Назад във времето: Как факторите на Яманака рестартират стареещите клетки

Шиня Яманака открива факторите OSKM—Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc—през 2006 г., за да препрограмира зрели клетки в плурипотентни стволови клетки.
През 2016 г. Изписуа Бельмонте и колеги показват частично in vivo препрограмиране при мишки с прогерия чрез циклиране на OSKM за 2–4 дни с почивка, което води до удължаване на живота с 33% (18–24 седмици).
През 2020 г. здрави мишки на средна възраст, подложени на цикъл 2 дни с/5 дни без доксициклин за OSKM, показват младежки молекулярни профили в няколко тъкани и по-бързо зарастване на кожни рани, без очевиден рак.
През 2022 г. 124-седмични мишки, третирани с индуцируем OSK чрез AAV9 и цикъл 1 ден с/6 дни без, живеят приблизително два пъти по-дълго в оставащия им живот, с 9–12% абсолютно удължаване на медианата на живота и около 109% увеличение на оставащия живот.
През януари 2023 г. Дейвид Синклер и колеги демонстрират възстановяване на епигенома с OSK, което обръща признаците на стареене при преждевременно остарели мишки, възстановява бъбречната функция и удължава живота (Cell).
През 2022 г. преходното препрограмиране във фазата на зреене (MPTR) на Волф Райк нулира маркерите на стареене в 50-годишни човешки фибробласти с около 30 години, правейки ги подобни на 20-годишни по транскриптом и ДНК метилационни часовници.
През 2023 г. Life Biosciences съобщава, че терапията с OSK спасява зрението при макаци с NAION, като третираните животни възстановяват почти нормално зрение след месец и не се наблюдават очни тумори повече от година.
Платформата ERA mRNA на Turn Bio доставя OSK плюс два допълнителни фактора в клетките, като водещият кандидат TRN-001 цели подмладяване на кожата и дори показва репигментация на косата при мишки, плюс сделка за 300 милиона долара с HanAll за очни и ушни заболявания.
Altos Labs, стартирана през 2022 г. с около 3 милиарда долара финансиране, събира лидери като Шиня Яманака, Изписуа Бельмонте и Дженифър Дудна, за да преследва клетъчно подмладяване с хоризонт 5–10 години.
В цялата област продължават опасенията за безопасността и регулациите: рискът от рак при препрограмиране води до избягване на c-Myc, използване на индуцируеми системи и призиви за дългосрочни, тъканно-специфични изпитвания преди да се пристъпи към системна терапия при хора.

Представете си, ако можехме да натиснем бутон „рестарт“ на стареещите клетки и да ги върнем в младежко състояние. Последните пробиви в биологията на стареенето предполагат, че това може да е възможно чрез препрограмиране на епигенома – химичните белези, които регулират нашата ДНК – използвайки набор от гени, известни като Yamanaka фактори. Изследователите са открили, че прилагането на тези фактори за кратко време може да върне назад клетъчното стареене без напълно да изтрие идентичността на клетката scientificamerican.com, sciencedaily.com. Изкушаващата надежда е, че може да обърнем възрастовите увреждания, да подобрим функцията на тъканите и дори да лекуваме болести на стареенето, като възстановим клетките до по-младо състояние. В този доклад ще обясним какво е епигеномът и как се променя с възрастта, как Yamanaka факторите могат да препрограмират клетките, и как частичното препрограмиране може да подмлади клетките, без да ги превръща в стволови клетки. Ще разгледаме и най-новите изследвания (2023–2025), ще чуем цитати от водещи експерти като Дейвид Синклер и Хуан Карлос Изписуа Белмонте, ще представим основни компании (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences и др.), които се надпреварват да приложат тази наука, ще обсъдим възможните приложения – от дълголетие до регенерация на тъкани, и ще разгледаме етичните и регулаторни предизвикателства, които предстоят.

Епигеномът: Какво е и как старее

Всяка клетка в тялото ви носи една и съща ДНК, но клетките се различават по функция, защото различни гени са „включени“ или „изключени“. Епигеномът е съвкупността от химични модификации върху ДНК и свързаните с нея протеини, които контролират активността на гените, без да променят ДНК последователността nature.com. Тези модификации включват ДНК метилиране (химични етикети върху ДНК бази), модификации на хистонни протеини, около които е увита ДНК, и други фактори, които заедно определят кои гени са активни в дадена клетка във всеки един момент hms.harvard.edu. По същество епигеномът е като „операционна система“, която инструктира клетките дали да се държат като неврони, кожни клетки, мускулни клетки и т.н., като контролира експресията на гените.

С напредване на възрастта, епигеномът не остава статичен – той се променя по характерни начини. Определени епигенетични белези се натрупват или избледняват с времето, което води до загуба на стриктната регулация, наблюдавана в младостта lifebiosciences.com. Например, метиловите групи (химични етикети) имат тенденция да се натрупват върху някои гени и да изчезват от други с напредване на годините lifebiosciences.com. Тези промени могат да променят генната експресия в по-старите клетки, често по вреден начин. Един изследовател отбелязва, че „по време на стареенето белезите се добавят, премахват и модифицират… ясно е, че епигеномът се променя с напредване на възрастта“ sciencedaily.com. С други думи, клетките на 80-годишен човек носят различен модел на епигенетична информация, отколкото на 20 години. Учените сега използват „епигенетични часовници“ – алгоритми, които разчитат моделите на ДНК метилиране – за да измерят биологичната възраст на клетка или тъкан, тъй като тези модели силно корелират с хронологичната възраст и здравето nature.com. Фактът, че епигеномът се променя предсказуемо с възрастта, подсказва, че той може да е движеща сила на стареенето, а не просто пасивен маркер. Всъщност, революционно проучване от 2023 г. на Харвард показа, че нарушаването на епигенома ускорява стареенето при мишки, докато възстановяването на епигенома обръща признаците на стареене hms.harvard.edu. Това подкрепя идеята, че епигенетичните промени са основен белег на стареенето – и най-важното, че те може да са обратими.

Факторите на Яманака: Препрограмиране на клетките към младо състояние

Ако епигеномът е софтуерът на нашите клетки, можем ли да го пренапишем, за да върнем времето назад? През 2006 г. японският учен Шиня Яманака открива рецепта за точно това. Яманака установява, че въвеждането само на четири гена – Oct4, Sox2, Klf4, и c-Myc (заедно наричани OSKM, или факторите на Яманака) – в зряла клетка може да я препрограмира в плурипотентна стволова клетка, подобна на ембрионална стволова клетка scientificamerican.com. Това е революционен пробив в биологията на стволовите клетки и носи на Яманака Нобелова награда през 2012 г. Получените клетки, известни като индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs), имат нулиран „развитиен часовник“: те могат да се делят енергично и да се превръщат в почти всеки тип клетка в тялото, като по същество изтриват както идентичността, така и възрастта на клеткатаaltoslabs.com altoslabs.com.

Препрограмирането с факторите на Яманака работи чрез изтриване на епигенетичните белези, свързани със специализацията и възрастта на клетката. Александър Мейснер от Института Макс Планк обяснява, че препрограмирането до iPSC „се свежда до пренаписване на епигенетичните белези“ – премахване на моделите на ДНК метилиране и хистонни модификации, които се натрупват с възрастта, и връщане на клетката към „базов ‘перфектен’ епигеном“ scientificamerican.com. На практика учените индуцират OSKM във възрастни клетки (като кожна клетка) за определен период (обикновено 2–3 седмици в лабораторна паничка), за да достигнат плурипотентно състояние sciencedaily.com. По време на този процес външният вид и поведението на клетката се връщат към младежко състояние: например, старите клетки възстановяват по-дълги теломери (защитните краища на хромозомите), нулират профилите си на генна експресия и показват по-активни метаболитни и възстановителни процеси elifesciences.org. По същество клетката забравя, че някога е била стара кожна клетка, и отново „смята“, че е ембрионална клетка.

Уловката: една iPSC вече не е функционална кожна клетка (или сърдечна клетка, или неврон) – тя е празен лист. Ако направите това вътре в животно, напълно препрограмираната клетка няма „идентичност“ и не може да изпълнява първоначалната си функция в тъканта. Още по-лошо, плюрипотентните клетки могат да образуват тумори, наречени тератоми (масиви от различни тъкани), ако бъдат въведени в тялото scientificamerican.com. В експерименти с мишки, непрекъснатото изразяване на четирите фактора на Яманака в цялото тяло причинява смъртоносни проблеми като органна недостатъчност или ракови образувания scientificamerican.com. Така че, докато пълното препрограмиране е полезно за създаване на стволови клетки в лабораторни условия, то е твърде опасно, за да се прилага широко в жив организъм. Никой не иска органите му да де-диференцират в ембрионална тъкан. Както д-р Мейснер казва директно: „Съмнявам се, че е добра идея да се индуцират тези фактори на плюрипотентност при който и да е индивид“ като терапия scientificamerican.com. Основното предизвикателство е било намирането на начин да се получат подмладяващите ползи от препрограмирането, без да се изтрива клетъчната идентичност.

Частично препрограмиране: Подмладяване без загуба на идентичност

Тук идва концепцията за частично препрограмиране. Учените предположиха, че може би могат да включат факторите на Яманака за кратък период – достатъчно, за да върнат назад някои аспекти на стареенето, но не толкова дълго, че клетките да загубят специализираната си идентичност или да започнат да образуват тумори. С други думи, да се тръгне частично по пътя към плюрипотентността и после да се спре. „Т.нар. частично препрограмиране се състои в прилагане на факторите на Яманака върху клетките достатъчно дълго, за да се обърне клетъчното стареене и да се поправят тъканите, но без да се връща към плюрипотентност“, обяснява Scientific American scientificamerican.com. Надеждата е да се подмлади функцията на клетката – да се накара стара клетка да действа по-млада – докато тя остава, например, кожна или нервна клетка, каквато е била.

Тази идея беше тествана в драматично доказателство на концепцията през 2016 г. от д-р Хуан Карлос Изписуа Белмонте и колеги от Института Салк. Те използваха генетично модифицирани мишки, при които OSKM можеше да бъде активиран периодично в телата им. Мишките страдаха от преждевременно стареене (прогерия), което обикновено ги убиваше за седмици. Като даваха на мишките лекарството доксициклин на цикли (за да активират гените на Яманака само за 2–4 дни наведнъж, последвани от период на почивка), изследователите постигнаха „частично“ препрограмиране in vivo. Резултатите бяха поразителни: лекуваните мишки с прогерия живяха значително по-дълго – от 18 до 24 седмици средно, 33% удължаване на живота sciencedaily.com – и показаха по-младежка функция на органите в сравнение с нелекуваните мишки. Забележително е, че екипът изобщо не коригира мутацията на гена за прогерия; те просто нулираха епигенетичните белези в клетките. „Променихме стареенето, като променихме епигенома, което подсказва, че стареенето е пластичен процес“, каза Белмонте sciencedaily.com. С други думи, дори животно, предопределено да старее бързо, може да бъде подобрено само чрез подмладяване на клетъчния епигенетичен пейзаж.

Фигура: В знаков експеримент от 2016 г. екипът на Белмонте индуцира кратки изблици на експресия на факторите на Яманака в мишка с прогерия (преждевременно стареене). Лекуваната мишка (вдясно, с по-тъмна козина) живя по-дълго и изглеждаше по-здрава от нелекувания си брат или сестра с прогерия (вляво, с по-сива козина). Това частично препрограмиране намали признаците на стареене, без да причини рак sciencedaily.com.

Ключово е, че тези частично препрограмирани мишки не развиха тератоми и не умряха от препрограмирането, за разлика от по-ранни опити, при които непрекъснатият OSKM беше фатален sciencedaily.com. Като се ограничи продължителността на експресията на факторите, клетките никога не загубиха напълно своята идентичност – кожната клетка си остана кожна клетка, но по-млада на действие. Проучването на Белмонте беше първото пряко доказателство, че клетъчно подмладяване е възможно при живо животно. Както се казва в един коментар, „това е първият доклад, в който клетъчното препрограмиране удължава живота на живо животно“ sciencedaily.com. Това подсказва, че много клетъчни проблеми, свързани с възрастта (ДНК увреждания, неправилна генна експресия и др.), могат да бъдат облекчени чрез епигенетично подмладяване. При мишките на Белмонте тъканите показаха признаци на подобрена регенерация: например, частично препрограмираните по-възрастни мишки заздравяваха мускулни наранявания и увреждания на панкреаса по-добре от нелекуваните мишкиsciencedaily.com.

След това пионерско изследване лаборатории по целия свят изследват частичното препрограмиране в различни условия. В клетъчни култури е показано, че краткотрайното излагане на клетки от стари животни или хора на факторите на Яманака може да обърне множество клетъчни маркери на стареене. Например, екип от Станфорд, ръководен от Виторио Себастиано, установява, че използването на модифицирани mRNA за доставяне на OSKM (плюс два допълнителни фактора, NANOG и LIN28) подмладява клетки от възрастни човешки донори в различни типове клетки – възстановявайки по-младежки модели на генна активност и функции за възстановяване в кожни клетки, клетки на кръвоносни съдове и хрущялни клетки от хора на 80 и 90 години scientificamerican.com. „Вече сме го наблюдавали в почти 20 различни човешки типа клетки“, казва Себастиано scientificamerican.com. По подобен начин, през 2019 г. изследователи в Единбург съобщават, че краткотрайното изразяване на OSKM в клетки на средна възраст може да върне назад епигенетичния часовник (епигенетичната възраст по ДНК метилиране) на клетките преди да достигнат точката на необратимост, като по същество прави клетките по-млади според епигенетичните измервания, докато те все още помнят първоначалната си идентичност scientificamerican.com. Тези клетъчни експерименти потвърждават, че частичното препрограмиране може да „нулира“ молекулярните белези на стареенето.

Ефектът на подмладяване не се ограничава само до клетки в лабораторна среда. In vivo (в живи животни) частичното препрограмиране вече е тествано и при нормално стареещи (не-прогерийни) мишки. Резултатите са обнадеждаващи, макар и с някои уговорки. През 2020 г. изследователи демонстрират, че цикличната индукция на OSKM при здрави мишки на средна възраст (със същия цикъл 2 дни включено, 5 дни изключено с доксициклин) кара много тъкани да се върнат към по-младежки молекулярни профили – черният дроб, мускулите, бъбреците и други показват генна експресия и метаболитни характеристики, по-близки до тези на млади мишки nature.com. Лечените мишки също показват подобрена регенеративна способност; например, старите мишки възвръщат способността да заздравяват кожни рани по-бързо nature.com. Важно е, че дори след много цикли на индукция на OSKM, мишките не показват по-висока честота на рак или явни кризи на клетъчната идентичност nature.com, което подсказва, че процедурата може да се извършва относително безопасно, ако се контролира внимателно.

Може би най-забележително е, че в едно изследване от 2022 г. бяха взети много стари мишки (на 124 седмици, приблизително еквивалентно на хора в 80-те им години) и бяха третирани с частично препрограмиране чрез генна терапия, вместо чрез генетично модифицирани мишки. Вируси, носещи индуцируеми OSK гени (без c-Myc, за да се намали рискът от рак), бяха инжектирани, а на мишките се даваше доксициклин по цикличен график (1 ден прием, 6 дни почивка). Резултатът: третираните възрастни мишки живяха значително по-дълго, приблизително двойно по-дълго от оставащия живот в сравнение с контролната група nature.com. По отношение на медианата на удължаване на живота, това беше около 9%–12% абсолютен ръст, което се равнява на около 109% увеличение на оставащия живот за много старите мишки в началото на лечението nature.com. Третираните мишки също поддържаха по-добър индекс на крехкост (мярка за здравословния период от живота) от нетретираните nature.com. Макар този вълнуващ резултат да е само едно изследване (и подобно драматично удължаване на живота трябва да бъде потвърдено и допълнително изяснено), то показва принципа, че дори в късна възраст епигенетичното препрограмиране може да доведе до измеримо подмладяване и здравословни ползи. Както учените написаха, тази генна терапия с частично препрограмиране „може да бъде полезна както за здравословния период от живота, така и за дълголетието“ при бозайници nature.com.

Частичното препрограмиране също показва обещаващи резултати в специфични тъкани и модели на заболявания. Забележителен пример идва от областта на зрението: през 2020 г. екип, ръководен от Дейвид Синклер в Харвард, използва вирус, за да достави само три от факторите на Яманака (OSK без c-Myc) в стари мишки с загуба на зрение. Непрекъснатата експресия на OSK в очите на тези мишки възстановява зрението в няколко модела на увреждане на зрителния нерв и глаукома nature.com. Лекуваните по-възрастни мишки възвръщат способността да виждат шарки и детайли почти наравно с младите мишки. И за успокоение, въпреки че OSK е бил активен в тези ретинални клетки повече от година, не са се образували тумори в очите nature.com. Авторите предполагат, че невроните, като неделящи се клетки, може да понасят особено добре непрекъснатото частично препрограмиране, което прави нервната система добър таргет за ранни терапии nature.com. Друго изследване прилага OSKM генно лечение само за шест дни върху сърцата на мишки, претърпели инфаркт. През тези кратки шест дни увредените сърца показват признаци на регенерация – размерът на белезите намалява и сърдечната функция се подобрява в сравнение с контролната група nature.com. (Забележително е, че когато са опитали по-дълго 12-дневно лечение с OSKM в сърцето, то се оказва фатално за мишките nature.com, което подчертава, че времето е от решаващо значение и че някои тъкани са много чувствителни към прекомерно препрограмиране. Включването на c-Myc може да е допринесло за леталния изход в този случай, тъй като c-Myc е мощен онкогенnature.com.)

Всички тези открития рисуват последователна картина: частичното епигенетично препрограмиране може да подмлади клетки и тъкани, възстановявайки по-младежка функция и дори подобрявайки здравето и оцеляването при животни, стига да се извършва по контролиран начин. Както обобщава обзор в Nature от 2023 г., частичното препрограмиране вече е докладвано, че обръща множество белези на стареенето при мишки – подобрява възстановяването на мускулите, намалява възпалителните сигнали, подобрява метаболитните профили и рестартира епигенетичните часовници на стареенето – без пълна дедиференциация nature.com. Накратко, можем да върнем биологичния часовник частично назад, и клетките си спомнят как да се държат отново като млади.

Последни пробиви (2023–2025): Пробутване на границите на обръщането на стареенето

Последните две години се отличават с бърз напредък и резултати с голям обществен отзвук в тази област на епигенетичното подмладяване. Изследователите започват да отговарят на ключови въпроси и дори се насочват към клинично приложение. Тук подчертаваме някои от най-новите изследвания и открития:

Възстановяването на епигенома обръща стареенето при мишки (2023): През януари 2023 г. д-р Дейвид Синклер и колегите му публикуваха знаково изследване, предоставящо най-силните доказателства досега, че епигенетичните промени задвижват стареенето – и че възстановяването на епигенома може да го обърне hms.harvard.edu. В продължение на 13 години екипът разработва модел на мишки, при който могат да предизвикат ДНК счупвания, за да разбъркат епигенетичния модел, карайки младите мишки да изглеждат биологично стари (с посивяла козина, слабост и органна дисфункция). Когато след това третират тези преждевременно остарели мишки с OSK фактори, мишките се възстановяват до по-младежко състояние, възвръщайки функцията на бъбреците и тъканите и дори живеят по-дълго от нетретираните hms.harvard.edu. Изследването на Синклер, публикувано в Cell, беше приветствано като доказателство, че стареенето при нормално животно може да бъде задвижвано „напред и назад по желание“ чрез епигенетична регулация hms.harvard.edu. „Надяваме се тези резултати да се възприемат като повратна точка“, каза Синклер, „Това е първото изследване, показващо, че можем да имаме прецизен контрол върху биологичната възраст на сложно животно; че можем да я задвижваме напред и назад по желание.“ hms.harvard.edu Думите са смели, но данните бяха убедителни – например, третираните мишки имаха органи и възраст по ДНК метилиране, наподобяващи много по-млади животни. Лабораторията на Синклер и други сега тестват този подход при по-големи животни, а проучвания при нечовекоподобни примати са в ход, за да се види дали рестартирането на епигенома може по подобен начин да ги подмлади hms.harvard.edu.
Подмладяване на човешки клетки с 30 години (2022): Екип, ръководен от д-р Волф Райк във Великобритания, съобщи за нов метод, наречен maturation phase transient reprogramming (MPTR), за връщане на възрастта на човешките клетки назад без изтриване на тяхната идентичност. Те изложили кожни клетки на средна възраст (фибробласти) на факторите на Яманака за точно толкова време, колкото да достигнат междинна „фаза на зреене“ при препрограмирането, след което спрели процеса. Резултатът: клетките не се превърнали в стволови клетки, но много маркери на стареенето били обърнати назад с около 30 години elifesciences.org. Третираните 50-годишни фибробласти се държали така, сякаш отново са на 20 – тяхната генна експресия („транскриптом“) и епигенетичните модели на ДНК метилиране били върнати към по-млад профил с около 30 години според няколко „часовника на стареенето“ elifesciences.org. Дори функционално тези клетки започнали да произвеждат по-младежки нива на колаген и се движели по-бързо в тестове за зарастване на рани elifesciences.org. Този мащаб на подмладяване бил много по-голям от предишните опити за частично препрограмиране. Проучването, публикувано в eLife, демонстрира, че е възможно да се раздели подмладяването от пълното препрограмиране – ефективно да се отдели подмладяващият рестарт от загубата на клетъчна идентичност elifesciences.org. Такива контролирани методи за препрограмиране предоставят план за разработване на безопасни терапии, тъй като определят оптимални времеви прозорци за освежаване на епигенома на клетката без да се отива твърде далеч elifesciences.org.
Частично препрограмиране удвоява продължителността на живота на възрастни мишки (2022): Както беше споменато по-рано, в края на 2022 г. проучване приложи индуцируема OSK генно-терапия на много стари мишки, което доведе до безпрецедентно удължаване на живота. Според перспектива от 2024 г. в Nature, този експеримент показа 109% увеличение на оставащата продължителност на живота при лекувани 124-седмични мишки (приблизително еквивалентно на 80–90-годишен човек) nature.com. Терапията подобри цялостната крехкост и здравето на органите на мишките също nature.com. Въпреки че това беше малко проучване и се нуждае от повторение, то предизвика вълни, защото подсказа, че може значително да удължим здравословната продължителност на живота и живота, дори когато лечението започва късно в живота nature.com. Забележително е, че протоколът изключва c-Myc за намаляване на риска от рак и използва AAV9 вирусни вектори за доставяне на OSK гените до много тъкани nature.com. Това представлява стъпка към осъществими терапии, тъй като не разчита на трансгенни животни, а на подход за генно лечение, подобен на тези, използвани при хора за други заболявания.
Възстановяване на зрението при очи на примати (2023): Една от първите функционални демонстрации на частично препрограмиране при нечовекоподобен примат се появи през 2023 г. Учени от Life Biosciences (биотехнологична компания в Бостън, съоснована от Синклер) обявиха, че тяхната OSK геннотерапия е възстановила зрението при маймуни с възрастово заболяване на очите fiercebiotech.com. В това изследване екипът индуцира очно състояние, наречено NAION (травма на зрителния нерв, често срещана при хора над 50 години) при макаци. След това инжектират вирусен вектор, носещ OSK гени в окото и периодично го активират с доксициклин. През следващия месец третираните маймуни възстановяват почти нормални зрителни реакции, докато нетретираните остават слепи fiercebiotech.com. Това надгражда по-ранни изследвания с мишки – групата на Синклер показа в Nature (2020), че OSK геннотерапията може да обърне глаукома и травма на зрителния нерв при мишки fiercebiotech.com. Данните от примати са голяма стъпка напред, подсказвайки, че подходът може да работи при очи, много подобни на нашите. Д-р Брус Ксандер от Харвард, който е съръководител на работата, отбелязва, че за възрастови заболявания като загуба на зрение „имаме нужда от нови подходи и мисля, че този е много обещаващ.“ fiercebiotech.com Life Biosciences съобщава, че водещият им кандидат за OSK геннотерапия (наречен ER-100) е подобрил регенерацията на зрителния нерв, възстановил е зрението при мишки с глаукома и значително е подобрил зрението при естествено остарели мишки, както и lifebiosciences.com. Сега, с доказателства за безопасност и ефективност при очи на маймуни lifebiosciences.com, компанията се подготвя за клинични изпитвания при хора с ретинални заболявания. Това може да се превърне в първото клинично доказано приложение на епигенетично препрограмиране – за справяне с форма на загуба на зрение, за която днес няма лечение.
Химични алтернативи на OSKM (2023): Не всички се фокусират само върху генното лечение; някои учени търсят лекарствоподобни интервенции, за да подмладят клетките без генетична модификация. В края на 2023 г. изследователи съобщиха за успех с „химически препрограмиращ“ коктейл в клетки. Използвайки специфична комбинация от малки молекули (понякога наричани 7C заради седемте съединения), те успяха да препрограмират частично клетките по фармакологичен път – без добавяне на гени. В един експеримент, третирането на стари фибробластни клетки от мишка с химическа смес 7C нулира няколко показателя за стареене: метаболитната активност на клетките, епигенетичния им часовник и нивата на оксидативен стрес се промениха, за да наподобят тези на по-млади клетки nature.com. Този подход е привлекателен, защото хапче или инжекция биха могли, теоретично, да достигнат до много клетки и да бъдат по-контролируеми от генното лечение. Първоначалните резултати дори показват удължаване на живота при прости организми (едно изследване увеличава продължителността на живота на червея C. elegans с 40% чрез химическо препрограмиране) nature.com. Макар че е много по-трудно да се постигне частично препрограмиране само с химикали (тъй като OSKM задействат цяла генна мрежа), тези доказателства за концепцията отварят вратата към епигенетично подмладяване чрез конвенционални лекарства, което може да избегне някои проблеми със сигурността. Например, химическото препрограмиране може да бъде спряно просто чрез изчистване на лекарството и може да избегне интензивното активиране на пътищата за клетъчно делене, които OSKM гените провокират nature.com. Изследванията в тази насока все още са в ранен етап, но представляват вълнуваща алтернативна посока.

От тези развития една тема е ясна: епигенетичното препрограмиране преминава от биологично любопитство към потенциални терапии. Както показват работите на Синклер и Белмонте, стареенето може да е много по-обратимо, отколкото някога сме мислили – изглежда, че клетките носят „младежка памет“ за състоянието на експресия на гените си, която можем да възродим hms.harvard.edu. Въпреки това, областта също така научава, че прецизността е от ключово значение. Времето, дозировката и комбинацията от фактори трябва да бъдат фино настроени, за да се подмладява безопасно. Твърде малко препрограмиране няма да изтрие белезите на стареенето; твърде много – и клетката може да загуби идентичността си или да стане ракова. Текущите изследвания се фокусират върху безопасни протоколи за подмладяване – например, намиране на най-краткото излагане на OSK, което носи ползи, или идентифициране на по-безопасни комбинации от фактори, които избягват известни онкогени. Някои изследователи дори търсят изцяло нови „фактори за подмладяване“: базираната във Великобритания компания Shift Bioscience използва машинно обучение, за да търси гени, които обръщат възрастта на клетките без да индуцират плурипотентност, с надеждата да намерят по-безопасни коктейли от OSKM scientificamerican.com.

Гласове от първа линия: Експерти споделят мнения

Вълнението около епигенетичното подмладяване привлече водещи таланти в биологията и вдъхна нов живот (без игра на думи) на областта на дълголетието. Но то е съпроводено и със здравословен скептицизъм и предпазливост от страна на експертите. Ето някои гледни точки и цитати от водещи фигури в тази област:

Дейвид Синклер (Медицинско училище Харвард) – Синклер се превърна във водещ защитник на идеята, че стареенето се задвижва от епигенетичен „шум“ и е обратимо. Последните му експерименти, подкрепящи това твърдение, предизвикаха заглавия в медиите. „Вярваме, че нашето е първото изследване, което показва епигенетичната промяна като основен двигател на стареенето при бозайници“, каза той през 2023 г., след като демонстрира обръщане на възрастта при мишки hms.harvard.edu. В обсъждането на способността да се включва и изключва стареенето при мишки, Синклер отбеляза: „Това е първото изследване, което показва, че можем да имаме прецизен контрол върху биологичната възраст на сложен организъм; че можем да я движим напред и назад по желание.“ hms.harvard.edu Такъв контрол беше почти немислим преди десетилетие и подчертава „Информационната теория на стареенето“ на неговата лаборатория – идеята, че младежката генетична информация все още се съхранява в старите клетки и може да бъде „прочетена отново“ чрез нулиране на епигенома hms.harvard.edu. Синклер дори е спекулирал, че в бъдеще хората може да приемат генно-терапевтични или хапчета за нулиране на възрастта периодично, за да останат биологично млади – макар че подчертава, че първо са необходими строги клинични изпитвания.
Хуан Карлос Изписуа Белмонте (Altos Labs, бивш Salk Institute) – Белмонте беше пионер с изследването за частично препрограмиране при мишки от 2016 г. Неговото мнение е, че стареенето не е фиксирана съдба, а подлежи на промяна. „Променихме стареенето, като променихме епигенома, което предполага, че стареенето е пластичен процес,“ отбеляза Белмонте, подчертавайки, че може да се удължи животът без генетични корекции, а чрез епигенетични средства sciencedaily.com. Той е наричал частичното препрограмиране „достъп до латентния регенеративен потенциал на клетката“, който обикновено се проявява само в ранното ембрионално развитие. Сега като научен основател на Altos Labs (нов изследователски институт, посветен на клетъчното подмладяване), Белмонте продължава да изследва как кратки изблици на препрограмиране могат да облекчат свързаните с възрастта увреждания в тъканите. Той е предполагал, че в бъдеще може да лекуваме самото стареене, като периодично препрограмираме клетките си по контролиран начин – на практика извършвайки „поддръжка“ на епигенома, за да го поддържаме „млад“. В същото време той предупреждава, че е жизненоважно да се разбере кои епигенетични белези да се променят: „Трябва да… изследваме кои белези се променят и задвижват процеса на стареене“, каза той, като посочи, че не всички епигенетични промени са равни и някои може да са по-каузални от други за стареенето sciencedaily.com.
Шиня Яманака (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Откривателят на OSKM факторите също се включи в надпреварата за подмладяване; той ръководи изследователска програма в Altos Labs в Япония. Яманака изразява оптимизъм, че частичното препрограмиране може да намери медицинско приложение преди пълното препрограмиране. Неговите прочути четири фактора, в крайна сметка, заличават както клетъчната идентичност, така и възрастта, и той признава, че тънкостта е да се разделят тези два ефекта. „Нашата мисия [в Altos] произтича от [въпроса]: можем ли да използваме препрограмирането не за създаване на стволови клетки, а за да възстановим здравето на съществуващите клетки?“ каза той по повод старта на Altos altoslabs.com. Яманака е предпазлив относно сроковете, но вижда тази област като естествена следваща стъпка в регенеративната медицина – преминаване от замяна на стари клетки със стволово-клетъчни трансплантанти към подмладяване на вече съществуващите клетки в тялото.
Конрад Хохедлингер (Harvard Stem Cell Institute) – Експерт по стволови клетки, Хохедлингер призовава към предпазливост. Въпреки че е впечатлен от „поразителните наблюдения“ в първите статии за препрограмиране и подмладяване, той посочва, че никой все още не знае точно кога частично препрограмираната клетка преминава точката на невъзврат към плурипотентност scientificamerican.com. По негов опит, една клетка може да стане iPSC само за 2–3 дни излагане на OSKM, а може и да отнеме повече – варира. Тази несигурност е основен проблем за безопасността, защото „щом една единствена клетка се превърне в iPSC, тя е достатъчна да образува тумор“ scientificamerican.com. Той отбелязва, че дори изключването на c-Myc (както много правят) може да не елиминира риска от рак, тъй като Oct4 и Sox2 – два от другите фактори на Яманака – също имат връзки с рака scientificamerican.com. Неговата гледна точка е, че частичното препрограмиране е завладяващ изследователски инструмент, но трябва да бъдем „много внимателни, за да намалим риска достатъчно“ за системна терапия scientificamerican.com. С други думи, все още не е ясно как безопасно да се подмладят всички клетки в тялото на възрастен човек, без някоя да стане злокачествена. Затова много от първоначалните приложения се фокусират върху конкретни органи (око, кожа), където доставката може да бъде локализирана и всеки неблагоприятен ефект – ограничен.
Джейкъб Кимел (Calico & NewLimit) – Кимел е работил по препрограмиране както в Calico (изследователската компания на Google за удължаване на живота), така и сега в NewLimit (нов стартъп). Той е ентусиазиран от науката, но прагматичен относно близкото ѝ приложение. „Инвестираме в тази област [защото] това е една от малкото интервенции, за които знаем, че може да възстанови младежката функция в различни типове клетки“, каза Кимел за потенциала на частичното препрограмиране scientificamerican.com. В същото време той е заявил, че работата на Calico по препрограмиране е основно за отговор на фундаментални въпроси, а не за да се пусне терапия догодина scientificamerican.com. „В момента това не е нещо, за което мислим клинично“, каза той за настоящите подходи в препрограмирането scientificamerican.com. Сега, като съосновател на NewLimit, Кимел прилага изкуствен интелект и високопродуктивни експерименти, за да открие по-безопасни стратегии за епигенетично препрограмиране. В интервю през май 2025 г. той разкри, че NewLimit вече е открила три прототипни молекули, които могат да подмладят човешки чернодробни клетки в лабораторията, възстановявайки способността на стареещите клетки да обработват мазнини и токсини до по-младежко състояние techcrunch.com. Той подчерта, че това са ранни резултати и че NewLimit е „на няколко години“ от изпитвания върху хора techcrunch.com. Балансираният поглед на Кимел подчертава една тема: потенциалът е огромен, но все още е рано за практическо приложение.
Джоан Маник (Life Biosciences) – Д-р Маник, която ръководи научноизследователската и развойна дейност в Life Bio, нарече частичното епигенетично препрограмиране „потенциално трансформиращо“ за лечение или дори предотвратяване на заболявания, свързани с възрастта scientificamerican.com. Life Biosciences прилага фокусиран подход, като първо се насочва към окото. Маник обяснява, че окото е благоприятна начална точка, тъй като има относително малко делящи се клетки (намалявайки риска от рак) и е ограничен орган scientificamerican.com. Ако инжектирате OSK терапия във вътрешността на окото, тя основно остава там. В предклиничните проучвания на Life Bio не са наблюдавани тумори за повече от 1,5 години при мишки, третирани с OSK генно лечение в окото scientificamerican.com. „Безопасността е най-важното нещо, с което се занимаваме в момента“, подчерта Маник scientificamerican.com. Тя, както и други, вярва, че предпазливият, поетапен клиничен подход – с работа по една тъкан наведнъж – ще изгради доверие и данни за по-широки терапии за подмладяване.

В обобщение, водещите експерти са едновременно оптимистични и предпазливи. Споделено е вълнението, че, както казва д-р Хал Барон (CEO на Altos Labs), „клетъчната дисфункция, свързана със стареенето и болестите, може да бъде обратима“, с възможността да „преобразим живота на пациентите, като обърнем болести, наранявания и увреждания, които се случват през целия живот“ altoslabs.com. В същото време те признават много неизвестни. Консенсусът е, че са нужни още изследвания, за да се разберат механизмите – кои конкретни епигенетични промени са най-важни, как да се насочат прецизно – и да се гарантира безопасност преди да се пристъпи към лечение на хора. Мнозина сравняват сегашното състояние на епигенетичното препрограмиране с това, където беше генната терапия през 90-те: изпълнено с обещания, но изискващо години внимателна работа, за да се постигне правилният резултат.

Новите играчи: Компании, които се надпреварват да рестартират стареенето

С такъв потенциал за промяна на играта, не е изненада, че значително финансиране и нови компании заливат сферата на епигенетичното препрограмиране. Милиардери и биотехнологични инвеститори виждат възможността не просто да лекуват едно заболяване, а да се справят със самото стареене – което, ако е успешно, би било революционно. Ето някои от основните организации и какво правят:

Altos Labs: Може би най-известният нов участник, Altos Labs стартира в началото на 2022 г. с поразителните 3 милиарда долара финансиране, подкрепено от инвеститори като Джеф Безос и Юри Милнер scientificamerican.com. Altos е събрала звезден научен екип – в него участват Шиня Яманака, Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, Дженифър Дудна и много други светила. Мисията на компанията е да разкрие дълбоката биология на клетъчното подмладяване и да разработи терапии за обръщане на болести чрез подмладяване на клетките altoslabs.com. Altos не се фокусира върху бързи комерсиални продукти; вместо това е създала изследователски институти в Калифорния, Кеймбридж (Великобритания) и Япония, за да изследва базовата наука за частичното препрограмиране и неговите ефекти върху устойчивостта и регенерацията scientificamerican.com. Основната идея идва от науката, която обсъдихме: Яманака показа, че можеш да изтриеш възрастта на клетката, а Бельмонте показа, че не е нужно да изтриваш идентичността, за да получиш ползи altoslabs.com. Вероятно Altos изследва усъвършенствани интервенции, базирани на OSK, и нови комбинации от фактори. Като добре финансирано частно изследователско начинание, те са заявили, че имат хоризонт от 5–10 години, за да постигнат „добра наука“ преди да има натиск за продукти scientificamerican.com. В публични изявления лидерите на Altos казват, че тяхната цел е да обърнат болестите при пациентите чрез подмладяване на клетките – по същество да лекуват заболявания, като направят засегнатите клетки отново млади и здрави altoslabs.com. Макар че конкретните проекти са предимно в тайна, Altos Labs очевидно се е превърнала в централен център за таланти и знания в тази област.
Calico Life Sciences: Основана през 2013 г. от Google (Alphabet) с амбициозната цел да разбере стареенето, Calico тихо провежда изследвания върху механизмите на стареене, включително епигенетично препрограмиране. Учените на Calico (като Джейкъб Кимел и Синтия Кениън) са изследвали как краткотрайната активация на OSKM влияе върху човешките клетки scientificamerican.com. Един препринт на Calico от 2021 г. подчертава, че дори преходната експресия на факторите на Яманака може да накара някои клетки да започнат да губят идентичността си, което подчертава необходимостта от предпазливост scientificamerican.com. Подходът на Calico е предимно изследователски – „В момента това не е нещо, за което мислим клинично“, казва Кимел за техните изследвания по препрограмиране scientificamerican.com. Вместо това Calico използва такива изследвания, за да изследва фундаментални въпроси за как клетките стареят и как се подмладяват. Със сериозните финансови ресурси на Alphabet (и партньорство с фармацевтичната компания AbbVie), Calico може да си позволи дългосрочна перспектива. Вероятно изследват и други подходи (като скрининг на лекарства за дълголетие), но частичното препрограмиране остава един от най-обещаващите пътища, които са идентифицирали scientificamerican.com. Позицията на Calico е пример за предпазливост при приложение, но силен интерес към науката.
Retro Biosciences: Излизайки от стийлт режима през 2022 г., Retro Bio предизвика вълни, когато стана ясно, че Сам Алтман (известен от OpenAI) е инвестирал 180 милиона долара от собствените си средства, за да го финансира labiotech.eu. Мисията на Retro е дръзка: да удължи човешкия живот с 10 години чрез интервенции, насочени към клетъчните механизми на стареенето labiotech.eu. Компанията следва няколко подхода, като най-важни са клетъчно препрограмиране и автофагия (механизми за клетъчно почистване) labiotech.eu. Главният изпълнителен директор на Retro, Джо Бетс-ЛаКруа, е посочил, че първото им клинично изпитване (вероятно започващо до 2025 г.) може да бъде от програмата за автофагия – например, терапия за премахване на вредни клетки или протеинови агрегати – като междинна стъпка, докато по-рисковата терапия с препрограмиране се усъвършенства labiotech.eu. Въпреки това, Retro очевидно инвестира и в научноизследователска и развойна дейност по частично препрограмиране; те са си партнирали с AI експерти (дори имат сделка с OpenAI) за проектиране на подобрени фактори и системи за доставка labiotech.eu. До 2023 г. се съобщава, че Retro се стреми да набере още 1 милиард долара за развитие, което показва колко интензивни са усилията им techcrunch.com. Културата в Retro е като в стартъп – амбициозна – и тяхната заявена цел не е просто лечение на едно заболяване, а „превенция на множество заболявания“ чрез справяне със самото стареене labiotech.eu. Сред екипа и съветниците им има фигури от областта на дълголетието; вероятно ще преминат към изпитвания върху хора веднага щом имат безопасен кандидат, може би първоначално тествайки при конкретно състояние (като възстановяване на функцията на тимуса или черния дроб при възрастни пациенти – спекулация, базирана на белезите на стареенето).
Life Biosciences: Съоснована през 2017 г. от Дейвид Синклер, Life Biosciences се фокусира изцяло върху епигенетичното препрограмиране като път за лечение на заболявания, свързани със стареенето. Подходът на Life Bio е да започне с област, която балансира високо въздействие и по-нисък риск: заболявания на окото. Те са разработили генно лечение, наречено ER-100, което използва AAV вирусен вектор за доставяне на OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – като забележително изключва c-Myc – директно в целевите тъкани lifebiosciences.com. В предклинични тестове, докладвани от компанията, ER-100 е показал забележителни ефекти при животински модели: подобрена регенерация на зрителния нерв след нараняване при мишки, възстановено зрение при миши модел на глаукома и дори подобрена зрителна функция при естествено остарели мишки lifebiosciences.com. Както беше споменато по-горе, Life Bio също демонстрира възстановяване на зрението при маймунски модел на инсулт на зрителния нерв (NAION) fiercebiotech.com – пробив, който показва, че тяхната терапия може да се приложи и при хора. Краткосрочната цел на компанията е да направи тази OSK генна терапия първото одобрено лечение за остра глаукома или NAION, което също би послужило като доказателство за концепцията за подмладяваща терапия, свързана със стареенето. Джоан Маник от Life Bio казва, че окото е идеално поле за доказване, защото загубата на зрение е сериозно увреждане, свързано със стареенето, и показването, че може да се обърне, е силен пример за възстановяване на функцията чрез „подмладяване“ на клетките fiercebiotech.com. По-широката визия на Life Biosciences е да приложи същата платформа и към други тъкани, след като се докаже безопасността – потенциално да се справи със състояния като загуба на слуха или заболявания на централната нервна система чрез частично препрограмиране (всъщност Life Bio и свързаните с нея компании са изразили интерес към невродегенеративни заболявания в бъдеще). Забележително е, че Life Bio създаде подразделение, наречено Iduna Therapeutics, фокусирано върху OSK терапии; Синклер е свързан с него и то е работило по проекта за глаукома lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio е спин-оф на Станфорд, съоснован от Виторио Себастиано, ученият, който подмлади човешки клетки с mRNA фактори. Turn е разработила платформа, базирана на mRNA, наречена ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging), за временно доставяне на фактори за препрограмиране в клетките labiotech.eu. Използвайки модифицирани mRNA (подобни на тези в COVID ваксините), те могат да въвеждат OSK плюс допълнителни фактори (шестфакторният коктейл на Себастиано: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, плюс допълнителен вариант на Oct4) в клетките scientificamerican.com. mRNA се разграждат в рамките на дни, което по същество ограничава колко дълго се експресират факторите за препрограмиране – умен начин да се избегне прекомерното препрограмиране към плурипотентност scientificamerican.com. Първата цел на Turn Bio е подмладяване на кожата: водещият им кандидат TRN-001 цели да подобри стареещата кожа и коса чрез възстановяване на младежката генна експресия в кожните клетки labiotech.eu. Показанията включват козметични проблеми (бръчки, косопад), както и медицински (лошо зарастване на рани, възпалителни кожни състояния) labiotech.eu. Тъй като кожата е лесно достъпна, Turn може да тества терапията си чрез директна инжекция или локално приложение, и дори да взема проби за проверка на молекулярните промени. Компанията е докладвала обещаващи преклинични резултати – подобрена цялост на кожата, намалена клетъчна сенесценция и дори репигментация на побеляла коса при мишки – което подсказва, че mRNA подходът работи според очакванията labiotech.eu. Turn също разширява дейността си извън дерматологията: подписа партньорство за 300 милиона долара с фармацевтична компания (HanAll) за разработване на терапии за очни и ушни заболявания с помощта на своята технология за препрограмиране labiotech.eu. Това предполага, че могат да се насочат към състояния като макулна дегенерация или загуба на слуха чрез подмладяване на ретинални или кохлеарни клетки in situ. Ако доставката на mRNA от Turn се окаже безопасна, тя може да предложи не- вирусен, не-DNA начин за частично препрограмиране, което регулаторите може да възприемат по-благосклонно.
NewLimit: Основана през 2021 г. от изпълнителния директор на Coinbase Брайън Армстронг и други, NewLimit е добре финансиран стартъп, който е изрично фокусиран върху епигенетично препрограмиране за удължаване на човешкия здравословен живот newlimit.com. До 2025 г. е набрала над 130 милиона долара techcrunch.com. Стратегията на NewLimit съчетава най-новите технологии: използва едноклетъчна геномика и машинно обучение, за да анализира какво се променя при препрограмиране на клетките и да идентифицира цели за интервенция newlimit.com. Първоначално се концентрират върху определени тъкани – по-специално имунната система, черния дроб и кръвоносните съдове – с цел да ги подмладят за лечение на свързан с възрастта упадък newlimit.com. В скорошна актуализация NewLimit обяви, че е открила няколко прототипни молекули, които могат частично да препрограмират чернодробни клетки, възстановявайки функцията на стареещите чернодробни клетки при обработката на мазнини и алкохол до по-младежко състояние techcrunch.com. Техният подход изглежда е да намират малки молекули или генни терапии, които настройват епигенома на клетката към по-младо състояние без пълно OSKM. NewLimit признава, че е на години от човешки изпитвания techcrunch.com, но се позиционира като компания, която се заема с „100× по-голяма терапевтична възможност от всяко едно заболяване“, като лекува самото стареене firstwordpharma.com. Те, подобно на Shift Bioscience, силно разчитат на компютърни модели за ускоряване на откритията – провеждат експерименти „лаборатория в цикъл“, при които ИИ предлага гени за препрограмиране, лабораторията ги тества, а данните усъвършенстват ИИ модела на итерации techcrunch.com. NewLimit представлява новата вълна на технологично ориентирана биотехнология в областта на дълголетието.
Други: Има много повече участници. Shift Bioscience (Великобритания), която споменахме, с около 18 милиона долара финансиране, използва AI „клетъчни симулации“, за да предскаже по-безопасни генни комбинации за подмладяване labiotech.eu. Rejuvenate Bio (съосновател Джордж Чърч) използва генни терапии за лечение на свързани с възрастта състояния, въпреки че фокусът им не е изцяло върху препрограмирането (започнали са с генна терапия при кучета за сърдечни заболявания). AgeX Therapeutics (водена от д-р Майкъл Уест, пионер в клонирането и стволовите клетки) е рекламирала подход за частично препрограмиране, който нарича индуцирана тъканна регенерация (iTR), но напредъкът през последните години е ограничен. YouthBio Therapeutics е стартъп (съобщен през 2022 г.), насочен към епигенетично подмладяване, вероятно чрез генна терапия, но все още в ранен етап. Дори Google Ventures (GV) и други рискови фондове инвестират в тази област (съоснователите на NewLimit включват бивши партньори на GV, а GV преди това е подкрепил Unity Biotech в областта на сенолитиците). Междувременно големите фармацевтични компании следят внимателно или си партнират: напр. AbbVie е в сътрудничество с Calico, а както беше отбелязано, HanAll си партнира с Turn Bio.

Струва си да се отбележи, че не всички компании планират да подмладят цялото тяло системно наведнъж – това е амбициозна цел за бъдещето. Повечето първоначално се насочват към конкретни заболявания, свързани със стареенето. Например, OSK терапия може първо да бъде одобрена за лечение на глаукома или макулна дегенерация, или локална инжекция за подмладяване на артритни стави или за възстановяване на увредено сърце. Идеята е да се докаже концепцията в една тъкан, след което да се разшири. Но крайната визия, която много от тези компании споделят, е наистина да забавят, спрат или обърнат стареенето на фундаментално ниво. Както Retro Biosciences смело заявява, тяхната цел е „многоболестна превенция“ – по същество третиране на стареенето като коренна причина labiotech.eu. Ако частичното препрограмиране може да стане безопасно, то може да се превърне в платформа, която всяка компания прилага към различни състояния (както например генната терапия или терапията с антитела станаха платформи). Притокът на капитал – от 3 милиарда долара на Altos до 180 милиона на Retro и средствата на NewLimit – ускорява бързия напредък. Това е драматична промяна спрямо само преди пет години, когато идеята за обръщане на стареенето чрез препрограмиране беше толкова в зародиш, че основно академични лаборатории експериментираха с клетки. Сега, истинско състезание започна. Както един изпълнителен директор каза: „Това е стремеж, който вече се е превърнал в състезание“ scientificamerican.com – състезание да се преведе частичното препрограмиране от мишки към медицина.

Приложения на хоризонта: здравословен живот, обръщане на болести и регенерация

Ако технологиите за епигенетично подмладяване се окажат успешни, приложенията ще бъдат трансформиращи. Ето някои от възможностите, за които учените и компаниите са най-развълнувани:

Удължаване на дълголетието и здравословния живот: Най-широкото приложение е, разбира се, забавяне или обръщане на стареенето при хората – което означава, че хората могат да живеят по-дълго и по-здравословно. В най-добрия случай, периодични терапии с частично препрограмиране могат да върнат клетките на тялото до по-млада биологична възраст, предотвратявайки появата на много болести, свързани със старостта. Данните от животински модели подкрепят това: мишки, третирани с частично препрограмиране, живеят по-дълго и остават по-здрави в по-късна възраст nature.com. Целта, както много хора подчертават, не е просто продължителността на живота, а „здравословният живот“ – делът от живота, прекаран в добро здраве. „Не става дума за удължаване на живота; важното е да увеличим здравословния период … за да не се налага да живеете дълго време в състояние на немощ,“ казва Виторио Себастиано scientificamerican.com. На практика, бъдещите възрастни хора може да получават генно лечение или лекарство, което частично препрограмира определени стволови клетки в тялото им, подмладявайки функцията на органите и предотвратявайки хронични заболявания. Например, може да си представим терапия, която освежава стволовите клетки на кръвта за подобряване на имунната функция при възрастните (намалявайки инфекциите и раковите заболявания), или лечение за подмладяване на стволовите клетки на мускулите (предотвратявайки немощ и падания). Това са спекулации, но не са невероятни, имайки предвид постигнатото при животни. Все пак, реалното удължаване на човешкия живот чрез препрограмиране ще изисква контролирани изпитвания в продължение на много години – това е дългосрочната цел на тези технологии.
Лечение на заболявания, свързани с възрастта: По-непосредствено приложение е да се атакуват конкретни заболявания, при които стареещите клетки играят роля, чрез подмладяване на тези клетки до по-младо състояние. Вече видяхме основен пример: загуба на зрение от глаукома или увреждане на зрителния нерв. Чрез епигенетично рестартиране на ретиналните неврони, изследователите възстановиха зрението при мишки и маймуни fiercebiotech.com. Това по същество е лечение на заболяване (глаукома) чрез подмладяване и възстановяване на клетките, вместо чрез използване на конвенционално лекарство. Други възможни краткосрочни цели включват невродегенеративни заболявания (като Алцхаймер или Паркинсон) – идеята е да се подмладят определени мозъчни клетки или поддържащи клетки, за да устоят на дегенерацията. Всъщност някои изследвания при мишки намекват, че OSK терапията може да подобри паметта и когнитивните способности при стари мишки, вероятно чрез подмладяване на неврони или глия (появяват се анекдотични резултати, макар че все още не са публикувани в големи списания). Сърдечно-съдови заболявания са друга цел: както беше отбелязано, краткосрочното приложение на OSKM при увредени сърца на мишки насърчава регенерацията nature.com. Може да се разработи генно лечение, което да прилага частично препрограмиране на сърдечния мускул след инфаркт, като помага на сърцето да се възстанови по-добре и намалява образуването на белези. По подобен начин, при мускулно-скелетни заболявания – напр. остеоартрит или остеопороза – подмладяването на клетките, които поддържат хрущяла или костта, може да възстанови здравето на ставите и костите. Изследователите Окампо и Белмонте през 2016 г. показаха подобрена регенерация на мускулни и панкреасни клетки при стари мишки чрез частично препрограмиране sciencedaily.com, което намеква за лечение на мускулна атрофия или диабет. Чернодробни заболявания могат да бъдат адресирани чрез терапии за препрограмиране, които възстановяват младежката функция на стареещите чернодробни клетки (интересно е, че ранните данни на NewLimit за чернодробни клетки, които отново преместват мазнините като млади клетки, са свързани с това techcrunch.com). Дори някои бъбречни заболявания или хронични увреждания могат да се повлияят, ако стареещите клетки в тези органи могат да бъдат рестартирани до по-устойчиво, младежко състояние. Основното предимство е, че този подход е холистичен на клетъчно ниво: вместо да се таргетира един протеин или път, препрограмирането рестартира стотици свързани с възрастта промени наведнъж elifesciences.org. Така може едновременно да се адресират множество аспекти на дадено заболяване (например, да се подобри метаболизмът на клетката, способността ѝ да се дели и възстановява тъканта, и да се намалят възпалителните сигнали наведнъж). Тази широта е причината, поради която учените мечтаят, че частичното препрограмиране може да се справи с „заболяванията на стареенето“ като категория, а не едно по едно.
Регенерация на тъкани и органи: Друго вълнуващо приложение е в сферата на регенеративната медицина. Днес, ако някой има силно увреден или дегенерирал орган, може да се обмисли трансплантация на стволови клетки или лабораторно отгледани органи. Но частичното препрограмиране предлага различно решение: регенериране на органа in vivo чрез подмладяване на собствените клетки на пациента. Например, представете си пациент след увреждане на гръбначния мозък или инсулт – терапия с частично препрограмиране може да съживи нервните клетки около увреждането, за да стимулира нов растеж и връзки, подпомагайки възстановяването. Има доказателства, че по-старите тъкани не могат да се регенерират основно защото техните стволови клетки са остарели и станали неактивни. Препрограмирането може да съживи тези клетки. Забележителен пример: изследователи открили, че частичното препрограмиране може да възстанови способността на старите мускулни стволови клетки да регенерират мускул при стари мишки nature.com. Така може да се предвиди лечение на саркопения (възрастова загуба на мускулна маса), което включва периодични OSK импулси към мускулните стволови клетки, поддържайки ги ефективни при възстановяване и изграждане на мускул. При заздравяване на рани, локален гел за препрограмиране може да помогне на възрастни пациенти да излекуват кожни язви чрез подмладяване на кожните клетки на мястото на раната. Изследват се и орган-специфични приложения: някои учени разглеждат тимуса (орган, който произвежда имунни клетки и се свива с възрастта) – може ли частичното препрограмиране да подмлади тимуса, възстановявайки имунната система на 70-годишен до младежко състояние? Дори клетките на косъмчетата в ухото (за загуба на слух) или ретиналните клетки в окото (за зрение) могат да бъдат регенерирани, както Turn и Life Bio съответно целят labiotech.eu. По същество, всяко състояние, при което „старите клетки не се лекуват като младите клетки“, е кандидат. Частичното препрограмиране размива границата между регенеративната и анти-ейджинг медицината, защото използва собствените клетки на тялото и ги подмладява in situ, вместо да ги заменя отвън.
Лечение на заболявания с преждевременно стареене: Докато крайната цел е лечение на нормалното стареене, съществуват и редки заболявания с ускорено стареене (прогерии), които също могат да бъдат подпомогнати. Проучването на Belmonte от 2016 г. всъщност е върху мишки модел на прогерия, където частичното препрограмиране ясно подобрява тяхното здраве и продължителност на живота sciencedaily.com. При хората, Синдромът на Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) е фатално заболяване с ускорено стареене при деца. Има интерес дали частичното епигенетично препрограмиране може да противодейства на клетъчното стареене в клетките на пациенти с прогерия – потенциално удължавайки живота им или облекчавайки симптомите. Ранни клетъчни изследвания показват, че OSK може да подмлади клетки от мишки с прогерия pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Ако генна терапия може да се прилага безопасно, това може да бъде тестова платформа в бъдеще (с подходяща предпазливост, тъй като пациентите с прогерия са много уязвими).
Козметични и уелнес приложения: На по-малко критична бележка, частичното препрограмиране може да има козметични приложения. Компании като Turn Bio изрично споменават справяне с бръчки, побеляване и косопад labiotech.eu. Подмладяването на кожните клетки може да подобри еластичността, дебелината и външния вид на кожата при възрастни хора. Възстановяването на производството на меланин в космените фоликули може да върне цвета на побелялата коса (всъщност, един експеримент при мишки демонстрира нов растеж на черна коса след OSK лечение на стари космени фоликули). Макар това да изглежда незначително в сравнение с животоспасяващи терапии, пазарът за „подмладяване“ очевидно е огромен. Ключът ще бъде да се гарантира, че тези процедури са безопасни и наистина ефективни – и че не навлизат в рискова територия (никой не иска лифтинг чрез OSK, ако това означава дори минимален риск от тумори). Но ако техниките бъдат медицински усъвършенствани, „клиники за дълголетие“ на бъдещето може да предлагат епигенетични препрограмиращи процедури както за здравни, така и за козметични ползи.

Важно е да се подчертае, че всички тези приложения все още са в процес на разработка. Към 2025 г. няма одобрена терапия за хора, базирана на препрограмиране. Най-вероятно първите приложения ще бъдат в клинични изпитвания през следващите няколко години (например, Life Biosciences планира да започне изпитване за очи, или Turn Biotech в областта на кожата). Всеки успешен етап – например, възстановяване на клетки на зрителния нерв при пациент с глаукома – ще увеличи доверието за справяне с по-широка възрастова дегенерация.

Съображения за безопасност, етика и регулации

Винаги когато говорим за обръщане на стареенето или дълбока промяна на клетъчните състояния, трябва да вземем предвид рисковете за безопасността и етичните последици. Частичното препрограмиране е мощен инструмент – и както всеки мощен инструмент, носи потенциални опасности и предизвиква дебати.

Риск от рак: Основната грижа за безопасността е ракът. По своята същност факторите на Яманака тласкат клетките към ембрионално, бързо делящо се състояние. Дори частичното препрограмиране включва известно клетъчно делене и промяна на състоянието, което може да предизвика злокачествени образувания, ако някои клетки се отклонят твърде много или придобият онкогенни мутации. Включването на c-Myc в оригиналния коктейл OSKM е особено тревожно, тъй като c-Myc е добре познат онкоген (ген, подпомагащ развитието на рак). За да се намали този риск, много изследвания вече изключват c-Myc (използват само OSK) или използват индуцируеми системи, така че ако клетка поеме по грешен път, сигналът може бързо да бъде изключен. В досегашните проучвания с животни краткосрочното циклично препрограмиране не е довело до очевидно образуване на рак, а при мишки, третирани с OSK (без Myc) в продължение на много месеци, не са наблюдавани тумори scientificamerican.com. Въпреки това, рискът не може да бъде пренебрегнат при хора с по-дълъг живот. Трябва да сме сигурни, че нито една клетка в третираната тъкан не става плурипотентна или не започва да се дели неконтролируемо. Както предупреждава д-р Хохедлингер, „ако дори една клетка… [се превърне в] iPSC, тази една клетка е достатъчна да образува тумор“ scientificamerican.com. Вероятно регулаторите ще изискват обширни биоанализи за рак при животни и внимателно наблюдение при клинични изпитвания с хора. В генните терапии може да бъдат включени защитни механизми (като „гени за самоубийство“, които могат да се активират за унищожаване на клетки при нужда) като резервен вариант. Това е непреодолимо препятствие: ползите от подмладяването имат стойност само ако не въвеждат по-голям риск от рак.

Геномни изменения: Много от подходите за препрограмиране включват вектори за генно лечение (като AAV вируси). Те обикновено не се интегрират в генома, но е възможно да настъпи интеграция или множество вмъквания да нарушат други гени. Съществува и опасение за ефекти извън целта – какво ще стане, ако частичното препрограмиране активира транспозони („скачащи гени“) или дестабилизира генома по фини начини? Необходими са дългосрочни проучвания с животни, за да се види дали частично препрограмираните клетки запазват стабилност или остаряват по странен начин по-късно.

Загуба на идентичност и функция на органите: Друг риск е, ако лечението прекали и някои клетки наистина загубят идентичност или функционират неправилно. Например, ако частично препрограмираме черния дроб и дори 5% от чернодробните клетки решат да спрат да изпълняват нормалните си задължения (като детоксикация на кръвта), защото тяхната идентичност е разклатена, това може да навреди на пациента. Това е тънка граница: подмладяването изисква известно разхлабване на старите епигенетични белези, но не толкова, че клетката да забрави какво трябва да прави. Ранни проучвания предполагат, че с правилното време клетките възстановяват своята идентичност след премахване на факторите (благодарение на „епигенетичната памет“ на тъканно-специфичните региони) elifesciences.org. Но различните типове клетки може да реагират различно. Например, невроните са доста уникални – те не се делят и имат много специализирани връзки. Дори частичното им препрограмиране може да крие риск от загуба на тези връзки или промяна в профила на невротрансмитерите. В експериментите с оптичния нерв при мишки, непрекъснатото прилагане на OSK не предизвика проблеми в невроните nature.com, което е обнадеждаващо. Но може да се окаже, че постмитотичните клетки (като невроните) са по-безопасни цели от силно пролифериращите клетки (като чревната лигавица или кожата), които по-лесно могат да претърпят нежелани промени. Това ще повлияе кои тъкани ще бъдат избрани първо за изпитвания при хора.

Имунни реакции: Ако се използват вирусни вектори или чужди mRNA, имунната система на организма може да реагира. AAV векторите обикновено могат да се прилагат само веднъж, защото тялото развива антитела. За стареенето може да са нужни повтарящи се цикли на лечение, което е предизвикателство. Подходите с mRNA или протеини могат да избегнат това, тъй като могат да се дозират многократно, но трябва да се гарантира, че не се предизвиква силен имунен отговор или възпаление от системата за доставка. Интересно е, че преходен възпалителен отговор може дори да е част от процеса на подмладяване, тъй като някои проучвания отбелязват промени в експресията на възпалителни гени по време на препрограмиране lifespan.io. Това изисква внимателно наблюдение – не искаме да предизвикаме автоимунитет или хронично възпаление, докато се опитваме да подмладим организма.

Етични съображения: От етична гледна точка един основен въпрос е доколко трябва да стигнем в стремежа към удължаване на човешкия живот? Ако частичното препрограмиране в крайна сметка позволи на хората да живеят десетилетия по-дълго, обществото ще се изправи пред познати етични въпроси за дълголетието: Кой ще има достъп до тези лечения (първоначално само богатите, може би)? Какво ще стане с пренаселването или напрежението върху ресурсите, ако много хора живеят до 120+ години? Как да осигурим справедливо разпределение на терапии за удължаване на живота? Това са широки въпроси извън науката, но ще станат належащи, ако технологията успее. Исторически новите медицински пробиви (от антибиотици до трансплантации на органи) са повдигали подобни въпроси и обществото се е адаптирало, но интервенциите за дълголетие могат да бъдат безпрецедентни по мащаб на въздействие.

Друг етичен аспект е редактирането на зародишна линия или ембрион. Инструментите за препрограмиране биха могли, теоретично, да се използват на ембрионален етап, за да се „проектира“ дълголетие в даден човек (например като се гарантира, че епигеномът им започва изключително млад или устойчив). Въпреки това, всяко генетично редактиране на зародишната линия при хората в момента е силно ограничено или забранено в повечето страни. Съществува консенсус, че не трябва да редактираме човешки ембриони с цел подобрение. Използването на факторите на Яманака в човешки ембрион или зародишна линия би повдигнало сериозни етични въпроси (и вероятно така или иначе би причинило проблеми в развитието). Затова фокусът е върху терапията на соматични клетки – лечение на клетки в тялото на възрастен или дете, без да се променят бъдещите поколения.

Регулаторни пътища: Регулаторни агенции като FDA ще изискват тези терапии първо да бъдат тествани за конкретни заболявания. Самото стареене не се признава за заболяване в регулаторен смисъл (поне засега), така че компаниите трябва да се насочат към свързано с възрастта състояние. Например, изпитване може да бъде за лечение на глаукома или заздравяване на рани при диабетици или възстановяване на мускули при саркопения. Демонстрирането на ефективност при едно показание и безопасност ще отвори вратата за по-широка употреба. Регулаторите ще следят внимателно дългосрочните резултати: тъй като целта е дълголетие, може да се изискват проследявания в продължение на няколко години за признаци на рак или други проблеми. Струва си да се отбележи, че към 2025 г. няколко епигенетични терапии вече са в изпитвания (не за препрограмиране, а за неща като инхибитори на ДНК метилиране или генна терапия за теломераза при стареене). Те проправят известен регулаторен път. Но частичното препрограмиране е достатъчно ново, за да има допълнителна предпазливост. Една възможност е първоначалните тестове при хора да се правят при много локализирани състояния (като око или участък от кожа), където евентуален проблем е ограничен, преди някой да опита системно подмладяване (като венозна генна терапия за „подмладяване“ на цялото тяло – това би било далеч в бъдещето).

Обществено възприятие и етика на дълголетието: Общественото мнение също ще има значение. Някои етици изразяват опасения: „играем ли на Бог“, като обръщаме стареенето? Ще се задълбочат ли социалните неравенства (ако само богатите могат да си позволят подмладяване)? От друга страна, други твърдят, че имаме морален дълг да облекчим страданията, причинени от стареенето – да го третираме както третираме болестите. Много водещи изследователи заемат позицията, че удължаването на здравословния живот е достойна цел, стига да се прави безопасно и да облагодетелства възможно най-много хора. Наративът също се е променил: вместо „търсене на безсмъртие“, привържениците говорят за предотвратяване на болести като Алцхаймер, Паркинсон, слепота и сърдечна недостатъчност – всички те свързани със стареенето – чрез справяне със стареенето в основата му. Тази рамка е по-разбираема и може да спечели обществена подкрепа, особено ако първоначалните изпитвания покажат подобрения при конкретни заболявания.

Заключение

Концепцията за „нулиране“ на възрастта на клетките – превръщане на стари клетки в млади – някога беше научна фантастика. Днес това е активна област на авангардни изследвания, с реални експерименти, показващи, че е възможно (поне при клетки и животински модели). Епигенетичното препрограмиране с факторите на Яманака (OSKM) се очертава като една от най-обещаващите стратегии за подмладяване на клетките, по същество връщайки назад епигенетичния часовник, който измерва биологичната възраст на клетката. Чрез внимателен контрол на процеса на препрограмиране – чрез частично препрограмиране – учените са обърнали признаци на стареене в клетки, органи и дори цели животни, всичко това без да се губи идентичността или функцията на клетките.

Последиците от това са дълбоки. Това подсказва, че стареенето не е еднопосочна, неумолима дегенерация, а по-скоро процес, който може да бъде модифициран и дори обратим, поне до известна степен. Както каза д-р Белмонте, стареенето изглежда е „пластичен процес“ – старите клетки запазват спомен за младостта, който може да бъде реактивиран sciencedaily.com. И както възкликна д-р Синклер при подмладяването на мишки, някой ден може да „управляваме [стареенето] напред и назад по желание“ hms.harvard.edu. Това са изключителни твърдения, които допреди не толкова отдавна щяха да бъдат посрещнати със скептицизъм. Но натрупващите се доказателства ни карат да приемем възможността за терапевтично обръщане на възрастта сериозно.

Все пак е необходима доза реализъм. В лабораторията можем да направим една клетка по-млада; при мишки можем да лекуваме няколко и да видим, че живеят по-дълго. Превръщането на това в безопасни, ефективни терапии за хора е трудната част сега. Следващите няколко години вероятно ще донесат първите клинични изпитвания на терапии, базирани на частично препрограмиране – може би генно лечение с OSK за загуба на зрение или mRNA терапия за подмладяване на кожата. Тези изпитвания ще бъдат решаващи тестове. Ако покажат дори умерен успех (например подобрена функция на тъканите без сериозни странични ефекти), това ще валидира цялата област и ще стимулира още повече инвестиции и изследвания.

От друга страна, неуспехи (като изпитване, което показва проблеми с безопасността или липса на ясен ефект) могат да охладят ентусиазма. Важно е да помним, че биологията е сложна: това, което работи при кратко живееща мишка, може да не се приложи директно при дълго живеещ човек. Стареенето включва много взаимосвързани процеси, а епигенетичната промяна е само една част (макар и ключова). Възможно е частичното препрограмиране да трябва да се комбинира с други интервенции – например премахване на сенесцентни клетки или коригиране на метаболизма – за да се постигне стабилно подмладяване при хората. Всъщност някои изследователи обсъждат комбиниране на подходи (напр. препрограмиране плюс mTOR инхибитори като рапамицин pmc.ncbi.nlm.nih.gov), за да се постигнат синергични ефекти.

Засега идеята за „нулиране на епигенома“, за да се възстанови младостта, завладява научния свят и общественото въображение. Тя носи поетичната представа, че във всеки от нас все още има по-млада версия на нашите клетки, която чака да бъде събудена. С напредването на изследванията ще научим доколко е възможно да се използва този потенциал. Дори водещи учени съветват търпение – това е „маратон, а не спринт“ scientificamerican.com. Но напредъкът до момента е повече от забележителен. Ако подходът за епигенетично подмладяване успее, той може да постави началото на нова ера в медицината: такава, която не само лекува болести, но и наистина променя самия процес на стареене, за да помогне на хората да останат по-здрави много по-дълго. Предстоящото десетилетие ще покаже дали магическите четири гена на Яманака и техниките, вдъхновени от тях, в крайна сметка могат да добавят живот към годините ни – и може би години към живота ни.

Източници:

Harvard Medical School News (2023) – Загубата на епигенетична информация може да задвижи стареенето, възстановяването може да го обърне hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – „Милиардери финансират технологии за подмладяване на клетки…“ scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Клетъчното препрограмиране забавя стареенето при мишки sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – Дългият и криволичещ път на подмладяването, предизвикано от препрограмиране nature.com.
eLife (2022) – Gill et al., Мулти-омично подмладяване на човешки клетки чрез временно препрограмиране elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Генната терапия на Life Biosciences възстановява зрението при примати fiercebiotech.com.
Altos Labs – Наука: Основополагащата наука за частичното препрограмиране altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Цитати от Кимел, Маник за частичното препрограмиране scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit набира $130M… напредък в епигенетичното препрограмиране techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Биотехнологични компании против стареене (Retro, Turn и др.) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – Нашата наука: OSK генно лечение за зрението lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo et al., In vivo подобряване на свързаните с възрастта белези чрез частично препрограмиране sciencedaily.com, и свързан коментар sciencedaily.com.

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

Watch this video on YouTube.