kmeňových buniek k omladeniu buniek už prítomných v tele.
Konrad Hochedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Odborník na kmeňové bunky, Hochedlinger, vyzýva k opatrnosti. Hoci ho „úžasné pozorovania“ v prvých prácach o omladení preprogramovaním ohromili, poukázal na to, že nikto zatiaľ presne nevie, kedy čiastočne preprogramovaná bunka prekročí bod, z ktorého niet návratu k pluripotencii scientificamerican.com. Podľa jeho skúseností sa bunka môže stať iPSC už za 2–3 dni expozície OSKM, alebo to môže trvať dlhšie – je to rôzne. Táto neistota je zásadným bezpečnostným rizikom, pretože „akonáhle sa jediná bunka stane iPSC, táto jediná bunka stačí na vznik nádoru“ scientificamerican.com. Uvádza, že ani vynechanie c-Myc (čo mnohí robia) nemusí odstrániť riziko rakoviny, keďže Oct4 a Sox2 – dva z ďalších Yamanakových faktorov – majú tiež väzby na rakovinu scientificamerican.com. Jeho pohľad je, že čiastočné preprogramovanie je fascinujúci výskumný nástroj, ale musíme byť „veľmi prísni pri znižovaní rizika na dostatočnú úroveň“ pre systémovú terapiu scientificamerican.com. Inými slovami, zatiaľ nie je jasné, ako bezpečne omladiť každú bunku v dospelom človeku bez toho, aby sa niektorá nestala nebezpečnou. Preto sa mnohé počiatočné aplikácie zameriavajú na konkrétne orgány (oko, koža), kde je možné podanie lokalizovať a akýkoľvek nežiaduci účinok je obmedzený.
Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel pracoval na preprogramovaní ako v Calico (výskumná a vývojová spoločnosť Google zameraná na predĺženie života), tak aj teraz v NewLimit (nový startup). Je nadšený vedou, ale je pragmatický, pokiaľ ide o krátkodobé využitie. „Investujeme do tejto oblasti [pretože] je to jeden z mála zásahov, o ktorých vieme, že môže obnoviť mladistvú funkciu v rôznych typoch buniek,“ povedal Kimmel o prísľube čiastočného preprogramovania scientificamerican.com. Zároveň uviedol, že práca Calico na preprogramovaní je primárne zameraná na zodpovedanie základných otázok, nie na zavedenie terapie už budúci rok scientificamerican.com. „Momentálne to nie je niečo, o čom by sme uvažovali klinicky,“ povedal o súčasných prístupoch k preprogramovaniu scientificamerican.com. Teraz ako spoluzakladateľ NewLimit Kimmel využíva AI a vysokokapacitné experimenty na objavovanie bezpečnejších stratégií epigenetického preprogramovania. V rozhovore v máji 2025 prezradil, že NewLimit už našiel tri prototypové molekuly, ktoré dokážu omladiť ľudské pečeňové bunky v laboratóriu, pričom obnovujú schopnosť starnúcich buniek spracovávať tuky a toxíny do mladistvejšieho stavu techcrunch.com. Zdôraznil, že ide o počiatočné výsledky a že NewLimit je „niekoľko rokov“ od klinických skúšok na ľuďoch techcrunch.com. Kimmelov vyvážený pohľad podčiarkuje jednu tému: potenciál je obrovský, ale na preklad do praxe je ešte skoro.
Joan Mannick (Life Biosciences) – Dr. Mannicková, ktorá vedie výskum a vývoj v Life Bio, označila čiastočné epigenetické preprogramovanie za „potenciálne prelomové“ pri liečbe alebo dokonca prevencii ochorení súvisiacich s vekom scientificamerican.com. Life Biosciences zvolila zameraný prístup, pričom sa najskôr sústreďuje na oko. Mannicková vysvetľuje, že oko je vhodným východiskovým bodom, pretože obsahuje relatívne málo deliacich sa buniek (čím sa znižuje riziko rakoviny) a je to uzavretý orgán scientificamerican.com. Ak do sklovca oka injikujete OSK terapiu, väčšinou tam aj zostane. V predklinických štúdiách Life Bio nepozorovali žiadne nádory počas viac ako 1,5 roka u myší liečených OSK génovou terapiou v oku scientificamerican.com. „Bezpečnosť je v súčasnosti najdôležitejšia vec, ktorou sa zaoberáme,“ zdôraznila Mannicková scientificamerican.com. Rovnako ako iní, verí, že opatrný, postupný klinický prístup – zameranie sa na jedno tkanivo naraz – vybuduje dôveru a poskytne údaje pre širšie omladzovacie terapie.

Zhrnuté, poprední odborníci sú zároveň optimistickí aj opatrní. Zdieľajú nadšenie, že, ako to vyjadril Dr. Hal Barron (CEO Altos Labs), „bunková dysfunkcia spojená so starnutím a chorobami môže byť zvrátiteľná“, s možnosťou „zmeniť životy pacientov zvrátením chorôb, zranení a postihnutí, ktoré sa vyskytujú počas života“ altoslabs.com. Zároveň si však uvedomujú mnohé neznáme. Zhodujú sa, že je potrebný ďalší výskum na pochopenie mechanizmov – ktoré konkrétne epigenetické zmeny sú najdôležitejšie, ako ich presne cieliť – a na zabezpečenie bezpečnosti predtým, než sa pristúpi k liečbe ľudí. Mnohí prirovnávajú súčasný stav epigenetického preprogramovania k stavu génovej terapie v 90. rokoch: plný sľubov, ale vyžadujúci roky opatrnej práce, aby sa to podarilo správne.

Noví hráči: Firmy, ktoré pretekajú v reštartovaní starnutia

Pri takomto prelomovom potenciáli nie je prekvapením, že do oblasti epigenetického preprogramovania prúdili významné investície a vznikli nové spoločnosti. Miliardári a biotechnologickí investori vidia možnosť nielen liečiť jednu chorobu, ale riešiť samotné starnutie – čo by v prípade úspechu bolo revolučné. Tu sú niektoré z hlavných organizácií a ich aktivity:

Altos Labs: Pravdepodobne najznámejší nováčik, Altos Labs, bol spustený začiatkom roku 2022 s ohromujúcim financovaním vo výške 3 miliardy dolárov, podporený investormi ako Jeff Bezos a Yuri Milner scientificamerican.com. Altos zhromaždil špičkový vedecký tím – môže sa pochváliť menami ako Shinya Yamanaka, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Jennifer Doudna a mnohými ďalšími významnými osobnosťami. Poslaním spoločnosti je odhaliť hlbokú biológiu bunkovej omladenia a vyvinúť terapie na zvrátenie chorôb omladením buniek altoslabs.com. Altos sa nezameriava na rýchle komerčné produkty; namiesto toho zriadil výskumné ústavy v Kalifornii, Cambridge (UK) a Japonsku, aby sa venoval základnému výskumu čiastočného preprogramovania a jeho vplyvu na odolnosť a regeneráciu scientificamerican.com. Zakladateľská myšlienka vychádza z vedy, o ktorej sme hovorili: Yamanaka ukázal, že je možné vymazať vek bunky, a Belmonte ukázal, že na získanie výhod nie je potrebné vymazať identitu altoslabs.com. Altos pravdepodobne skúma zdokonalené zásahy založené na OSK a nové kombinácie faktorov. Ako dobre financovaná súkromná výskumná iniciatíva uviedli, že majú 5–10 ročný horizont na dosiahnutie „dobrej vedy“ pred akýmkoľvek tlakom na produkty scientificamerican.com. Vo verejných vyhláseniach lídri Altos uvádzajú, že ich cieľom je zvrátiť choroby u pacientov omladením buniek – v podstate liečiť ochorenia tým, že postihnuté bunky opäť omladia a urobia ich zdravými altoslabs.com. Kým konkrétne projekty sú väčšinou utajené, Altos Labs sa zjavne stal centrálnym uzlom pre talenty a poznatky v tejto oblasti.
Calico Life Sciences: Založená v roku 2013 spoločnosťou Google (Alphabet) s ambicióznym cieľom pochopiť starnutie, Calico potichu vykonáva výskum mechanizmov starnutia, vrátane epigenetického preprogramovania. Vedci z Calico (ako Jacob Kimmel a Cynthia Kenyon) skúmali, ako krátkodobá aktivácia OSKM ovplyvňuje ľudské bunky scientificamerican.com. Jeden Calico preprint z roku 2021 poukázal na to, že aj prechodná expresia Yamanaka faktorov môže spôsobiť, že niektoré bunky začnú strácať svoju identitu, čo zdôrazňuje potrebu opatrnosti scientificamerican.com. Prístup Calico je primárne prieskumný – „Momentálne o tom neuvažujeme klinicky,“ povedal Kimmel o ich výskume preprogramovania scientificamerican.com. Namiesto toho Calico využíva takéto štúdie na skúmanie základných otázok ako bunky starnú a ako sa omladzujú. Vďaka hlbokým finančným zdrojom Alphabetu (a partnerstvu s farmaceutickou spoločnosťou AbbVie) si Calico môže dovoliť dlhodobý pohľad. Pravdepodobne skúmajú aj iné smery (ako napríklad skríning liekov na dlhovekosť), ale čiastočné preprogramovanie zostáva jednou z najsľubnejších ciest, ktoré identifikovali scientificamerican.com. Postoj Calico je príkladom opatrnosti v aplikácii, ale silného záujmu o vedu.
Retro Biosciences: Po tom, čo v roku 2022 vystúpili z utajenia, Retro Bio vzbudili rozruch, keď sa ukázalo, že Sam Altman (známy z OpenAI) investoval 180 miliónov dolárov z vlastných peňazí na jeho financovanie labiotech.eu. Poslanie spoločnosti Retro je odvážne: predĺžiť ľudský život o 10 rokov pomocou zásahov zameraných na bunkové príčiny starnutia labiotech.eu. Spoločnosť skúma viacero prístupov, najmä bunkové preprogramovanie a autofágiu (mechanizmy bunkového čistenia) labiotech.eu. Generálny riaditeľ Retro, Joe Betts-LaCroix, naznačil, že ich prvá klinická štúdia (pravdepodobne začínajúca v roku 2025) môže pochádzať z programu autofágie – napríklad terapia na odstránenie škodlivých buniek alebo proteínových agregátov – ako medzikrok, kým sa rizikovejšia terapia preprogramovania zdokonalí labiotech.eu. Retro však zjavne investuje aj do výskumu a vývoja čiastočného preprogramovania; spolupracujú s AI expertmi (dokonca majú dohodu s OpenAI) na navrhovaní vylepšených faktorov a doručovacích systémov labiotech.eu. Do roku 2023 sa údajne Retro snažilo získať ďalšiu 1 miliardu dolárov na vývoj, čo naznačuje, aké intenzívne sú ich snahy techcrunch.com. Kultúra v Retro je startupová a ambiciózna – ich deklarovaným cieľom nie je len liečba jednej choroby, ale „prevencia viacerých chorôb“ prostredníctvom riešenia samotného starnutia labiotech.eu. Medzi ich tímom a poradcami sú osobnosti z oblasti dlhovekosti; pravdepodobne sa pustia do klinických skúšok na ľuďoch hneď, ako budú mať bezpečného kandidáta, možno najskôr testovaním pri konkrétnom ochorení (napríklad obnovenie funkcie týmusu alebo pečene u starších pacientov – špekulácia na základe znakov starnutia).
Life Biosciences: Spoločnosť Life Biosciences, ktorú v roku 2017 spoluzaložil David Sinclair, Life Biosciences sa zameriava výlučne na epigenetické preprogramovanie ako cestu k liečbe ochorení súvisiacich s vekom. Prístup Life Bio je začať v oblasti, ktorá vyvažuje vysoký dopad a nižšie riziko: ochorenia oka. Vyvinuli génovú terapiu s názvom ER-100, ktorá využíva AAV vírusový vektor na dodanie OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – pričom vynecháva c-Myc – priamo do cieľových tkanív lifebiosciences.com. V predklinických testoch, ktoré spoločnosť uviedla, ER-100 preukázal pozoruhodné účinky na zvieracích modeloch: zlepšil regeneráciu zrakového nervu po poranení u myší, obnovil zrak v myšacom modeli glaukómu a dokonca zlepšil zrakové funkcie u prirodzene starnúcich myší lifebiosciences.com. Ako bolo uvedené vyššie, Life Bio tiež preukázala obnovenie zraku v opičom modeli mŕtvice zrakového nervu (NAION) fiercebiotech.com – prelomový výsledok naznačujúci, že ich terapia by mohla byť aplikovateľná aj u ľudí. Krátkodobým cieľom spoločnosti je, aby sa táto OSK génová terapia stala prvou schválenou liečbou akútneho glaukómu alebo NAION, čo by zároveň slúžilo ako dôkaz konceptu pre omladzujúcu terapiu súvisiacu s vekom. Joan Mannick z Life Bio uviedla, že oko je ideálnym testovacím prostredím, pretože strata zraku je vážnym vekom podmieneným postihnutím a ukázať, že ju možno zvrátiť, je silným príkladom obnovenia funkcie omladením buniek fiercebiotech.com. Širšou víziou Life Biosciences je aplikovať tú istú platformu aj na iné tkanivá po preukázaní bezpečnosti – potenciálne riešiť stavy ako strata sluchu alebo ochorenia CNS prostredníctvom čiastočného preprogramovania (v skutočnosti Life Bio a jej pridružené spoločnosti prejavili záujem o neurodegeneratívne ochorenia do budúcnosti). Pozoruhodné je, že Life Bio vytvorila divíziu s názvom Iduna Therapeutics, ktorá sa zameriava na OSK terapie; Sinclair je s ňou spojený a pracovala na projekte glaukómu lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio je spin-off spoločnosti Stanford, ktorú spoluzaložil Vittorio Sebastiano, vedec, ktorý omladil ľudské bunky pomocou mRNA faktorov. Turn vyvinul platformu založenú na mRNA s názvom ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging), ktorá dočasne dodáva reprogramovacie faktory do buniek labiotech.eu. Pomocou modifikovaných mRNA (podobných tým v COVID vakcínach) môžu zaviesť OSK plus ďalšie faktory (Sebastianov šesťfaktorový kokteil: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog a extra variant Oct4) do buniek scientificamerican.com. mRNA sa rozkladajú v priebehu niekoľkých dní, čo prirodzene obmedzuje, ako dlho sú reprogramovacie faktory exprimované – šikovný spôsob, ako sa vyhnúť prechodu do pluripotencie scientificamerican.com. Prvým cieľom Turn Bio je omladenie pokožky: ich hlavný kandidát TRN-001 má za cieľ zlepšiť starnúcu pokožku a vlasy obnovením mladistvého génového prejavu v kožných bunkách labiotech.eu. Indikácie zahŕňajú kozmetické problémy (vrásky, vypadávanie vlasov) aj medicínske (zlé hojenie rán, zápalové kožné ochorenia) labiotech.eu. Keďže pokožka je ľahko prístupná, Turn môže svoju terapiu testovať priamou injekciou alebo topickou aplikáciou a dokonca získať vzorky na overenie molekulárnych zmien. Spoločnosť oznámila sľubné predklinické výsledky – zlepšenú integritu pokožky, zníženú bunkovú senescenciu a dokonca repigmentáciu šedivých vlasov u myší – čo naznačuje, že prístup s mRNA funguje podľa očakávania labiotech.eu. Turn sa rozširuje aj mimo dermatológiu: podpísal partnerstvo v hodnote 300 miliónov dolárov s farmaceutickou spoločnosťou (HanAll) na vývoj liečby očí a ušných ochorení pomocou svojej reprogramovacej technológie labiotech.eu. To naznačuje, že by mohli riešiť stavy ako makulárna degenerácia alebo strata sluchu omladením sietnicových alebo kochleárnych buniek priamo na mieste. Ak sa doručovanie mRNA od Turn ukáže ako bezpečné, mohlo by ponúknuť nevírusový, ne-DNA spôsob čiastočného preprogramovania, ktorý by regulátori mohli vnímať priaznivejšie.
NewLimit: Založená v roku 2021 generálnym riaditeľom Coinbase Brianom Armstrongom a ďalšími, NewLimit je dobre financovaný startup, ktorý sa výslovne zameriava na epigenetické preprogramovanie s cieľom predĺžiť ľudské zdravé roky života newlimit.com. K roku 2025 získala viac ako 130 miliónov dolárov techcrunch.com. Stratégia NewLimit kombinuje najmodernejšie technológie: využíva jednobunkovú genomiku a strojové učenie na skúmanie zmien pri preprogramovaní buniek a identifikáciu cieľov pre zásah newlimit.com. Spočiatku sa sústreďujú na konkrétne tkanivá – najmä na imunitný systém, pečeň a cievy – s cieľom omladiť ich a liečiť úbytok spôsobený vekom newlimit.com. V nedávnej aktualizácii NewLimit oznámil, že objavil niekoľko prototypových molekúl, ktoré dokážu čiastočne preprogramovať pečeňové bunky, čím obnovujú schopnosť starých pečeňových buniek spracovávať tuky a alkohol do mladistvejšieho stavu techcrunch.com. Ich prístup spočíva v hľadaní malých molekúl alebo génových terapií, ktoré upravujú epigenóm bunky do mladšieho nastavenia bez úplného OSKM. NewLimit priznáva, že je ešte roky vzdialený od klinických skúšok na ľuďoch techcrunch.com, no prezentuje sa ako firma, ktorá rieši „100× väčšiu terapeutickú príležitosť než akákoľvek jednotlivá choroba“ tým, že sa zameriava na samotné starnutie firstwordpharma.com. Rovnako ako Shift Bioscience, aj oni sa vo veľkej miere spoliehajú na výpočtové modely na urýchlenie objavov – realizujú experimenty „laboratórium v slučke“, kde AI navrhuje gény na preprogramovanie, laboratórium ich testuje a údaje následne vylepšujú AI model v iteráciách techcrunch.com. NewLimit predstavuje novú vlnu technologicky orientovanej biotechnológie v oblasti dlhovekosti.
Ostatní: Existuje mnoho ďalších účastníkov. Shift Bioscience (UK), ktorú sme spomenuli, s financovaním okolo 18 miliónov dolárov, používa AI „bunkové simulácie“ na predpovedanie bezpečnejších génových kombinácií pre omladenie labiotech.eu. Rejuvenate Bio (spoluzaložená Georgeom Churchom) používa génové terapie na liečbu stavov súvisiacich s vekom, hoci sa nezameriava výlučne na preprogramovanie (začali s génovou terapiou u psov na srdcové ochorenia). AgeX Therapeutics (vedená Dr. Michaelom Westom, priekopníkom v klonovaní a kmeňových bunkách) propagovala prístup čiastočného preprogramovania, ktorý nazýva indukovaná regenerácia tkanív (iTR), hoci v posledných rokoch bol pokrok obmedzený. YouthBio Therapeutics je startup (ohlásený v roku 2022), ktorý sa zameriava na epigenetické omladenie, pravdepodobne prostredníctvom génovej terapie, ale je stále v počiatočnom štádiu. Dokonca aj Google Ventures (GV) a ďalšie VC fondy investujú v tomto priestore (spoluzakladatelia NewLimit sú bývalí partneri GV a GV predtým podporila Unity Biotech v oblasti senolytík). Medzitým veľké farmaceutické spoločnosti pozorne sledujú alebo spolupracujú: napr. AbbVie spolupracuje s Calico a ako bolo spomenuté, HanAll sa spojil s Turn Bio.

Stojí za zmienku, že nie všetky spoločnosti plánujú systematicky omladiť celé telo naraz – to je odvážny cieľ do budúcnosti. Väčšina sa spočiatku zameriava na konkrétne ochorenia súvisiace s vekom. Napríklad terapia OSK by mohla byť najprv schválená na liečbu glaukómu alebo makulárnej degenerácie, alebo ako lokálna injekcia na omladenie artritických kĺbov alebo opravu poškodeného srdca. Myšlienkou je dokázať koncept v jednom tkanive, potom rozšíriť. Ale konečná vízia, ktorú mnohé z týchto spoločností zdieľajú, je skutočne spomaliť, zastaviť alebo zvrátiť starnutie na základnej úrovni. Ako odvážne uvádza Retro Biosciences, ich cieľom je „prevencia viacerých chorôb“ – v podstate liečiť starnutie ako základnú príčinu labiotech.eu. Ak by sa čiastočné preprogramovanie dalo urobiť bezpečne, mohlo by sa stať platformou, ktorú by každá spoločnosť aplikovala na rôzne stavy (tak ako sa napríklad génová terapia alebo terapia protilátkami stali platformami). Prílev kapitálu – od 3 miliárd dolárov pre Altos po 180 miliónov dolárov pre Retro a fondy NewLimit – poháňa rýchly pokrok. Je to dramatická zmena oproti obdobiu pred piatimi rokmi, keď bola myšlienka zvrátenia starnutia preprogramovaním taká nová, že sa jej venovali hlavne akademické laboratóriá. Teraz začína skutočný pretek. Ako povedal jeden CEO: „Toto je snaha, ktorá sa teraz stala pretekom“ scientificamerican.com – pretekom o preklad čiastočného preprogramovania z myší do medicíny.

Aplikácie na obzore: Zdravotná dĺžka života, zvrátenie chorôb a regenerácia

Ak sa technológie epigenetického omladenia osvedčia, aplikácie by boli transformačné. Tu sú niektoré z možností, z ktorých sú vedci a spoločnosti najviac nadšení:

Predĺženie dlhovekosti a zdravého veku: Najzásadnejšou aplikáciou je, samozrejme, spomaliť alebo zvrátiť samotné starnutie u ľudí – čo znamená, že ľudia by mohli žiť dlhšie a zdravšie životy. V ideálnom prípade by periodické čiastočné preprogramovacie liečby mohli nastaviť bunky tela na mladší biologický vek, čím by sa predišlo vzniku mnohých chorôb staroby. Údaje zo zvierat to do istej miery podporujú: myši liečené čiastočným preprogramovaním žili dlhšie a zostali zdravšie aj vo vyššom veku nature.com. Cieľom, ako mnohí zdôrazňujú, nie je len dĺžka života, ale aj „zdravý vek“ – teda podiel života prežitý v dobrom zdraví. „Nejde o predĺženie života; dôležité je zvýšiť zdravý vek …aby ste nemuseli žiť dlho v stave krehkosti,“ hovorí Vittorio Sebastiano scientificamerican.com. V praxi by v budúcnosti mohli starší ľudia dostať génovú terapiu alebo liek, ktorý čiastočne preprogramuje určité kmeňové bunky v ich tele, omladí funkciu orgánov a oddiali chronické ochorenia. Napríklad si možno predstaviť terapiu, ktorá obnoví krvotvorné kmeňové bunky na zlepšenie imunitnej funkcie u starších (zníženie infekcií a rakoviny), alebo liečbu na omladenie svalových kmeňových buniek (prevencia krehkosti a pádov). Toto sú špekulácie, ale nie nereálne vzhľadom na to, čo sa už podarilo u zvierat. Treba však povedať, že skutočné predĺženie ľudského života pomocou preprogramovania si vyžiada kontrolované klinické štúdie počas mnohých rokov – je to dlhodobý cieľ týchto technológií.
Liečba chorôb súvisiacich s vekom: Bezprostrednejšou aplikáciou je riešiť konkrétne ochorenia, pri ktorých zohrávajú úlohu starnúce bunky, a to omladením týchto buniek do mladšieho stavu. Už sme videli hlavný príklad: strata zraku v dôsledku glaukómu alebo poranenia zrakového nervu. Epigenetickým resetovaním sietnicových neurónov vedci obnovili zrak u myší a opíc fiercebiotech.com. V podstate ide o liečbu ochorenia (glaukómu) tým, že bunky opäť omladnú a stanú sa odolnými, namiesto použitia bežného lieku. Ďalšími pravdepodobnými cieľmi v blízkej budúcnosti sú neurodegeneratívne ochorenia (ako Alzheimerova alebo Parkinsonova choroba) – cieľom by bolo omladiť určité mozgové bunky alebo podporné bunky, aby odolávali degenerácii. V skutočnosti niektoré štúdie na myšiach naznačili, že OSK terapia by mohla zlepšiť pamäť a kogníciu u starých myší, pravdepodobne omladením neurónov alebo glií (objavujú sa anekdotické výsledky, hoci zatiaľ neboli publikované vo významných časopisoch). Kardiovaskulárne ochorenia sú ďalším cieľom: ako bolo uvedené, krátkodobé podanie OSKM v poškodených srdciach myší podporilo regeneráciu nature.com. Mohla by sa vyvinúť génová terapia, ktorá by po infarkte aplikovala čiastočné preprogramovanie na srdcový sval, čím by sa srdce lepšie hojilo a znížilo by sa množstvo jazvového tkaniva. Podobne aj pri ochoreniach pohybového aparátu – napr. osteoartróze alebo osteoporóze – omladenie buniek, ktoré udržiavajú chrupavku alebo kosť, by mohlo obnoviť zdravie kĺbov a kostí. Výskumníci Ocampo a Belmonte v roku 2016 preukázali zlepšenú regeneráciu svalových a pankreatických buniek u starých myší pomocou čiastočného preprogramovania sciencedaily.com, čo naznačuje možnosť liečby svalového úbytku alebo cukrovky. Ochorenia pečene by sa mohli riešiť preprogramovacími terapiami, ktoré obnovia mladistvú funkciu starých pečeňových buniek (zaujímavé je, že počiatočné údaje spoločnosti NewLimit o pečeňových bunkách, ktoré opäť presúvajú tuky ako mladé bunky, s tým súvisia techcrunch.com). Dokonca aj niektoré ochorenia obličiek alebo chronické poranenia by mohli mať úžitok, ak by sa starnúce bunky v týchto orgánoch dali resetovať do odolnejšieho, mladistvého stavu. Kľúčovou výhodou tohto prístupu je, že je holistický na bunkovej úrovni: namiesto zamerania sa na jeden proteín alebo dráhu preprogramovanie naraz resetuje stovky zmien súvisiacich so starnutím elifesciences.org. Takže by mohlo súčasne riešiť viacero aspektov ochorenia (napríklad zlepšiť metabolizmus bunky, jej schopnosť deliť sa a opravovať tkanivo a zároveň znížiť jej zápalové signály). Práve táto šírka je dôvodom, prečo vedci snívajú, že čiastočné preprogramovanie by mohlo riešiť „choroby starnutia“ ako kategóriu, a nie po jednom.
Regenerácia tkanív a orgánov: Ďalšou vzrušujúcou aplikáciou je oblasť regeneračnej medicíny. Dnes, ak má niekto vážne poškodený alebo degenerovaný orgán, môžeme zvážiť transplantácie kmeňových buniek alebo laboratórne pestované náhrady orgánov. Čiastočné preprogramovanie však ponúka iné riešenie: regenerovať orgán in vivo omladením vlastných buniek pacienta. Predstavte si napríklad pacienta po poranení miechy alebo mozgovej príhode – terapia čiastočným preprogramovaním by mohla oživiť nervové bunky v okolí poranenia, podporiť nový rast a spojenia, a tým napomôcť zotaveniu. Existujú dôkazy, že staršie tkanivá zlyhávajú v regenerácii najmä preto, že ich rezidentné kmeňové bunky zostarli a stali sa neaktívnymi. Preprogramovanie by mohlo tieto bunky znovu aktivovať. Pozoruhodný príklad: vedci zistili, že čiastočné preprogramovanie dokáže obnoviť schopnosť starých svalových kmeňových buniek regenerovať sval u starých myší nature.com. Takže si možno predstaviť liečbu sarkopénie (strata svalovej hmoty súvisiaca s vekom), ktorá by spočívala v pravidelných OSK pulzoch do svalových kmeňových buniek, čím by sa udržiavali efektívne pri oprave a budovaní svalov. Pri hojení rán by lokalizovaný preprogramovací gél mohol pomôcť starším pacientom hojiť kožné vredy omladením kožných buniek v mieste rany. Skúmajú sa aj špecifické použitia pre orgány: niektorí vedci sa zameriavajú na týmus (orgán, ktorý tvorí imunitné bunky a s vekom sa zmenšuje) – mohlo by čiastočné preprogramovanie omladiť týmus a obnoviť imunitný systém 70-ročného človeka do mladistvého stavu? Dokonca aj vláskové bunky v uchu (pri strate sluchu) alebo sietnicové bunky v oku (pre zrak) by sa dali regenerovať, na čo sa zameriavajú spoločnosti Turn a Life Bio labiotech.eu. V podstate akýkoľvek stav, pri ktorom „staré bunky sa nehoja ako mladé bunky“, je kandidátom. Čiastočné preprogramovanie stiera hranicu medzi regeneračnou a anti-aging medicínou, pretože využíva vlastné bunky tela a omladzuje ich in situ, namiesto ich nahrádzania zvonku.
Liečba predčasných starnúcich porúch: Kým konečným cieľom je liečba bežného starnutia, existujú aj zriedkavé poruchy zrýchleného starnutia (progerie), ktorým by sa dalo pomôcť. Štúdia Belmonteho z roku 2016 bola v skutočnosti na myšom modeli progerie, kde čiastočné preprogramovanie jasne zlepšilo ich zdravie a predĺžilo život sciencedaily.com. U ľudí je Hutchinson-Gilfordov syndróm progerie (HGPS) smrteľné ochorenie zrýchleného starnutia u detí. Existuje záujem o to, či by čiastočné epigenetické preprogramovanie mohlo pôsobiť proti bunkovému starnutiu v bunkách pacientov s progeriou – potenciálne predĺžiť ich život alebo zmierniť príznaky. Skoré bunkové štúdie ukázali, že OSK dokáže omladiť bunky z progeriových myší pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Ak by sa génová terapia dala bezpečne aplikovať, v budúcnosti by to mohlo byť testované (s primeranou opatrnosťou, keďže pacienti s progeriou sú veľmi zraniteľní).
Kozmetické a wellness využitie: Menej kriticky, parciálne preprogramovanie by mohlo mať kozmetické aplikácie. Spoločnosti ako Turn Bio výslovne uvádzajú riešenie vrások, šedivenia a vypadávania vlasov labiotech.eu. Omladenie kožných buniek by mohlo zlepšiť elasticitu, hrúbku a vzhľad pokožky u starnúcich osôb. Obnovenie produkcie melanínu vo vlasových folikuloch by mohlo vrátiť farbu vlasom, ktoré zošediveli (v skutočnosti jeden experiment na myšiach preukázal rast nových čiernych vlasov po OSK liečbe starých vlasových folikulov). Hoci sa to môže zdať triviálne v porovnaní so záchranou života, trh s „omladením mladosti“ je zjavne obrovský. Kľúčové bude zabezpečiť, aby boli tieto postupy bezpečné a skutočne účinné – a aby neprekročili hranicu rizika (nikto nechce lifting tváre pomocou OSK, ak by to znamenalo akékoľvek riziko nádorov). Ak sa však techniky medicínsky zdokonalia, budúce „kliniky dlhovekosti“ môžu ponúkať epigenetické preprogramovacie procedúry pre zdravotné aj kozmetické výhody.

Je dôležité zdôrazniť, že všetky tieto aplikácie sú stále vo vývoji. K roku 2025 nebola žiadna terapia založená na preprogramovaní schválená pre ľudí. Najpravdepodobnejšie prvé aplikácie budú v klinických skúškach v priebehu najbližších rokov (napríklad Life Biosciences plánuje začať skúšku na oku, alebo Turn Biotech na koži). Každý úspešný krok – napríklad obnovenie rastu buniek zrakového nervu u pacienta s glaukómom – zvýši dôveru v riešenie širšej degenerácie súvisiacej s vekom.

Bezpečnostné, etické a regulačné úvahy

Kedykoľvek hovoríme o zvrátení starnutia alebo hlbokom ovplyvnení bunkových stavov, musíme zvážiť bezpečnostné riziká a etické dôsledky. Parciálne preprogramovanie je mocný nástroj – a ako každý mocný nástroj, nesie so sebou potenciálne nebezpečenstvá a vyvoláva diskusiu.

Riziko rakoviny: Najväčším bezpečnostným problémom je rakovina. Faktory Yamanaka totiž prirodzene posúvajú bunky smerom k embryonálnemu, rýchlo sa deliacemu stavu. Aj čiastočné preprogramovanie zahŕňa určitú proliferáciu buniek a zmenu stavu, čo by mohlo spustiť vznik zhubných nádorov, ak by sa niektoré bunky dostali príliš ďaleko alebo získali onkogénne mutácie. Zahrnutie c-Myc v pôvodnom kokteile OSKM je obzvlášť znepokojujúce, keďže c-Myc je dobre známy onkogén (gén podporujúci rakovinu). Na zmiernenie tohto rizika sa v súčasnosti často vynecháva c-Myc (používa sa iba OSK) alebo sa používajú indukovateľné systémy, aby bolo možné signál rýchlo vypnúť, ak sa bunka vydá nesprávnym smerom. V doterajších štúdiách na zvieratách krátkodobé cyklické preprogramovanie neviedlo k zjavnej tvorbe rakoviny a u myší liečených OSK (bez Myc) počas mnohých mesiacov neboli zaznamenané nádory scientificamerican.com. Riziko však nemožno vylúčiť u ľudí s dlhšou dĺžkou života. Musíme zabezpečiť, aby ani jedna bunka v ošetrenom tkanive sa nestala pluripotentnou alebo nezačala nekontrolovane deliť. Ako varoval Dr. Hochedlinger: „ak sa jediná bunka… [stane] iPSC, táto jediná bunka stačí na vznik nádoru“ scientificamerican.com. Regulačné orgány budú pravdepodobne vyžadovať rozsiahle testy na rakovinu na zvieratách a dôkladné monitorovanie v klinických štúdiách. Do génových terapií môžu byť ako záloha začlenené bezpečnostné poistky (napríklad samovražedné gény, ktoré možno aktivovať na zničenie buniek v prípade potreby). Toto je nevyhnutná prekážka: prínosy omladenia majú zmysel len vtedy, ak nepredstavujú väčšie riziko vzniku rakoviny.

Genomické zmeny: Mnohé prístupy k preprogramovaniu zahŕňajú vektory génovej terapie (napríklad AAV vírusy). Tie sa zvyčajne neintegrujú do genómu, ale určitá integrácia sa môže vyskytnúť alebo viacnásobné vloženia môžu potenciálne narušiť iné gény. Existuje tiež obava z off-target efektov – čo ak čiastočné preprogramovanie aktivuje transpozóny (skáčuce gény) alebo destabilizuje genóm jemným spôsobom? Na zistenie, či si čiastočne preprogramované bunky udržiavajú stabilitu alebo či neskôr nestarnú zvláštnym spôsobom, sú potrebné dlhodobé štúdie na zvieratách.

Strata identity a funkcie orgánov: Ďalším rizikom je, ak liečba zájde priďaleko a niektoré bunky skutočne stratia identitu alebo začnú nesprávne fungovať. Napríklad, ak čiastočne preprogramujeme pečeň a aj len 5 % pečeňových buniek sa rozhodne prestať vykonávať svoje bežné úlohy (ako je detoxikácia krvi), pretože ich identita je narušená, mohlo by to pacientovi uškodiť. Je to tenká hranica: omladenie si vyžaduje určité uvoľnenie starých epigenetických značiek, ale nie natoľko, aby bunka zabudla, čo má robiť. Skoré štúdie naznačujú, že pri správnom načasovaní si bunky po odstránení faktorov opäť obnovia svoju identitu (vďaka „epigenetickej pamäti“ tkanivovo špecifických oblastí) elifesciences.org. Rôzne typy buniek však môžu reagovať odlišne. Napríklad neuróny sú veľmi špecifické – nedelia sa a majú veľmi špecializované spojenia. Ich preprogramovanie, hoci aj čiastočné, by mohlo znamenať riziko straty týchto spojení alebo zmeny profilu neurotransmiterov. V experimentoch na myšom zrakovom nerve nepretržité OSK nespôsobilo problémy v neurónoch nature.com, čo je upokojujúce. Môže však platiť, že post-mitotické bunky (ako neuróny) sú bezpečnejším cieľom než vysoko proliferujúce bunky (ako výstelka čreva alebo pokožka), ktoré môžu ľahšie podliehať nežiaducim zmenám. To ovplyvní, ktoré tkanivá budú vybrané ako prvé pre ľudské klinické skúšky.

Imunitné reakcie: Pri použití vírusových vektorov alebo cudzích mRNA by mohol imunitný systém tela zareagovať. Vektory AAV sa zvyčajne môžu podať len raz, pretože telo si vytvorí protilátky. Pri starnutí by mohli byť potrebné opakované cykly liečby, čo je výzva. Prístupy založené na mRNA alebo proteínoch by sa tomu mohli vyhnúť, pretože sa dajú podávať opakovane, ale je potrebné zabezpečiť, aby dodávací systém nespôsobil silnú imunitnú odpoveď alebo zápal. Zaujímavé je, že prechodná zápalová reakcia môže byť dokonca súčasťou procesu omladenia, keďže niektoré štúdie zaznamenali zmeny v expresii zápalových génov počas preprogramovania lifespan.io. Toto si vyžaduje dôkladné monitorovanie – nechceme vyvolať autoimunitu alebo chronický zápal pri pokuse o omladenie.

Etické úvahy: Z etického hľadiska je jednou z hlavných otázok, ako ďaleko by sme mali zájsť v snahe o predĺženie ľudského života? Ak by čiastočné preprogramovanie nakoniec umožnilo ľuďom žiť o desaťročia dlhšie, spoločnosť bude čeliť známym etickým otázkam dlhovekosti: Kto bude mať k týmto liečbam prístup (spočíta sa to najskôr len na bohatých)? Čo s preľudnením alebo zaťažením zdrojov, ak sa mnohí ľudia dožijú 120+ rokov? Ako zabezpečíme spravodlivé rozdelenie terapií predlžujúcich život? Sú to široké otázky presahujúce vedu, ale stanú sa naliehavými, ak bude technológia úspešná. Historicky nové medicínske prelomové objavy (od antibiotík po transplantácie orgánov) vyvolali podobné otázky a spoločnosť sa prispôsobila, no zásahy do dlhovekosti by mohli byť bezprecedentné svojím rozsahom vplyvu.

Ďalším etickým aspektom je úprava zárodočnej línie alebo embrya. Nástroje na preprogramovanie by sa teoreticky mohli použiť v embryonálnom štádiu na „navrhnutie“ dlhovekosti do človeka (napr. tým, že sa zabezpečí, aby ich epigenóm začínal mimoriadne mladistvý alebo odolný). Avšak akákoľvek genetická úprava zárodočnej línie u ľudí je v súčasnosti vo väčšine krajín prísne obmedzená alebo zakázaná. Existuje zhoda, že by sme nemali upravovať ľudské embryá na účely vylepšenia. Použitie Yamanakových faktorov v ľudskom embryu alebo zárodočnej línii by vyvolalo vážne etické varovania (a pravdepodobne by aj tak spôsobilo vývojové problémy). Preto je zameranie na terapiu somatických buniek – liečbu buniek v tele dospelého alebo dieťaťa, nie zmenu budúcich generácií.

Regulačné cesty: Regulačné agentúry ako FDA budú vyžadovať, aby boli tieto terapie najskôr testované na konkrétne ochorenia. Samotné starnutie nie je v regulačných termínoch uznané ako choroba (aspoň zatiaľ nie), takže spoločnosti musia cieliť na stav súvisiaci s vekom. Napríklad skúška môže byť na liečbu glaukómu alebo hojenie rán u diabetikov alebo regeneráciu svalov pri sarkopénii. Preukázanie účinnosti v jednej indikácii a bezpečnosti potom otvorí dvere širšiemu využitiu. Regulátori budú dôkladne skúmať dlhodobé výsledky: keďže hlavným cieľom je dlhovekosť, môžu vyžadovať viacročné sledovanie kvôli príznakom rakoviny alebo iným problémom. Stojí za zmienku, že k roku 2025 je už niekoľko epigenetických terapií v klinických skúškach (nie na preprogramovanie, ale napríklad inhibítory metylácie DNA alebo génová terapia telomerázy pri starnutí). Tie pripravujú regulačnú pôdu. Avšak parciálne preprogramovanie je natoľko nové, že môže byť potrebná zvýšená opatrnosť. Jednou z možností je, že počiatočné testy na ľuďoch sa budú vykonávať na veľmi lokalizovaných stavoch (napríklad oko alebo kúsok kože), kde je akýkoľvek problém obmedzený, skôr než by niekto skúšal systémové omladenie (napríklad intravenóznu génovú terapiu na „omladenie“ celého tela – to je ešte ďaleko).

Vnímanie verejnosťou a etika dlhovekosti: Dôležitý bude aj názor verejnosti. Niektorí etici vyjadrujú obavy: Hráme sa na „boha“ tým, že obrátime proces starnutia? Zhorší to spoločenské nerovnosti (ak si omladenie budú môcť dovoliť len bohatí)? Na druhej strane, iní tvrdia, že máme morálnu povinnosť zmierniť utrpenie spôsobené starnutím – liečiť ho tak, ako liečime choroby. Mnohí poprední vedci zastávajú názor, že predlžovanie zdravého života je obdivuhodný cieľ, pokiaľ sa robí bezpečne a prospeje čo najväčšiemu počtu ľudí. Zmenila sa aj rétorika: namiesto „hľadania nesmrteľnosti“ zástancovia hovoria o prevencii chorôb ako Alzheimerova, Parkinsonova, slepota a zlyhanie srdca – všetky súvisia s vekom – tým, že sa starnutie rieši v jeho jadre. Takéto zarámcovanie je pre verejnosť zrozumiteľnejšie a môže získať podporu, najmä ak počiatočné skúšky ukážu zlepšenie pri konkrétnych ochoreniach.

Záver

Koncept „resetovania“ veku buniek – premeny starých buniek na mladé – bol kedysi sci-fi. Dnes je to aktívna oblasť špičkového výskumu, pričom skutočné experimenty ukazujú, že je to možné (aspoň na bunkách a zvieracích modeloch). Epigenetické preprogramovanie pomocou Yamanakových faktorov (OSKM) sa ukázalo ako jedna z najsľubnejších stratégií na omladenie buniek, v podstate otáčanie epigenetických hodín späť, ktoré merajú biologický vek bunky. Starostlivým riadením procesu preprogramovania – cez parciálne preprogramovanie – vedci zvrátili príznaky starnutia v bunkách, orgánoch a dokonca aj v celých zvieratách, a to všetko bez straty identity alebo funkcie buniek.

Dôsledky tohto sú hlboké. Naznačuje to, že starnutie nie je jednosmerná, nevyhnutná degenerácia, ale skôr proces, ktorý môže byť ovplyvniteľný a dokonca zvrátiteľný, aspoň do určitej miery. Ako povedal Dr. Belmonte, starnutie sa javí ako „plastický proces“ – staré bunky si uchovávajú pamäť mladosti, ktorú možno znovu aktivovať sciencedaily.com. A ako zvolal Dr. Sinclair po omladení myší, možno raz budeme môcť „riadiť [starnutie] dopredu a dozadu podľa vôle“ hms.harvard.edu. Toto sú mimoriadne tvrdenia, ktoré by ešte nedávno boli prijaté so skepsou. No narastajúce dôkazy nás nútia brať možnosť terapeutického zvrátenia starnutia vážne.

Stále je však na mieste dávka realizmu. V laboratóriu vieme bunku omladiť; u myší môžeme niektoré liečiť a pozorovať ich dlhší život. Preniesť to na bezpečné, účinné terapie pre ľudí je teraz tá ťažšia časť. Nasledujúce roky pravdepodobne prinesú prvé klinické skúšky liečby založenej na čiastočnom preprogramovaní – možno génovú terapiu OSK na stratu zraku alebo mRNA liečbu na omladenie pokožky. Tieto skúšky budú kľúčovými testovacími poľami. Ak preukážu aspoň mierny úspech (napríklad zlepšenú funkciu tkaniva bez vážnych vedľajších účinkov), potvrdí to celý odbor a podnieti ešte väčšie investície a výskum.

Na druhej strane, neúspechy (napríklad skúška, ktorá ukáže bezpečnostné problémy alebo žiadny jasný prínos) môžu utlmiť nadšenie. Je dôležité si uvedomiť, že biológia je zložitá: čo funguje u krátko žijúcej myši, nemusí sa jednoducho preniesť na dlhovekého človeka. Starnutie zahŕňa mnoho prepojených procesov a epigenetická zmena je len jednou časťou (hoci kľúčovou). Možno bude potrebné, aby sa čiastočné preprogramovanie kombinovalo s inými zásahmi – napríklad odstránením senescentných buniek alebo úpravou metabolizmu – aby sa dosiahlo výrazné omladenie u ľudí. Niektorí vedci skutočne diskutujú o kombinovaní prístupov (napr. preprogramovanie plus inhibítory mTOR ako rapamycín pmc.ncbi.nlm.nih.gov) na dosiahnutie synergických účinkov.

Zatiaľ myšlienka „resetovania epigenómu“ na obnovenie mladosti fascinuje vedecký svet aj verejnú predstavivosť. Nesie v sebe poetickú predstavu: že v každom z nás sa stále skrýva mladšia verzia našich buniek, čakajúca na prebudenie. Ako výskum napreduje, dozvieme sa, nakoľko je možné tento potenciál využiť. Aj poprední vedci radia trpezlivosť – je to „maratón, nie šprint“ scientificamerican.com. Doterajší pokrok je však mimoriadny. Ak sa prístup epigenetickej omladenia podarí, mohol by odštartovať novú éru medicíny: éru, ktorá nebude len liečiť choroby, ale skutočne meniť samotný proces starnutia, aby ľudia zostali zdravší oveľa dlhšie. Nasledujúce desaťročie ukáže, či Jamanakove magické štyri gény a techniky nimi inšpirované dokážu napokon pridať život našim rokom – a možno aj roky nášmu životu.

Zdroje:

Harvard Medical School News (2023) – Strata epigenetickej informácie môže poháňať starnutie, jej obnovenie ho môže zvrátiť hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – „Miliardári financujú technológie bunkového omladenia…“ scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Bunkové preprogramovanie spomaľuje starnutie u myší sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – Dlhá a kľukatá cesta omladenia vyvolaného preprogramovaním nature.com.
eLife (2022) – Gill et al., Multi-omické omladenie ľudských buniek dočasným preprogramovaním elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Génová terapia Life Biosciences obnovuje zrak u primátov fiercebiotech.com.
Altos Labs – Veda: Zakladajúca veda čiastočnej preprogramácie altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Citáty od Kimmela, Mannick o čiastočnej preprogramácii scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit získava 130 miliónov dolárov… pokrok v epigenetickej preprogramácii techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Biotechnologické firmy proti starnutiu (Retro, Turn, atď.) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – Naša veda: OSK génová terapia pre zrak lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo et al., Zlepšenie znakov spojených so starnutím in vivo pomocou čiastočnej preprogramácie sciencedaily.com, a súvisiaci komentár sciencedaily.com.

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

Watch this video on YouTube.