I segreti killer delle “cellule zombie”: farmaci senolitici di nicchia contro l’orologio dell’invecchiamento

Nel 2015, un team della Mayo Clinic e del Scripps Research ha dimostrato che una combinazione di dasatinib e quercetina elimina selettivamente le cellule senescenti nei topi anziani, migliorando la fragilità e la funzione cardiaca.
I senolitici di prima generazione includono dasatinib e quercetina e sono entrati nei test di sicurezza sull’uomo per condizioni come la fibrosi polmonare idiopatica e l’osteoartrite.
Nel 2024, il trial di Fase 2 guidato dalla Mayo Clinic su dasatinib più quercetina in 60 donne sopra i 65 anni per 20 settimane ha mostrato una modesta formazione ossea e un aumento della densità ossea del polso nelle partecipanti con un alto carico di cellule senescenti, pubblicato su Nature Medicine a luglio 2024.
Foselutoclax (UBX1325), un senolitico che prende di mira BCL-xL sviluppato da Unity Biotechnology, è in Fase 2 per l’edema maculare diabetico e, dopo una singola iniezione intraoculare, i pazienti hanno guadagnato circa 5 lettere su una tabella oculistica a 11 mesi rispetto al placebo.
XL888, un inibitore della proteina da shock termico 90, è emerso come uno dei principali composti individuati tramite AI negli screening UCSF del 2024 e ha eliminato cellule senescenti polmonari in modelli murini di fibrosi polmonare idiopatica, con miglioramento della funzione polmonare negli studi preclinici.
Uno studio guidato dall’AI nel 2023 ha identificato tre candidati senolitici—ginkgetina, periplocina e oleandrina—confermati nell’uccidere cellule umane senescenti in coltura, con l’oleandrina che ha mostrato un’attività particolarmente forte ma potenziale cardiotossicità ad alte dosi.
Navitoclax (ABT-263), uno dei primi senolitici identificati nel 2016, prende di mira BCL-2/BCL-xL ed elimina cellule senescenti nella pelle di topi anziani, migliorando la crescita dei capelli e la guarigione delle ferite ma causando tossicità piastrinica.
La terapia senolitica CAR-T ingegnerizzata per riconoscere uPAR ha eliminato cellule senescenti in diversi organi di topi anziani, migliorando metabolismo e resistenza senza apparente tossicità per le cellule normali.
Oisín Biotechnologies sta sviluppando una terapia genica con nanoparticelle lipidiche che veicola la caspasi-9 sotto un promotore attivo nelle cellule con alta p16 o p53, che in topi e alcune scimmie ha ridotto la fragilità e l’incidenza di tumori dopo iniezioni mensili ed è passata verso i trial umani dopo i finanziamenti del 2024.
Nel 2024–2025, circa 20 trial clinici su agenti senolitici erano in corso in tutto il mondo, con il 2024 che ha segnato il primo trial umano randomizzato (dasatinib+quercetina) e il foselutoclax di Unity che ha mostrato miglioramenti della vista nell’edema maculare diabetico; i risultati dei trial per l’Alzheimer sono attesi nel 2025.

La promessa dei senolitici: combattere le “cellule zombie” dell’invecchiamento

Per secoli, le persone hanno cercato una fonte della giovinezza. Oggi, gli scienziati si stanno concentrando su una strategia intrigante – farmaci senolitici – che potrebbe aiutare a far tornare indietro l’orologio biologico. Questi composti prendono di mira le cosiddette “cellule zombie” nei nostri corpi, ufficialmente note come cellule senescenti, che smettono di dividersi ma si rifiutano di morire nature.com. Con l’età, queste cellule senescenti si accumulano e rilasciano segnali dannosi che alimentano infiammazione, danni ai tessuti e l’invecchiamento stesso nature.com. I senolitici sono progettati per distruggere selettivamente queste cellule danneggiate, potenzialmente rallentando l’invecchiamento e alleviando molte condizioni legate all’età con un singolo trattamento.

I ricercatori hanno scoperto la prima svolta senolitica nel 2015, quando un team della Mayo Clinic e del Scripps Research ha trovato che una combinazione di due composti – il farmaco per la leucemia dasatinib e un flavonoide vegetale quercetina – eliminava selettivamente le cellule senescenti nei topi anziani, rendendo gli animali meno fragili e migliorando la funzione cardiaca nature.com, fightaging.org. Questo studio fondamentale ha aperto la strada a “un’area completamente nuova della medicina”, come afferma il pioniere della geroscienza Dr. James Kirkland cedars-sinai.org. Il termine senolitici è nato per descrivere questo approccio di eliminazione delle cellule tossiche dell’invecchiamento. In teoria, eliminare questi elementi cellulari problematici potrebbe permettere ai tessuti di rigenerarsi e ringiovanire il corpo. Come afferma il Dr. Anirvan Ghosh, CEO di Unity Biotechnology, “Sono convinto che i senolitici avranno un impatto in clinica… Penso che la vera domanda sia come sarà l’agente e quale sarà il primo farmaco approvato.” nature.com Un tale ottimismo sta alimentando una raffica di ricerche sia su farmaci riposizionati sia su nuove molecole che attaccano le cellule senescenti.

Cosa sono i farmaci senolitici e come funzionano?

Le cellule senescenti (o “cellule zombie”) sono cellule vecchie o danneggiate che hanno smesso di dividersi in modo permanente. Invece di morire come dovrebbero, queste cellule persistono e rilasciano un mix tossico di segnali infiammatori – chiamato fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) – che può danneggiare le cellule sane vicine nature.com. Normalmente, il sistema immunitario elimina le cellule senescenti. Ma con l’età, il sistema immunitario si indebolisce e non riesce a tenere il passo nature.com. Il risultato è un carico crescente di cellule zombie che contribuiscono all’invecchiamento e a malattie croniche che vanno dall’osteoporosi e dal diabete a malattie renali, cardiache e neurodegenerative nature.com.

I farmaci senolitici sono composti che individuano queste cellule senescenti e ne innescano la morte, risparmiando però le cellule normali. Una strategia chiave è costringere le cellule “zombie” a subire l’apoptosi (morte cellulare programmata) bloccando le proteine di sopravvivenza che le cellule senescenti usano per resistere alla morte nature.com. Ad esempio, dasatinib e altri senolitici inibiscono le proteine della famiglia BCL-2, spingendo le cellule senescenti oltre il limite verso l’autodistruzione nature.com. Tagliando l’ultima ancora di salvezza a queste cellule, i senolitici “fanno pulizia”, permettendo ai tessuti di guarire. Nei topi, un trattamento senolitico intermittente ha portato a impressionanti inversioni del declino legato all’età, migliorando la funzione cardiaca, la funzione renale e la resistenza all’esercizio negli animali anziani fightaging.org. L’eliminazione delle cellule senescenti ha anche frenato i processi patologici in modelli di Alzheimer, osteoartrite e altro ancora fightaging.org, med.stanford.edu.

I primi trial senolitici sugli esseri umani sono ora in corso. I senolitici di prima generazione (come la combinazione dasatinib+quercetina, o composti naturali come la fisetina) sono in fase di test per sicurezza e benefici in condizioni come la fibrosi polmonare idiopatica, il diabete, il morbo di Alzheimer e l’osteoartrite fightaging.org, med.stanford.edu. Gli scienziati avvertono, tuttavia, che questi primi senolitici – spesso farmaci antitumorali riadattati o integratori – potrebbero non essere soluzioni miracolose. Possono avere effetti collaterali e potrebbero funzionare solo su determinati tipi di tessuti o sottogruppi di cellule senescenti fightaging.org. Questo ha dato il via a una corsa ai senolitici di nuova generazione, più potenti e precisi, in grado di colpire una gamma più ampia di cellule senescenti con meno effetti collaterali fightaging.org.

Perché uccidere le “cellule zombie”? – Connessioni tra invecchiamento e malattie

Perché gli scienziati sono così desiderosi di eliminare le cellule senescenti? Si scopre che queste cellule persistenti sono un fattore fondamentale del processo di invecchiamento e di molte malattie della vecchiaia. Gli studi dimostrano che, man mano che le cellule senescenti si accumulano, esse provocano infiammazione cronica (a volte chiamata “inflammaging”) e secernono enzimi che degradano la struttura dei tessuti nature.com. Questo crea un ambiente tossico che può accelerare la progressione delle malattie. I ricercatori hanno collegato l’accumulo di cellule senescenti a condizioni come artrite, aterosclerosi, diabete, Alzheimer, fibrosi polmonare e malattie renali nature.com, med.stanford.edu. In sostanza, queste cellule zombie contribuiscono attivamente proprio alla fragilità, ai danni agli organi e al declino immunitario che associamo all’invecchiamentonature.com.

Eliminare le cellule senescenti nei modelli animali ha prodotto benefici sorprendenti. Ad esempio, trattare i topi con senolitici ha invertito alcuni aspetti dell’osteoartrite, permettendo la ricrescita della cartilagine nelle articolazioni danneggiate med.stanford.edu. In un modello murino di Alzheimer, la rimozione delle cellule senescenti ha ridotto l’infiammazione cerebrale e migliorato le prestazioni mnemoniche fightaging.org. I senolitici hanno prolungato la durata della vita sana nei topi, ritardando molte patologie legate all’età fightaging.org. Questi risultati suggeriscono che le cellule senescenti non sono semplici spettatrici dell’invecchiamento, ma veri e propri orchestratori del processo – e che rimuoverne anche solo una parte può ripristinare una funzione più giovanile nei tessuti.

Oltre all’invecchiamento stesso, i senolitici potrebbero diventare una terapia per più malattie. “I farmaci senolitici potrebbero essere utili contro alcune malattie, come la fibrosi polmonare idiopatica, la demenza, il diabete, le malattie cardiache e altre,” afferma il Dr. Sundeep Khosla della Mayo Clinic, uno dei principali ricercatori sui senolitici newsnetwork.mayoclinic.org. L’idea è che molte malattie croniche condividano un colpevole comune nella senescenza cellulare, quindi un trattamento senolitico potrebbe affrontare la causa alla radice di diverse condizioni contemporaneamente newsnetwork.mayoclinic.org. Detto ciò, il Dr. Khosla e altri avvertono che i senolitici non sono una soluzione valida per tutti newsnetwork.mayoclinic.org. Il grado di beneficio potrebbe dipendere dal carico di cellule senescenti dell’individuo e dal contesto specifico della malattia newsnetwork.mayoclinic.org. Nel recente trial clinico di Khosla, un senolitico a base di dasatinib–quercetina ha migliorato la salute delle ossa solo nelle donne anziane che presentavano alti livelli di cellule senescenti – quelle con un carico senescente più basso hanno visto pochi effetti newsnetwork.mayoclinic.org. Questo suggerisce che le future terapie senolitiche potrebbero dover essere personalizzate o utilizzate in popolazioni mirate.

Gli esperti invitano anche alla cautela nel salire troppo presto sul carro dei senolitici. Nonostante integratori come la quercetina e la fisetina vengano venduti come rimedi anti-invecchiamento fai-da-te, le prove sugli esseri umani sono ancora minime. “I nostri risultati vanno contro ciò che molte persone stanno già facendo – usare prodotti commerciali come la quercetina o composti simili come la fisetina come agenti anti-invecchiamento senza sapere se hanno un numero abbastanza elevato di cellule senescenti da trarne beneficio, o quale dose o regime di somministrazione sia necessario per essere efficace ma sicuro,” avverte il Dr. Khosla newsnetwork.mayoclinic.org. Anche il Dr. Kirkland consiglia “estrema cautela” con gli integratori senolitici da banco, sottolineando che sono necessari dati rigorosi sugli esseri umani “finché e a meno che non avremo dati scientifici davvero riproducibili che i regolatori e la comunità medica accettino.” cedars-sinai.org In breve, i senolitici hanno un enorme potenziale, ma usarli ampiamente ora è prematuro. Il campo è agli inizi – “Sappiamo il 2% di ciò che dobbiamo sapere. Questa è un’area completamente nuova della medicina. Se funzionasse, cambierebbe tutto,” afferma il Dr. Kirkland cedars-sinai.org.

Composti senolitici di nicchia emergenti da tenere d’occhio

Ricercatori di tutto il mondo stanno esplorando una gamma di composti senolitici di nicchia – oltre ai ben noti dasatinib, quercetina e fisetina – che potrebbero costituire la prossima ondata di terapie anti-invecchiamento. Ecco alcuni dei senolitici meno conosciuti o emergenti e a che punto sono nella ricerca:

Foselutoclax (UBX1325): Un inibitore di BCL-xL senolitico sviluppato da Unity Biotechnology, foselutoclax è attualmente in fase 2 di sperimentazione per l’edema maculare diabetico (una forma di perdita della vista). Questo farmaco è stato progettato per attaccare le cellule senescenti nei vasi sanguigni della retina nature.com. In uno studio recente, una singola iniezione oculare ha aiutato i pazienti con malattia oculare diabetica a vedere in media 5 lettere in più su una tabella oculistica dopo 11 mesi, rispetto al placebo nature.com. Il farmaco sembra eliminare selettivamente le cellule senescenti nella retina risparmiando le cellule sane nature.com. I ricercatori stanno ora confrontando direttamente foselutoclax con le cure standard negli studi clinici nature.com. Se tutto andrà bene, esperti come il Dr. Khosla suggeriscono che questo potrebbe diventare uno dei primi trattamenti senolitici in clinica entro i prossimi anni nature.com.
XL888 (Inibitore HSP90): Nel 2024, un team dell’Università della California di San Francisco ha presentato un nuovo metodo di screening che ha isolato cellule senescenti da tessuti umani malati per trovare nuovi senolitici. Il loro risultato principale è stato XL888, un inibitore della proteina da shock termico 90 precedentemente studiato nel cancro, che si è rivelato un potente senolitico contro le cellule polmonari fibrotiche ucsf.edu. Nei modelli murini di fibrosi polmonare idiopatica (IPF), XL888 ha eliminato le cellule senescenti nei polmoni e migliorato i marker della funzione polmonare ucsf.edu. Ha inoltre ucciso selettivamente le cellule senescenti nei campioni di tessuto polmonare di pazienti umani con IPF ucsf.edu. “Questo studio fornisce una prova di concetto per una piattaforma in cui le cellule senescenti vengono isolate direttamente dai tessuti malati… permettendoci di identificare composti che colpiscono con precisione le cellule senescenti che causano la malattia, piuttosto che cellule che sono semplici spettatrici innocenti,” ha spiegato il dottor Tien Peng, autore senior ucsf.edu. XL888 rappresenta una nuova classe di senolitici organo-specifici, anche se rimane ancora in fase preclinica.
Senolitici scoperti dall’IA (Ginkgetina, Periplocina, Oleandrina): Utilizzando l’intelligenza artificiale, i ricercatori stanno trovando aghi senolitici nel pagliaio delle librerie chimiche. Nel 2023, uno studio di machine learning addestrato su dati noti ha previsto diversi nuovi candidati senolitici nature.com. Il team ha confermato sperimentalmente tre nuovi composti – ginkgetina (un biflavone naturale dal ginkgo), periplocina (da una pianta medicinale tradizionale cinese) e oleandrina (un composto dell’oleandro) – che hanno ucciso selettivamente cellule umane senescenti in coltura senza danneggiare le cellule normali nature.com. Questi composti selezionati dall’IA hanno mostrato una potenza pari o superiore ai senolitici di prima generazione nei test di laboratorio nature.com. In particolare, l’oleandrina è stata evidenziata per la sua forte attività, anche se è una glicoside cardiaca che può essere tossica ad alte dosi nature.com. Sebbene ancora lontano dall’uso clinico, questo approccio dimostra come IA e big data stiano scoprendo nuove molecole senolitiche che potrebbero essere state trascurate.
Navitoclax (ABT-263) e altri farmaci riposizionati: Navitoclax, un farmaco antitumorale che agisce su BCL-2/BCL-xL, è stato uno dei primi composti identificati (nel 2016) per eliminare le cellule senescenti. Ha mostrato attività senolitica nella pelle di topi anziani, migliorando la crescita dei capelli e la guarigione delle ferite eliminando le cellule senescenti nmn.com. Tuttavia, navitoclax può causare tossicità piastrinica (poiché le piastrine dipendono da BCL-xL), quindi il suo utilizzo è limitato. I ricercatori stanno lavorando su analoghi del navitoclax o strategie di dosaggio più sicure per sfruttare il suo effetto senolitico senza gravi effetti collaterali. Altri farmaci esistenti sotto indagine senolitica includono alcuni inibitori BET (come JQ1) e farmaci dell’asse MDM2–p53 (come nutlin-3a), che hanno mostrato effetti senolitici in colture cellulari e potrebbero persino ridurre le misure di invecchiamento biologico nelle cellule nature.com. Molti di questi sono nelle prime fasi di ricerca, ma sottolineano la strategia del ripositioning dei farmaci per la senescenza – prendere farmaci noti e testarli contro le cellule “zombie”.
Senolitici a base immunitaria (CAR-T e altro): Invece dei farmaci tradizionali, alcuni gruppi stanno bioingegnerizzando il sistema immunitario per individuare e distruggere le cellule senescenti. Nel 2023, un gruppo di ricercatori guidato dalla Dott.ssa Corina Amor ha dimostrato una terapia senolitica con cellule CAR-T: i linfociti T sono stati ingegnerizzati con un recettore chimerico per riconoscere una proteina (uPAR) particolarmente presente sulle cellule senescenti nature.com. Quando queste cellule CAR-T sono state infuse in topi anziani, hanno eliminato efficacemente le cellule senescenti in diversi organi, migliorato il metabolismo degli animali e aumentato la resistenza fisica (i topi trattati correvano più velocemente e più a lungo) nature.com. È importante notare che le cellule CAR-T senolitiche non sono risultate tossiche per le cellule normali nei topi nature.com. Allo stesso modo, la startup biotecnologica Deciduous Therapeutics sta esplorando approcci basati su cellule natural killer (NK) per stimolare la risposta immunitaria senolitica dell’organismo fightaging.org fightaging.org. I senolitici a base immunitaria sono ancora sperimentali (le terapie CAR-T sono complesse e costose), ma offrono un modo altamente mirato per eliminare le cellule senescenti.
Terapie Geniche Senolitiche: Una delle strategie più futuristiche prevede di fornire alle cellule un “gene suicida” che si attiva solo nelle cellule senescenti. Ad esempio, Oisín Biotechnologies sta sviluppando una terapia genica con nanoparticelle lipidiche che consegna un gene che codifica per la caspasi-9, una potente proteina che induce la morte cellulare fightaging.org. Il trucco è che questo gene è accoppiato a un promotore che si attiva solo nelle cellule con alti livelli di p16 o p53 – marcatori molecolari elevati nelle cellule senescenti fightaging.org. Nei topi e persino in test preliminari sulle scimmie, questa terapia genica è stata somministrata come iniezioni mensili e ha ucciso selettivamente le cellule senescenti in tutto il corpo, portando a una riduzione della fragilità e dell’incidenza di tumori nei topi anziani fightaging.org. Le cellule sane non sono state danneggiate perché non attivavano il gene letale fightaging.org. Questo elegante approccio “smart bomb” è ancora in fase di sviluppo preclinico (Oisín ha recentemente ottenuto finanziamenti nel 2024 per avanzare verso le sperimentazioni sull’uomo synapse.patsnap.com), ma rappresenta una tattica senolitica altamente precisa – che potrebbe potenzialmente eliminare le cellule senescenti senza gli effetti collaterali di un farmaco sistemico.

Ultime Notizie e Ricerca (2024–2025)

Negli ultimi due anni si è assistito a rapidi progressi nella ricerca sui senolitici, con sia scoperte incoraggianti che lezioni più sobrie:

Traguardi delle sperimentazioni cliniche: Il 2024 ha portato i risultati dei primi trial randomizzati di senolitici sull’uomo. In uno studio di Fase 2 guidato dalla Mayo Clinic, 60 donne sopra i 65 anni hanno assunto dasatinib e quercetina (D+Q) in modo intermittente per 20 settimane per testare gli effetti sulla salute delle ossa newsnetwork.mayoclinic.org. Il risultato, pubblicato su Nature Medicine nel luglio 2024, ha riscontrato benefici modesti nella formazione ossea – D+Q ha aumentato la formazione ossea e la densità ossea del polso – ma principalmente nelle partecipanti che avevano un alto carico di cellule senescenti all’inizio newsnetwork.mayoclinic.org. Questo suggerisce che i senolitici potrebbero essere più utili per chi invecchia più rapidamente o presenta determinate condizioni patologiche. Un altro dato emerso dallo studio: D+Q non ha influenzato in modo significativo la degradazione ossea, indicando un effetto parziale newsnetwork.mayoclinic.org. Pur non essendo una svolta definitiva, è stato il primo trial controllato a dimostrare che un senolitico può influenzare la biologia umana, e ha sottolineato la necessità di identificare quali pazienti sono più propensi a trarne beneficio newsnetwork.mayoclinic.org.
Speranza per il trattamento della perdita della vista: All’inizio del 2024, Unity Biotechnology ha annunciato risultati promettenti di Fase 1/2 utilizzando il loro senolitico foselutoclax nell’edema maculare diabetico. I dati, successivamente pubblicati su Nature Medicine, hanno dimostrato che una singola iniezione del farmaco negli occhi dei pazienti ha portato a miglioramenti visivi sostenuti per quasi un annonature.com, nature.com. Eliminando le cellule senescenti che rendevano permeabili i vasi sanguigni retinici, il trattamento ha migliorato la salute retinica e l’acuità visiva (i pazienti hanno acquisito la capacità di leggere diverse lettere in più su un tabellone ottico) nature.com. Questi risultati sono stati salutati come una prova che i senolitici potrebbero offrire benefici “modificanti la malattia”, e non solo un sollievo temporaneo dei sintomi. Unity sta ora conducendo uno studio più ampio confrontando la terapia con anti-VEGF standard per l’edema maculare nature.com. Se avrà successo, questo potrebbe diventare il primo farmaco senolitico approvato – non per l’invecchiamento in generale, ma per una malattia visiva legata all’età. Come hanno osservato i ricercatori, questo convalida anche la strategia di mirare alla senescenza in malattie specifiche. “I risultati di Unity sono promettenti,” afferma il Dr. Khosla. “Penso che entro i prossimi cinque anni potremmo vedere questo trattamento per l’edema maculare diabetico offerto in clinica.” nature.com
Alzheimer e Invecchiamento Cerebrale: Dopo studi incoraggianti sui topi, i senolitici sono entrati nella fase di sperimentazione per la malattia di Alzheimer. Nel 2022, un piccolo studio di sicurezza su pazienti con Alzheimer precoce ha mostrato che D+Q era tollerato e che il dasatinib è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (il che significa che penetra nel cervello) nature.com, nature.com. La quercetina non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale (potrebbe degradarsi troppo rapidamente), ma sono stati pianificati studi più ampi per vedere se la cognizione migliora nei pazienti con Alzheimer dopo 9 mesi di terapia senolitica nature.com. I risultati sono attesi per il 2025 nature.com. Inoltre, i ricercatori della Mayo Clinic hanno riportato nel 2024 che il trattamento senolitico può aumentare le proteine cerebrali protettive sia nei topi che negli esseri umani afar.org, suggerendo possibili benefici per la neurodegenerazione. Anche se è troppo presto per dichiarare i senolitici un trattamento valido per la demenza, il 2024–2025 porterà dati cruciali per rispondere se eliminare le cellule zombie può rallentare o modificare il corso dell’invecchiamento cerebrale.
Nuovi bersagli e strumenti: Gli scienziati stanno anche ampliando l’arsenale senolitico attraverso nuovi bersagli e tecnologie. Lo studio UCSF (maggio 2024) che ha identificato XL888 ha mostrato una tecnica per pescare le cellule senescenti dagli organi malati e testare direttamente i farmaci su di esse ucsf.edu ucsf.edu. Questo potrebbe portare a senolitici su misura per la malattia per condizioni come la fibrosi polmonare, dove i senolitici generici potrebbero non funzionare altrettanto bene. Su un altro fronte, un team di Stanford nel 2025 ha presentato una sonda di imaging MRI rivoluzionaria che illumina le cellule senescenti nel corpo med.stanford.edu. Questo strumento non invasivo utilizza un agente di contrasto sensibile alla galattosidasi per evidenziare le “cellule zombie” nelle scansioni, il che potrebbe permettere ai medici di identificare i pazienti con un alto carico di cellule senescenti e monitorare se i trattamenti senolitici stanno effettivamente eliminando quelle cellule med.stanford.edu. Questa tecnologia è cruciale, perché al momento non esiste un modo semplice per misurare le cellule senescenti in una persona vivente med.stanford.edu. Con un agente di imaging, gli studi clinici potrebbero ottenere risultati più rapidi (in poche settimane) per capire se un senolitico sta colpendo il suo bersaglio, invece di aspettare mesi per vedere gli esiti funzionali med.stanford.edu. Insieme, questi sviluppi – una migliore scoperta dei bersagli e una migliore misurazione – stanno accelerando la traduzione dei senolitici dalla teoria alla terapia.
Mosse industriali e investimenti: La promessa dei senolitici ha dato vita a numerose startup biotech e programmi di ricerca. Unity Biotechnology è stata quotata in borsa nel 2018 e, nonostante i primi insuccessi (il loro primo senolitico per l’osteoartrite non ha raggiunto l’endpoint), si è orientata verso l’oftalmologia, dove ora sta ottenendo successo nature.com. Altre aziende come Oisín Biotechnologies (terapia genica) e Deciduous Therapeutics (modulazione delle cellule immunitarie) hanno ottenuto nuovi finanziamenti nel 2024 per portare le loro piattaforme senolitiche verso le sperimentazioni cliniche synapse.patsnap.com, fightaging.org. Anche i grandi attori si stanno muovendo: ad esempio, le affiliate di Johnson & Johnson hanno esplorato le prospettive dei senolitici (J&J ha finanziato alcune delle prime ricerche sulla fisetina), e il National Institute on Aging sta sponsorizzando numerosi studi clinici. Nel 2024, circa 20 studi clinici su agenti senolitici erano in corso in tutto il mondo fightaging.org, prendendo di mira condizioni che vanno dalla fibrosi polmonare alla fragilità fino alle malattie renali. Questo numero è destinato a crescere, riflettendo un riconoscimento sempre più ampio che la modifica della biologia fondamentale dell’invecchiamento potrebbe portare a una nuova classe di farmaci.

Prospettive: Hype, speranza e cosa ci aspetta

I farmaci senolitici sono all’avanguardia della geroscienza, al crocevia tra hype e speranza. Da un lato, l’idea di poter trattare l’invecchiamento stesso – eliminando periodicamente le cellule “in pensione” dal corpo – è rivoluzionaria. I primi studi sugli animali che mostrano ringiovanimento, e i primi trial umani che suggeriscono benefici, hanno generato entusiasmo per il fatto che potremmo finalmente colpire l’invecchiamento alla radice invece di affrontare una malattia alla volta fightaging.org. La pipeline di senolitici di nuova generazione e l’innovazione che li circonda (da molecole scoperte tramite IA a terapie geniche e cellule immunitarie ingegnerizzate) mostrano un settore in rapido movimento e con grande creatività. Ogni nuovo studio positivo alimenta la speranza di poter aggiungere anni di vita sana all’uomo ripulendo le cellule tossiche. Come ha titolato un articolo, gli scienziati stanno trovando modi per “uccidere le cellule ‘zombie’ che ti fanno invecchiare.”nature.com nature.com

D’altra parte, gli esperti temperano questo entusiasmo con realismo. Finora, nessun senolitico è stato approvato per l’uso generale, e i risultati clinici, sebbene interessanti, sono stati contrastanti o modesti. Restano molte domande aperte: come possiamo somministrare i senolitici in modo sicuro, senza danneggiare le cellule necessarie o causare effetti collaterali eccessivi? Quali sono i giusti schemi di dosaggio (dato che eliminare completamente le cellule senescenti potrebbe non essere necessario – o addirittura sicuro – in tutti i contesti)? E, cosa fondamentale, come identifichiamo chi dovrebbe essere trattato? “Sono necessarie ulteriori ricerche per identificare meglio le persone che potrebbero beneficiare dei trattamenti senolitici e per sviluppare farmaci senolitici più specifici e potenti che possano mostrare efficacia in un maggior numero di persone,” sottolinea la Dr.ssa Khosla newsnetwork.mayoclinic.org. C’è anche la questione dei ruoli benefici delle cellule senescenti – ad esempio, nella guarigione delle ferite o nella lotta contro i tumori nelle fasi iniziali – il che significa che eliminarle indiscriminatamente potrebbe avere effetti negativi nature.com. Raggiungere il giusto equilibrio sarà fondamentale.

È probabile che i prossimi anni vedranno strategie più raffinate (come i senolitici “di seconda generazione” selettivi che colpiscono solo le cellule più dannose fightaging.org), approcci combinati (abbinando senolitici ad antinfiammatori o altri farmaci geroprotettivi), e studi più approfonditi sulla biologia (per comprendere i sottotipi di senescenza nei diversi tessuti). È un compito arduo, ma il potenziale ritorno è enorme. Se le terapie senolitiche manterranno anche solo in parte le loro promesse, potrebbero trasformare la medicina – trattando o prevenendo molteplici malattie legate all’età insieme, invece che una alla volta nature.com, fightaging.org. Immagina un futuro in cui una persona di 70 anni possa ricevere un trattamento senolitico ogni anno o due per eliminare le cellule tossiche e prolungare significativamente la propria vita in salute. È questa visione che spinge i ricercatori ad andare avanti, pur riconoscendo quanto ancora ci sia da imparare. “Sappiamo solo il 2% di ciò che dobbiamo sapere,” ammette il Dr. Kirkland cedars-sinai.org. “Questa è un’area completamente nuova della medicina. Se funzionasse, cambierebbe tutto.” cedars-sinai.org

Una cosa è chiara: i senolitici sono passati da un’idea fantascientifica a un vero e proprio impegno scientifico. I prossimi anni, con i risultati di molteplici trial e forse il primo farmaco senolitico approvato, determineranno fino a che punto potremo arrivare nel far tornare indietro l’orologio dell’invecchiamento. Per ora, prevale un cauto ottimismo. Le cellule zombie sono state avvertite – e la battaglia per sbloccare vite più sane e lunghe è iniziata.

Fonti:

Medicina di Stanford – Nuova sonda MRI per cellule senescenti (npj Imaging 2025)

Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, “Are Senolytic Supplements Right for Me?” (Nov 2024) cedars-sinai.org
Carissa Wong – Nature News Feature, “How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (Mag 2024) nature.com
Unity Biotechnology – Clinical trial findings in diabetic eye disease (Nature Medicine 2024) nature.com
Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolytic trial in older women (Nature Medicine 2024) newsnetwork.mayoclinic.org
Lee et al. – Journal of Clinical Investigation (Mag 2024): XL888 identified as senolytic in lung fibrosis ucsf.edu ucsf.edu
Smer-Barreto et al. – Nature Communications (Giu 2023): AI discovery of ginkgetin, periplocin, oleandrin nature.com
Fight Aging! – “A Tour of Senolytic Therapies” summary (Mag 2024) fightaging.org