Die Uhr zurückdrehen: Wie Yamanaka-Faktoren alternde Zellen zurücksetzen

Shinya Yamanaka entdeckte 2006 die OSKM-Faktoren—Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc—um ausgereifte Zellen in pluripotente Stammzellen umzuprogrammieren.
2016 zeigten Izpisúa Belmonte und Kollegen eine partielle in vivo-Reprogrammierung bei Progerie-Mäusen, indem sie OSKM für 2–4 Tage mit Pausen zyklisch anwendeten, was eine Lebensverlängerung um 33 % (18–24 Wochen) ergab.
2020 wiesen gesunde, mittelalte Mäuse, denen ein 2-Tage-an/5-Tage-aus-Doxycyclin-Zyklus für OSKM verabreicht wurde, in mehreren Geweben jugendliche molekulare Profile und eine schnellere Hautwundheilung auf, ohne offensichtlichen Krebs.
2022 lebten 124 Wochen alte Mäuse, die mit induzierbarem OSK über AAV9 und einem 1-Tag-an/6-Tage-aus-Zyklus behandelt wurden, etwa doppelt so lange in der verbleibenden Lebensspanne, mit einer absoluten medianen Lebensverlängerung von 9–12 % und etwa 109 % Zuwachs an verbleibendem Leben.
Im Januar 2023 zeigten David Sinclair und Kollegen, dass die Wiederherstellung des Epigenoms mit OSK Alterszeichen bei vorzeitig gealterten Mäusen umkehrte, die Nierenfunktion wiederherstellte und die Lebensspanne verlängerte (Cell).
2022 setzte Wolf Reiks Transiente Reprogrammierung in der Reifungsphase (MPTR) Altersmarker in 50 Jahre alten menschlichen Fibroblasten um etwa 30 Jahre zurück, sodass sie 20-Jährigen im Transkriptom und in DNA-Methylierungsuhren ähnelten.
2023 berichtete Life Biosciences, dass die OSK-Therapie das Sehvermögen bei NAION-betroffenen Makaken rettete; behandelte Tiere erlangten nach einem Monat nahezu normales Sehvermögen zurück, und es wurden über ein Jahr hinweg keine Augentumoren beobachtet.
Turn Bios ERA-mRNA-Plattform liefert OSK plus zwei zusätzliche Faktoren an Zellen; der Hauptkandidat TRN-001 soll die Haut verjüngen und zeigte sogar Haar-Repigmentierung bei Mäusen sowie einen 300-Millionen-Dollar-Deal mit HanAll für Augen- und Ohrenerkrankungen.
Altos Labs, 2022 mit etwa 3 Milliarden Dollar Finanzierung gegründet, versammelte führende Köpfe wie Shinya Yamanaka, Izpisúa Belmonte und Jennifer Doudna, um Zellverjüngung mit einem Zeithorizont von 5–10 Jahren zu verfolgen.
Im gesamten Bereich bestehen weiterhin Sicherheits- und regulatorische Bedenken: Das Krebsrisiko durch Reprogrammierung führt zur Vermeidung von c-Myc, zum Einsatz induzierbarer Systeme und zu Forderungen nach langfristigen, gewebespezifischen Studien, bevor eine systemische Humantherapie verfolgt wird.

Stellen Sie sich vor, wir könnten einen „Reset“-Knopf für alternde Zellen drücken und sie in einen jugendlichen Zustand zurückversetzen. Jüngste Durchbrüche in der Alternsforschung deuten darauf hin, dass dies möglich sein könnte, indem man das Epigenom – die chemischen Markierungen, die unsere DNA regulieren – mit Hilfe einer Gruppe von Genen, die als Yamanaka-Faktoren bekannt sind, reprogrammiert. Forscher haben herausgefunden, dass die kurzfristige Anwendung dieser Faktoren das zelluläre Altern zurückdrehen kann, ohne die Identität der Zelle vollständig zu löschen ^[1], ^[2]. Die verlockende Hoffnung ist, dass wir vielleicht altersbedingte Schäden rückgängig machen, die Gewebefunktion verbessern und vielleicht sogar altersbedingte Krankheiten behandeln können, indem wir Zellen in einen jüngeren Zustand versetzen. In diesem Bericht erklären wir, was das Epigenom ist und wie es mit dem Alter verändert wird, wie Yamanaka-Faktoren Zellen reprogrammieren können und wie partielle Reprogrammierung Zellen verjüngen kann, ohne sie in Stammzellen zu verwandeln. Wir werden außerdem die neuesten Studien (2023–2025) vorstellen, Zitate von führenden Experten wie David Sinclair und Juan Carlos Izpisúa Belmonte hören, wichtige Unternehmen (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences usw.) hervorheben, die daran arbeiten, diese Wissenschaft in die Praxis umzusetzen, mögliche Anwendungen von Langlebigkeit bis Geweberegeneration diskutieren und die ethischen und regulatorischen Herausforderungen betrachten, die vor uns liegen.

Das Epigenom: Was es ist und wie es altert

Jede Zelle in Ihrem Körper trägt die gleiche DNA, aber die Zellen unterscheiden sich in ihrer Funktion, weil verschiedene Gene „ein-“ oder „ausgeschaltet“ sind. Das Epigenom ist die Gesamtheit der chemischen Modifikationen an der DNA und ihren assoziierten Proteinen, die die Genaktivität steuern, ohne die DNA-Sequenz zu verändern ^[3]. Zu diesen Modifikationen gehören DNA-Methylierung (chemische Markierungen an DNA-Basen), Modifikationen an Histonproteinen, um die die DNA gewickelt ist, und andere Faktoren, die zusammen bestimmen, welche Gene in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind ^[4]. Im Wesentlichen ist das Epigenom wie ein „Betriebssystem“, das den Zellen hilft, zu entscheiden, ob sie sich wie Nervenzellen, Hautzellen, Muskelzellen usw. verhalten sollen, indem es die Genexpression steuert.

Wenn wir älter werden, bleibt das Epigenom nicht statisch – es verändert sich auf charakteristische Weise. Bestimmte epigenetische Markierungen sammeln sich im Laufe der Zeit an oder verblassen, was zu einem Verlust der strengen Regulation führt, wie sie in der Jugend zu beobachten ist ^[5]. Zum Beispiel neigen Methylgruppen (chemische Markierungen) dazu, sich im Laufe der Jahre auf einigen Genregionen anzusammeln und von anderen zu verschwinden ^[6]. Diese Veränderungen können die Genexpression in älteren Zellen beeinflussen, oft auf schädliche Weise. Ein Forscher bemerkte, dass „während des Alterns Markierungen hinzugefügt, entfernt und modifiziert werden… es ist klar, dass sich das Epigenom verändert, wenn wir älter werden“ ^[7]. Mit anderen Worten: Die Zellen eines 80-Jährigen tragen ein anderes Muster epigenetischer Informationen als mit 20 Jahren. Wissenschaftler nutzen heute „epigenetische Uhren“ – Algorithmen, die DNA-Methylierungsmuster auslesen – um das biologische Alter einer Zelle oder eines Gewebes zu messen, da diese Muster stark mit dem chronologischen Alter und der Gesundheit korrelieren ^[8]. Die Tatsache, dass sich das Epigenom mit dem Alter vorhersehbar verändert, legt nahe, dass es ein Treiber des Alterns sein könnte und nicht nur ein passiver Marker. Tatsächlich zeigte eine bahnbrechende Studie aus Harvard von 2023, dass die Störung des Epigenoms das Altern bei Mäusen beschleunigte, während die Wiederherstellung des Epigenoms Anzeichen des Alterns umkehrte ^[9]. Dies unterstützt die Idee, dass epigenetische Veränderungen ein zentrales Kennzeichen des Alterns sind – und vor allem, dass sie möglicherweise umkehrbar sind.

Yamanaka-Faktoren: Zellen in einen jugendlichen Zustand zurückprogrammieren

Wenn das Epigenom die Software unserer Zellen ist, können wir es umschreiben, um die Uhr zurückzudrehen? Im Jahr 2006 entdeckte der japanische Wissenschaftler Shinya Yamanaka ein Rezept, um genau das zu tun. Yamanaka fand heraus, dass das Einfügen von nur vier Genen – Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (zusammen als OSKM oder die Yamanaka-Faktoren bezeichnet) – in eine ausgereifte Zelle diese in eine pluripotente Stammzelle umprogrammieren konnte, ähnlich einer embryonalen Stammzelle ^[10]. Dies war ein revolutionärer Durchbruch in der Stammzellbiologie und brachte Yamanaka 2012 den Nobelpreis ein. Die daraus resultierenden Zellen, bekannt als induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), haben ihre Entwicklung auf null zurückgesetzt: Sie können sich kräftig teilen und sich in fast jeden Zelltyp des Körpers verwandeln, wodurch im Wesentlichen sowohl die Identität als auch das Alter der Zelle ausgelöscht werden^[11]^[12].

Die Reprogrammierung mit Yamanakas Faktoren funktioniert, indem sie epigenetische Markierungen löscht, die mit der Spezialisierung und dem Alter der Zelle verbunden sind. Alexander Meissner vom Max-Planck-Institut erklärt, dass die iPSC-Reprogrammierung „im Wesentlichen auf das Umschreiben epigenetischer Markierungen hinausläuft“ – das Entfernen der Muster von DNA-Methylierung und Histonmodifikationen, die sich mit dem Alter ansammeln, und das Zurücksetzen der Zelle auf ein „basales, ‚perfektes‘ Epigenom“ ^[13]. Praktisch gesehen induzieren Wissenschaftler OSKM in erwachsenen Zellen (wie einer Hautzelle) für einen bestimmten Zeitraum (typischerweise 2–3 Wochen in einer Laborschale), um den pluripotenten Zustand zu erreichen ^[14]. Während dieses Prozesses kehren Aussehen und Verhalten der Zelle in einen jugendlichen Zustand zurück: Beispielsweise gewinnen gealterte Zellen längere Telomere (die schützenden Chromosomenenden), setzen ihr Genexpressionsprofil zurück und zeigen robustere Stoffwechsel- und Reparaturprozesse ^[15]. Im Wesentlichen vergisst die Zelle, dass sie jemals eine alte Hautzelle war, und glaubt, wieder eine embryonale Zelle zu sein.

Der Haken: Eine iPSC ist keine funktionale Hautzelle mehr (oder Herzmuskelzelle, oder Neuron) – sie ist eine leere Schablone. Wenn man dies in einem Tier macht, hat eine vollständig umprogrammierte Zelle keine „Identität“ mehr und kann ihre ursprüngliche Aufgabe im Gewebe nicht mehr erfüllen. Noch schlimmer: Pluripotente Zellen können Tumore namens Teratome (Ansammlungen von verschiedenem Gewebe) bilden, wenn sie in den Körper eingebracht werden ^[16]. In Experimenten mit Mäusen führt die kontinuierliche Expression aller vier Yamanaka-Faktoren im gesamten Körper zu tödlichen Problemen wie Organversagen oder krebsartigen Wucherungen ^[17]. Während also die vollständige Umprogrammierung nützlich ist, um Stammzellen in der Petrischale zu erzeugen, ist sie viel zu gefährlich, um sie breitflächig in einem lebenden Organismus anzuwenden. Niemand möchte, dass seine Organe sich de-differenzieren und zu embryonalem Gewebe werden. Wie Dr. Meissner es unverblümt ausdrückte: „Ich bezweifle, dass es eine gute Idee ist, diese Pluripotenzfaktoren als Therapie bei irgendeiner Person zu induzieren“ ^[18]. Die zentrale Herausforderung bestand darin, einen Weg zu finden, die Verjüngungsvorteile der Umprogrammierung zu nutzen, ohne die Zellidentität auszulöschen.

Partielle Umprogrammierung: Verjüngung ohne Identitätsverlust

Hier kommt das Konzept der partiellen Umprogrammierung ins Spiel. Wissenschaftler vermuteten, dass sie vielleicht die Yamanaka-Faktoren für einen kurzen Zeitraum aktivieren könnten – lange genug, um einige Aspekte des Alterns zurückzudrehen, aber nicht so lange, dass die Zellen ihre spezialisierte Identität verlieren oder Tumore bilden. Anders gesagt: Man geht ein Stück weit auf dem Weg zur Pluripotenz, hält dann aber an. „Die sogenannte partielle Umprogrammierung besteht darin, Yamanaka-Faktoren lange genug auf Zellen anzuwenden, um die zelluläre Alterung zurückzudrehen und Gewebe zu reparieren, aber ohne zur Pluripotenz zurückzukehren“, erklärt Scientific American ^[19]. Die Hoffnung ist, die Funktion der Zelle zu verjüngen – eine alte Zelle jünger agieren zu lassen – während sie z. B. eine Hautzelle oder Nervenzelle bleibt, wie sie war.

Diese Idee wurde 2016 in einem dramatischen Machbarkeitsnachweis von Dr. Juan Carlos Izpisúa Belmonte und Kollegen am Salk Institute getestet. Sie verwendeten gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen OSKM in ihrem Körper intermittierend aktiviert werden konnte. Die Mäuse litten an einer vorzeitigen Alterungskrankheit (Progerie), die sie normalerweise innerhalb weniger Wochen tötete. Indem sie den Mäusen das Medikament Doxycyclin in Zyklen verabreichten (um die Yamanaka-Gene jeweils nur 2–4 Tage lang zu aktivieren, gefolgt von einer Ruhephase), erreichten die Forscher eine „partielle“ in vivo-Reprogrammierung. Die Ergebnisse waren beeindruckend: Behandelte Progerie-Mäuse lebten deutlich länger – im Durchschnitt 18 Wochen bis 24 Wochen, eine Lebensverlängerung um 33 % ^[20] – und zeigten eine jugendlichere Organfunktion im Vergleich zu unbehandelten Mäusen. Bemerkenswert ist, dass das Team die Progerie-Genmutation überhaupt nicht behoben hat; sie setzten lediglich die epigenetischen Markierungen in den Zellen zurück. „Wir haben das Altern verändert, indem wir das Epigenom verändert haben, was darauf hindeutet, dass Altern ein plastischer Prozess ist“, sagte Belmonte ^[21]. Mit anderen Worten: Selbst ein Tier, das dazu bestimmt ist, schnell zu altern, konnte allein durch die Verjüngung der zellulären epigenetischen Landschaft verbessert werden.

Abbildung: In einem bahnbrechenden Experiment 2016 induzierte Belmontes Team kurze Schübe der Yamanaka-Faktor-Expression in einer Progerie-Maus (vorzeitiges Altern). Die behandelte Maus (rechts, mit dunklerem Fell) lebte länger und sah gesünder aus als ein unbehandeltes progerisches Wurfgeschwister (links, mit grauerem Fell). Diese partielle Reprogrammierung verringerte Alterserscheinungen, ohne Krebs zu verursachen ^[22].

Entscheidend ist, dass diese teilweise reprogrammierten Mäuse keine Teratome entwickelten oder an der Reprogrammierung starben, im Gegensatz zu früheren Versuchen, bei denen kontinuierliches OSKM tödlich war ^[23]. Durch die Begrenzung der Dauer der Faktor-Expression verloren die Zellen nie vollständig ihre Identität – eine Hautzelle blieb eine Hautzelle, aber eine jüngere agierende. Belmontes Studie lieferte den ersten direkten Beweis dafür, dass zelluläre Verjüngung bei einem lebenden Tier möglich war. Wie ein Kommentar es ausdrückte: „Dies ist der erste Bericht, in dem zelluläre Reprogrammierung die Lebensspanne eines lebenden Tieres verlängert“ ^[24]. Es deutete darauf hin, dass viele altersbedingte zelluläre Probleme (DNA-Schäden, fehlerhafte Genexpression usw.) durch epigenetische Verjüngung verbessert werden könnten. Bei Belmontes Mäusen zeigten Gewebe Anzeichen verbesserter Regeneration: Beispielsweise heilten teilweise reprogrammierte ältere Mäuse Muskelverletzungen und Pankreasschäden besser als unbehandelte Mäuse^[25].

Nach dieser bahnbrechenden Arbeit haben Labore auf der ganzen Welt die partielle Reprogrammierung in verschiedenen Kontexten untersucht. In Zellkulturen wurde gezeigt, dass die vorübergehende Exposition von Zellen alter Tiere oder Menschen gegenüber Yamanaka-Faktoren mehrere zelluläre Altersmarker umkehren kann. Ein Team der Stanford University unter der Leitung von Vittorio Sebastiano fand beispielsweise heraus, dass die Verwendung von modifizierten mRNAs zur Verabreichung von OSKM (plus zwei zusätzlichen Faktoren, NANOG und LIN28) Zellen älterer menschlicher Spender über viele Zelltypen hinweg verjüngte – indem jugendlichere Muster der Genaktivität und Reparaturfunktionen in Hautzellen, Blutgefäßzellen und Knorpelzellen von Menschen in ihren 80ern und 90ern wiederhergestellt wurden ^[26]. „Wir haben das jetzt bei fast 20 verschiedenen menschlichen Zelltypen gesehen“, sagte Sebastiano ^[27]. Ähnlich berichteten Forscher in Edinburgh 2019, dass die vorübergehende Expression von OSKM in mittelalten Zellen die epigenetische Uhr (DNA-Methylierungsalter) der Zellen bevor sie den Point of no Return erreichten, zurückdrehen konnte, wodurch die Zellen im epigenetischen Sinne jünger wurden, während sie sich noch an ihre ursprüngliche Identität erinnerten ^[28]. Diese zellulären Experimente bestätigen, dass partielle Reprogrammierung molekulare Kennzeichen des Alterns „zurücksetzen“ kann.

Der Verjüngungseffekt ist nicht auf Zellen in der Petrischale beschränkt. In vivo (in lebenden Tieren) wurde die partielle Reprogrammierung inzwischen auch bei normal alternden (nicht-Progerie-)Mäusen getestet. Die Ergebnisse sind ermutigend, wenn auch mit einigen Vorbehalten. 2020 zeigten Forscher, dass die zyklische Induktion von OSKM bei gesunden, mittelalten Mäusen (unter Verwendung desselben 2-Tage-an, 5-Tage-aus-Doxycyclin-Zyklus) dazu führte, dass viele Gewebe zu jugendlicheren molekularen Profilen zurückkehrten – Leber, Muskel, Niere und andere zeigten Genexpressions- und Metabolismusmuster, die denen junger Mäuse ähnelten ^[29]. Die behandelten Mäuse zeigten außerdem eine verbesserte regenerative Kapazität; zum Beispiel erlangten alte Mäuse die Fähigkeit zurück, Hautwunden schneller zu heilen ^[30]. Wichtig ist, dass selbst nach vielen Zyklen der OSKM-Induktion die Mäuse keine erhöhte Krebsrate oder offensichtliche Identitätskrisen der Zellen zeigten ^[31], was darauf hindeutet, dass das Verfahren relativ sicher durchgeführt werden kann, wenn es sorgfältig kontrolliert wird.

Vielleicht am auffälligsten ist eine Studie aus dem Jahr 2022, bei der sehr alte Mäuse (124 Wochen alt, was in etwa Menschen in ihren 80ern entspricht) mit partieller Reprogrammierung durch einen Gentherapie-Ansatz behandelt wurden, anstatt genetisch veränderte Mäuse zu verwenden. Viren, die induzierbare OSK-Gene (ohne c-Myc, um das Krebsrisiko zu senken) trugen, wurden injiziert, und die Mäuse erhielten Doxycyclin nach einem zyklischen Zeitplan (1 Tag an, 6 Tage aus). Das Ergebnis: Behandelte ältere Mäuse lebten signifikant länger, etwa doppelt so lange wie die verbleibende Lebensspanne im Vergleich zu den Kontrollgruppen ^[32]. In Bezug auf die Verlängerung der mittleren Lebensdauer betrug der absolute Anstieg etwa 9 %–12 %, was für die sehr alten Mäuse zu Beginn der Behandlung einer 109%igen Steigerung der verbleibenden Lebenszeit entsprach ^[33]. Behandelte Mäuse wiesen außerdem einen besseren Frailty Index (ein Maß für die Gesundheitsspanne) auf als unbehandelte Artgenossen ^[34]. Auch wenn dieses spannende Ergebnis nur aus einer Studie stammt (und eine derart dramatische Lebensverlängerung noch bestätigt und weiter erforscht werden muss), zeigt es das Prinzip, dass selbst im hohen Alter eine epigenetische Reprogrammierung messbare Verjüngung und gesundheitliche Vorteile bewirken kann. Wie die Wissenschaftler schrieben, könnte diese Gentherapie-Teilreprogrammierung „sowohl für die Gesundheitsspanne als auch für die Lebensspanne“ bei Säugetieren von Vorteil sein ^[35].

Teilweise Reprogrammierung hat auch in bestimmten Geweben und Krankheitsmodellen vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Ein bemerkenswertes Beispiel stammt aus dem Bereich des Sehens: Im Jahr 2020 verwendete ein Team unter der Leitung von David Sinclair an der Harvard-Universität ein Virus, um nur drei der Yamanaka-Faktoren (OSK ohne c-Myc) in alte Mäuse mit Sehverlust einzubringen. Die kontinuierliche Expression von OSK in den Augen dieser Mäuse stellte das Sehvermögen wieder her in mehreren Modellen von Sehnervenschäden und Glaukom ^[36]. Behandelte ältere Mäuse erlangten die Fähigkeit zurück, Muster und Details fast so gut wie junge Mäuse zu erkennen. Und beruhigenderweise bildeten sich, obwohl OSK in diesen Netzhautzellen über ein Jahr lang aktiv war, keine Tumore in den Augen ^[37]. Die Autoren vermuteten, dass Neuronen als nicht teilende Zellen eine kontinuierliche partielle Reprogrammierung besonders gut vertragen könnten, was das Nervensystem zu einem guten Ziel für frühe Therapien macht ^[38]. Eine weitere Studie setzte eine OSKM-Gentherapie für nur sechs Tage bei den Herzen von Mäusen ein, die einen Herzinfarkt erlitten hatten. In diesen kurzen sechs Tagen zeigten die geschädigten Herzen Anzeichen von Regeneration – die Größe der Narben verringerte sich und die Herzfunktion verbesserte sich im Vergleich zu den Kontrollen ^[39]. (Bemerkenswert ist, dass ein längerer, 12-tägiger OSKM-Einsatz im Herzen für die Mäuse tödlich war ^[40], was unterstreicht, dass das Timing entscheidend ist und dass einige Gewebe sehr empfindlich auf Über-Reprogrammierung reagieren. Die Einbeziehung von c-Myc könnte in diesem Fall zum tödlichen Ausgang beigetragen haben, da c-Myc ein starkes Onkogen ist^[41].)

All diese Erkenntnisse ergeben ein einheitliches Bild: partielle epigenetische Reprogrammierung kann Zellen und Gewebe verjüngen, wodurch eine jugendlichere Funktion wiederhergestellt und sogar die Gesundheit und das Überleben verbessert werden können – vorausgesetzt, dies geschieht auf kontrollierte Weise. Wie ein Nature-Review von 2023 zusammenfasste, wurde inzwischen berichtet, dass partielle Reprogrammierung mehrere Kennzeichen des Alterns umkehren kann – sie verbessert die Muskelregeneration, reduziert Entzündungssignale, verbessert Stoffwechselprofile und setzt epigenetische Altersuhren zurück – ohne vollständige Dedifferenzierung ^[42]. Kurz gesagt, wir können die biologische Uhr teilweise zurückdrehen, und die Zellen erinnern sich daran, wie sie wieder jung handeln.

Jüngste Durchbrüche (2023–2025): Die Grenze der Altersumkehr verschieben

In den letzten zwei Jahren gab es rasche Fortschritte und viel beachtete Ergebnisse auf dem Gebiet der epigenetischen Verjüngung. Forscher beginnen, zentrale Fragen zu beantworten und bewegen sich sogar in Richtung klinischer Umsetzung. Hier heben wir einige der neuesten Studien und Entdeckungen hervor:

Epigenom-Wiederherstellung kehrt Alterung bei Mäusen um (2023): Im Januar 2023 veröffentlichten Dr. David Sinclair und Kollegen eine bahnbrechende Studie, die den bisher stärksten Beweis dafür lieferte, dass epigenetische Veränderungen die Alterung antreiben – und dass die Wiederherstellung des Epigenoms diese umkehren kann ^[43]. Über 13 Jahre hinweg entwickelte das Team ein Mausmodell, bei dem sie DNA-Brüche auslösen konnten, um das epigenetische Muster durcheinanderzubringen, sodass junge Mäuse biologisch alt erschienen (mit grauem Fell, Gebrechlichkeit und Organfunktionsstörungen). Als sie diese vorzeitig gealterten Mäuse dann mit OSK-Faktoren behandelten, kehrten die Mäuse in einen jugendlicheren Zustand zurück, gewannen Nieren- und Gewebefunktion zurück und lebten sogar länger als unbehandelte Mäuse ^[44]. Sinclairs Studie, veröffentlicht in Cell, wurde als ein Machbarkeitsnachweis gefeiert, dass das Altern bei einem normalen Tier „nach Belieben vor- und zurückgedreht“ werden kann – durch epigenetische Regulation ^[45]. „Wir hoffen, dass diese Ergebnisse als Wendepunkt gesehen werden“, sagte Sinclair, „Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass wir das biologische Alter eines komplexen Tieres präzise kontrollieren können; dass wir es nach Belieben vor- und zurückdrehen können.“ ^[46] Solche Worte sind gewagt, aber die Daten waren überzeugend – zum Beispiel hatten behandelte Mäuse Organe und DNA-Methylierungsalter, die viel jüngeren Tieren ähnelten. Sinclairs Labor und andere testen diesen Ansatz nun an größeren Tieren, und Studien an nicht-menschlichen Primaten laufen bereits, um zu sehen, ob das Zurücksetzen des Epigenoms sie ähnlich verjüngen kann ^[47].
Verjüngung menschlicher Zellen um 30 Jahre (2022): Ein Team unter der Leitung von Dr. Wolf Reik im Vereinigten Königreich berichtete über eine neue Methode namens maturation phase transient reprogramming (MPTR), um das Alter menschlicher Zellen zurückzudrehen, ohne deren Identität zu löschen. Sie setzten mittelalten erwachsenen Hautzellen (Fibroblasten) Yamanaka-Faktoren nur so lange aus, bis sie eine Zwischenphase der Reprogrammierung, die sogenannte „Reifungsphase“, erreichten, und stoppten dann. Das Ergebnis: Die Zellen wurden nicht zu Stammzellen, aber viele Altersmarker wurden um etwa 30 Jahre zurückgesetzt ^[48]. Die behandelten 50-jährigen Fibroblasten verhielten sich wieder mehr wie 20-Jährige – ihre Genexpression („Transkriptom“) und epigenetischen DNA-Methylierungsmuster wurden laut mehreren „Aging-Clock“-Messungen auf ein um etwa 30 Jahre jüngeres Profil zurückgesetzt ^[49]. Sogar funktionell produzierten diese Zellen wieder mehr jugendliches Kollagen und bewegten sich in Wundheilungs-Assays schneller ^[50]. Dieses Ausmaß an Verjüngung lag weit über früheren Versuchen der partiellen Reprogrammierung. Die Studie, veröffentlicht in eLife, zeigte, dass es möglich ist, Verjüngung von vollständiger Reprogrammierung zu trennen – also die jugendliche Rücksetzung von dem Verlust der Zellidentität zu entkoppeln ^[51]. Solche kontrollierten Reprogrammierungsmethoden bieten eine Blaupause für die Entwicklung sicherer Therapien, da sie optimale Zeitfenster bestimmen, um das Epigenom der Zelle zu erneuern, ohne zu weit zu gehen ^[52].
Teilweise Reprogrammierung verdoppelt die Lebensspanne gealterter Mäuse (2022): Wie bereits erwähnt, wurde in einer Studie Ende 2022 eine induzierbare OSK-Gentherapie an sehr alten Mäusen durchgeführt, was zu einer beispiellosen Lebensverlängerung führte. Laut einer Perspektive aus dem Jahr 2024 in Nature zeigte dieses Experiment eine 109%ige Steigerung der verbleibenden Lebensspanne bei behandelten 124 Wochen alten Mäusen (in etwa vergleichbar mit einem 80–90-jährigen Menschen) ^[53]. Die Therapie verbesserte auch die allgemeine Gebrechlichkeit und Organfunktion der Mäuse ^[54]. Obwohl es sich um eine kleine Studie handelt, die wiederholt werden muss, sorgte sie für Aufsehen, da sie darauf hindeutete, dass wir Gesundheits- und Lebensspanne deutlich verlängern könnten, selbst wenn die Behandlung erst spät im Leben beginnt ^[55]. Bemerkenswert ist, dass das Protokoll c-Myc ausließ, um das Krebsrisiko zu senken, und AAV9-Virusvektoren verwendete, um die OSK-Gene in viele Gewebe zu bringen ^[56]. Dies stellt einen Schritt in Richtung machbare Behandlungen dar, da es nicht auf transgenen Tieren basierte, sondern auf einem Gentherapie-Ansatz, der denen ähnelt, die beim Menschen für andere Krankheiten verwendet werden.
Wiederherstellung des Sehvermögens in Primatenaugen (2023): Eine der ersten funktionellen Demonstrationen der teilweisen Reprogrammierung bei einem Nicht-Menschen-Primaten erfolgte im Jahr 2023. Wissenschaftler von Life Biosciences (ein in Boston ansässiges Biotech-Unternehmen, mitbegründet von Sinclair) gaben bekannt, dass ihre OSK-Gentherapie das Sehvermögen bei Affen mit einer altersbedingten Augenerkrankung wiederherstellte ^[57]. In dieser Studie induzierte das Team eine Augenerkrankung namens NAION (eine Schädigung des Sehnervs, die bei Menschen über 50 häufig vorkommt) bei Makaken. Anschließend injizierten sie einen viralen Vektor, der OSK-Gene trägt, in das Auge und aktivierten ihn regelmäßig mit Doxycyclin. Im Laufe des nächsten Monats erlangten die behandelten Affen fast normale visuelle Reaktionen zurück, während unbehandelte Tiere blind blieben ^[58]. Dies baut auf früheren Mausstudien auf – Sinclairs Gruppe hatte in Nature (2020) gezeigt, dass die OSK-Gentherapie Glaukom und Sehnervverletzungen bei Mäusen rückgängig machen kann ^[59]. Die Primatendaten sind ein großer Schritt und deuten darauf hin, dass der Ansatz in Augen, die unseren sehr ähnlich sind, funktionieren kann. Dr. Bruce Ksander von Harvard, der die Arbeit mitgeleitet hat, bemerkte, dass wir bei altersbedingten Erkrankungen wie Sehverlust „neue Ansätze brauchen, und ich denke, dieser ist sehr vielversprechend.“ ^[60] Life Biosciences hat berichtet, dass seine führende OSK-Gentherapie (genannt ER-100) die Regeneration des Sehnervs verbesserte, das Sehvermögen bei Mäusen mit Glaukom wiederherstellte und das Sehvermögen bei natürlich gealterten Mäusen signifikant verbesserte sowie ^[61]. Nun, mit Nachweisen für Sicherheit und Wirksamkeit in Affenaugen ^[62], bereitet das Unternehmen klinische Studien am Menschen bei Netzhauterkrankungen vor. Dies könnte die erste klinisch nachgewiesene Anwendung der epigenetischen Reprogrammierung werden – und eine Form des Sehverlusts behandeln, für die es heute keine Heilung gibt.
Chemische Alternativen zu OSKM (2023): Nicht alle konzentrieren sich ausschließlich auf Gentherapie; einige Wissenschaftler suchen nach medikamentenähnlichen Interventionen, um Zellen ohne genetische Modifikation zu verjüngen. Ende 2023 berichteten Forscher über Erfolge mit einem „chemischen Reprogrammierungs“-Cocktail in Zellen. Durch die Verwendung einer spezifischen Kombination aus kleinen Molekülen (manchmal 7C für sieben Verbindungen genannt) konnten sie Zellen pharmakologisch teilweise reprogrammieren – ganz ohne Zugabe von Genen. In einem Experiment setzte die Behandlung alter Maus-Fibroblasten mit einer 7C-Chemikalienmischung mehrere Altersindikatoren zurück: Der Stoffwechseloutput der Zellen, ihre epigenetischen Uhrwerte und ihre Werte für oxidativen Stress verschoben sich alle in Richtung jüngerer Zellen ^[63]. Dieser Ansatz ist attraktiv, weil eine Pille oder Injektion theoretisch viele Zellen erreichen und besser kontrollierbar sein könnte als Gentherapie. Erste Ergebnisse zeigen sogar eine verlängerte Lebensspanne bei einfachen Organismen (in einer Studie wurde die Lebensdauer des Wurms C. elegans durch eine chemische Reprogrammierungsbehandlung um 40 % erhöht) ^[64]. Während es mit Chemikalien allein viel schwieriger ist, eine partielle Reprogrammierung zu erreichen (da OSKM ein ganzes Gen-Netzwerk zurücksetzt), öffnen diese Machbarkeitsnachweise die Tür zu epigenetischer Verjüngung durch herkömmliche Medikamente, was einige Sicherheitsprobleme umgehen könnte. Zum Beispiel kann die chemische Reprogrammierung einfach durch den Abbau des Medikaments gestoppt werden, und sie könnte die starke Aktivierung von Zellteilungswegen vermeiden, die durch OSKM-Gene ausgelöst wird ^[65]. Die Forschung in diesem Bereich befindet sich noch in einem frühen Stadium, aber sie stellt einen spannenden alternativen Weg dar.

Aus diesen Entwicklungen ergibt sich ein klares Thema: Die epigenetische Reprogrammierung entwickelt sich von einer biologischen Kuriosität hin zu potenziellen Therapien. Wie die Arbeiten von Sinclair und Belmonte nahelegen, könnte das Altern viel reversibler sein, als wir einst dachten – Zellen scheinen ein „jugendliches Gedächtnis“ ihres Genexpressionszustands zu tragen, das wir wieder entfachen können ^[66]. Allerdings lernt das Fachgebiet auch, dass Präzision entscheidend ist. Die Zeitpunkt, Dosierung und Kombination der Faktoren müssen fein abgestimmt werden, um eine sichere Verjüngung zu erreichen. Zu wenig Reprogrammierung und die Altersmerkmale bleiben bestehen; zu viel, und eine Zelle kann ihre Identität verlieren oder krebsartig werden. Laufende Studien konzentrieren sich auf sichere Verjüngungsprotokolle – zum Beispiel, indem sie die kürzeste OSK-Exposition ermitteln, die Vorteile bringt, oder sicherere Faktorkombinationen identifizieren, die bekannte Onkogene vermeiden. Einige Forscher suchen sogar nach völlig neuen „Verjüngungsfaktoren“: Das britische Start-up Shift Bioscience nutzt maschinelles Lernen, um nach Gensätzen zu suchen, die das Zellalter umkehren, ohne Pluripotenz zu induzieren, in der Hoffnung, sicherere Cocktails als OSKM zu finden ^[67].

Stimmen von der Front: Experten äußern sich

Die Begeisterung rund um die epigenetische Verjüngung hat Top-Talente in der Biologie angezogen und das Langlebigkeitsfeld neu belebt (Wortspiel beabsichtigt). Doch sie wird von gesunder Skepsis und Vorsicht seitens der Experten begleitet. Hier einige Perspektiven und Zitate von führenden Köpfen auf diesem Gebiet:

David Sinclair (Harvard Medical School) – Sinclair ist zu einem prominenten Verfechter der Idee geworden, dass Altern durch epigenetisches „Rauschen“ verursacht wird und umkehrbar ist. Seine jüngsten Experimente, die diese Behauptung untermauern, haben Schlagzeilen gemacht. „Wir glauben, dass unsere Studie die erste ist, die epigenetische Veränderungen als primären Treiber des Alterns bei Säugetieren zeigt“, sagte er 2023, nachdem er eine Altersumkehr bei Mäusen demonstriert hatte ^[68]. Im Gespräch über die Fähigkeit, das Altern bei Mäusen an- und auszuschalten, bemerkte Sinclair: „Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass wir das biologische Alter eines komplexen Tieres präzise kontrollieren können; dass wir es nach Belieben vor- und zurückdrehen können.“ ^[69] Solche Kontrolle war vor einem Jahrzehnt fast undenkbar und unterstreicht Sinclairs „Informationstheorie des Alterns“ – die Idee, dass jugendliche genetische Information noch in alten Zellen gespeichert ist und durch das Zurücksetzen des Epigenoms erneut abgelesen werden kann ^[70]. Sinclair hat sogar spekuliert, dass zukünftige Menschen möglicherweise altersrücksetzende Gentherapien oder Pillen gelegentlich einnehmen könnten, um biologisch jung zu bleiben – betont jedoch, dass zuerst strenge klinische Studien erforderlich sind.
Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, ehemals Salk Institute) – Belmonte war ein Pionier mit der Studie zur partiellen Reprogrammierung bei Mäusen im Jahr 2016. Seine Ansicht ist, dass Altern kein festes Schicksal, sondern veränderbar ist. „Wir haben das Altern verändert, indem wir das Epigenom verändert haben, was darauf hindeutet, dass Altern ein plastischer Prozess ist“, bemerkte Belmonte und hob hervor, dass man die Lebensspanne ohne genetische Korrekturen durch epigenetische Methoden verlängern kann ^[71]. Er hat partielle Reprogrammierung als das Anzapfen des latenten regenerativen Potenzials einer Zelle bezeichnet, das normalerweise nur in der frühen Embryonalentwicklung zu sehen ist. Nun als wissenschaftlicher Gründer bei Altos Labs (einem neuen Forschungsinstitut, das sich der Zellverjüngung widmet), erforscht Belmonte weiterhin, wie kurze Reprogrammierungsphasen altersbedingte Schäden verbessern können. Er hat angedeutet, dass wir in Zukunft das Altern selbst behandeln könnten, indem wir unsere Zellen periodisch auf kontrollierte Weise reprogrammieren – im Wesentlichen eine Wartung des Epigenoms durchführen, um es „jung“ zu halten. Gleichzeitig warnt er, dass es entscheidend ist zu verstehen, welche epigenetischen Markierungen verändert werden müssen: „Wir müssen…untersuchen, welche Markierungen sich verändern und den Alterungsprozess antreiben“, sagte er und wies darauf hin, dass nicht alle epigenetischen Veränderungen gleich sind und einige beim Altern ursächlicher sein könnten als andere ^[72].
Shinya Yamanaka (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Der Entdecker der OSKM-Faktoren ist ebenfalls ins Verjüngungsrennen eingestiegen; er leitet ein Forschungsprogramm bei Altos Labs in Japan. Yamanaka hat Optimismus geäußert, dass partielle Reprogrammierung medizinische Anwendungen finden könnte, noch bevor die vollständige Reprogrammierung dies tut. Seine berühmten vier Faktoren löschen sowohl die Zellidentität als auch das Alter, und er erkennt an, dass der Trick darin besteht, diese beiden Effekte zu trennen. „Unsere Mission [bei Altos] ergibt sich aus [der Frage]: Können wir Reprogrammierung nutzen, um keine Stammzellen zu erzeugen, sondern um die Gesundheit bestehender Zellen wiederherzustellen?“ sagte er im Zusammenhang mit dem Start von Altos ^[73]. Yamanaka ist vorsichtig bezüglich Zeitplänen, sieht dieses Feld jedoch als nächsten logischen Schritt in der regenerativen Medizin – der Übergang von der Ersetzung alter Zellen durch stammzellabgeleitete Transplantate hin zur Verjüngung der bereits im Körper vorhandenen Zellen.
Konrad Hochedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Als Stammzellexperte mahnt Hochedlinger zur Vorsicht. Obwohl er von den „erstaunlichen Beobachtungen“ in den ersten Veröffentlichungen zur Reprogrammierungsverjüngung beeindruckt ist, hat er darauf hingewiesen, dass noch niemand genau weiß, wann eine teilweise reprogrammierte Zelle den Punkt ohne Wiederkehr zur Pluripotenz überschreitet ^[74]. Seiner Erfahrung nach kann eine Zelle bereits nach 2–3 Tagen OSKM-Exposition zu einer iPSC werden, oder es kann länger dauern – das variiert. Diese Unsicherheit ist ein grundlegendes Sicherheitsproblem, denn „sobald eine einzige Zelle zu einer iPSC geworden ist, reicht diese eine Zelle aus, um einen Tumor zu bilden“ ^[75]. Er merkt an, dass selbst das Weglassen von c-Myc (wie es viele tun) das Krebsrisiko möglicherweise nicht eliminiert, da Oct4 und Sox2 – zwei der anderen Yamanaka-Faktoren – ebenfalls mit Krebs in Verbindung stehen ^[76]. Aus seiner Sicht ist die partielle Reprogrammierung ein faszinierendes Forschungswerkzeug, aber wir müssen „sehr schwierig sein, dies ausreichend zu entschärfen“ für eine systemische Therapie ^[77]. Mit anderen Worten: Es ist noch nicht klar, wie man jede Zelle in einem erwachsenen Menschen sicher verjüngen kann, ohne dass eine davon entartet. Deshalb konzentrieren sich viele erste Anwendungen auf bestimmte Organe (Auge, Haut), bei denen die Verabreichung lokalisiert werden kann und jede Nebenwirkung begrenzt bleibt.
Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel hat sowohl bei Calico (Googles Unternehmen für Lebensverlängerungs-Forschung und -Entwicklung) als auch jetzt bei NewLimit (einem neuen Startup) an Reprogrammierung gearbeitet. Er ist begeistert von der Wissenschaft, aber pragmatisch in Bezug auf die kurzfristige Anwendung. „Wir investieren in diesem Bereich, [weil] es eine der wenigen Interventionen ist, von denen wir wissen, dass sie jugendliche Funktionen in einer Vielzahl von Zelltypen wiederherstellen kann“, sagte Kimmel über das Potenzial der partiellen Reprogrammierung ^[78]. Gleichzeitig hat er erklärt, dass Calicos Arbeit an der Reprogrammierung in erster Linie dazu dient, grundlegende Fragen zu beantworten, und nicht, um im nächsten Jahr eine Therapie einzuführen ^[79]. „Im Moment ist das nichts, woran wir klinisch denken“, sagte er über aktuelle Reprogrammierungsansätze ^[80]. Jetzt, als Mitbegründer von NewLimit, setzt Kimmel KI und Hochdurchsatz-Experimente ein, um sicherere epigenetische Reprogrammierungsstrategien zu entdecken. In einem Interview im Mai 2025 verriet er, dass NewLimit bereits drei Prototyp-Moleküle gefunden hat, die menschliche Leberzellen im Labor verjüngen können, indem sie die Fähigkeit gealterter Zellen, Fette und Toxine zu verarbeiten, in einen jugendlicheren Zustand zurückversetzen ^[81]. Er betonte, dass dies frühe Ergebnisse sind und dass NewLimit „noch ein paar Jahre“ von klinischen Studien am Menschen entfernt ist ^[82]. Kimmels ausgewogene Sichtweise unterstreicht ein Thema: Das Potenzial ist enorm, aber es ist noch früh für die Umsetzung.
Joan Mannick (Life Biosciences) – Dr. Mannick, die die F&E bei Life Bio leitet, hat das partielle epigenetische Reprogrammieren als „potenziell transformativ“ für die Behandlung oder sogar Prävention altersbedingter Krankheiten bezeichnet ^[83]. Life Biosciences verfolgt einen fokussierten Ansatz und konzentriert sich zunächst auf das Auge. Mannick erklärt, dass das Auge ein günstiger Ausgangspunkt ist, da es relativ wenige sich teilende Zellen hat (was das Krebsrisiko verringert) und ein abgeschlossenes Organ ist ^[84]. Wenn man eine OSK-Therapie in den Glaskörper des Auges injiziert, bleibt sie hauptsächlich dort. In den präklinischen Studien von Life Bio wurden bei Mäusen, die mit OSK-Gentherapie im Auge behandelt wurden, über mehr als 1,5 Jahre keine Tumore beobachtet ^[85]. „Sicherheit ist im Moment das Wichtigste, womit wir uns beschäftigen“, betonte Mannick ^[86]. Sie glaubt wie andere, dass ein vorsichtiger, schrittweiser klinischer Weg – Gewebe für Gewebe – Vertrauen und Daten für breitere Verjüngungstherapien schaffen wird.

Zusammenfassend sind führende Experten sowohl optimistisch als auch vorsichtig. Es herrscht eine geteilte Begeisterung darüber, dass, wie Dr. Hal Barron (CEO von Altos Labs) es ausdrückte, „zelluläre Dysfunktion, die mit Alterung und Krankheit einhergeht, umkehrbar sein kann“, mit der Möglichkeit, „das Leben von Patienten zu verändern, indem Krankheiten, Verletzungen und Behinderungen, die im Laufe des Lebens auftreten, rückgängig gemacht werden“ ^[87]. Gleichzeitig erkennen sie viele Unbekannte an. Der Konsens ist, dass mehr Forschung nötig ist, um die Mechanismen zu verstehen – welche spezifischen epigenetischen Veränderungen am wichtigsten sind, wie man sie gezielt anspricht – und um die Sicherheit zu gewährleisten, bevor man mit der Behandlung von Menschen beginnt. Viele vergleichen den aktuellen Stand des epigenetischen Reprogrammierens mit dem der Gentherapie in den 1990er Jahren: voller Versprechen, aber es bedarf jahrelanger sorgfältiger Arbeit, um es richtig zu machen.

Die neuen Akteure: Unternehmen im Wettlauf um das Zurücksetzen des Alterns

Bei solch bahnbrechendem Potenzial ist es keine Überraschung, dass erhebliche Finanzmittel und neue Unternehmen in den Bereich des epigenetischen Reprogrammierens strömen. Milliardäre und Biotech-Investoren sehen die Möglichkeit, nicht nur eine Krankheit zu behandeln, sondern das Altern selbst anzugehen – was, wenn es gelingt, revolutionär wäre. Hier sind einige der wichtigsten Organisationen und was sie tun:

Altos Labs: Wohl der bekannteste Neueinsteiger; Altos Labs startete Anfang 2022 mit beeindruckenden 3 Milliarden Dollar an Finanzierung, unterstützt von Investoren wie Jeff Bezos und Yuri Milner ^[88]. Altos hat ein All-Star-Wissenschaftsteam zusammengestellt – dazu gehören Shinya Yamanaka, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Jennifer Doudna und viele weitere Koryphäen. Das Ziel des Unternehmens ist es, die tiefe Biologie der zellulären Verjüngung zu entschlüsseln und Therapien zu entwickeln, um Krankheiten durch Verjüngung von Zellen umzukehren ^[89]. Altos konzentriert sich nicht auf schnelle kommerzielle Produkte; stattdessen wurden Forschungsinstitute in Kalifornien, Cambridge (UK) und Japan gegründet, um die Grundlagenforschung zur partiellen Reprogrammierung und deren Auswirkungen auf Resilienz und Regeneration zu betreiben ^[90]. Die Gründungsidee stammt aus der von uns besprochenen Wissenschaft: Yamanaka zeigte, dass man das Zellalter löschen kann, und Belmonte zeigte, dass man die Identität nicht löschen muss, um Vorteile zu erzielen ^[91]. Altos untersucht wahrscheinlich verfeinerte OSK-basierte Interventionen und neuartige Faktorkombinationen. Als gut finanzierte private Forschungseinrichtung haben sie angegeben, dass sie einen Zeithorizont von 5–10 Jahren haben, um „gute Wissenschaft“ zu liefern, bevor irgendein Produktdruck entsteht ^[92]. In öffentlichen Stellungnahmen sagen die Altos-Führungskräfte, ihr Ziel sei es, Krankheiten bei Patienten durch Verjüngung von Zellen umzukehren – im Wesentlichen Krankheiten zu behandeln, indem die betroffenen Zellen wieder jung und gesund gemacht werden ^[93]. Während konkrete Projekte größtenteils unter Verschluss sind, ist Altos Labs eindeutig zu einem zentralen Knotenpunkt für Talente und Wissen in diesem Bereich geworden.
Calico Life Sciences: Gegründet 2013 von Google (Alphabet) mit dem ehrgeizigen Ziel, das Altern zu verstehen, Calico betreibt still und leise Forschung zu den Mechanismen des Alterns, einschließlich epigenetischer Reprogrammierung. Calico-Wissenschaftler (wie Jacob Kimmel und Cynthia Kenyon) haben untersucht, wie sich eine kurze OSKM-Aktivierung auf menschliche Zellen auswirkt ^[94]. Ein Calico-Preprint aus dem Jahr 2021 hob hervor, dass selbst eine vorübergehende Expression der Yamanaka-Faktoren dazu führen kann, dass einige Zellen beginnen, ihre Identität zu verlieren, was die Notwendigkeit zur Vorsicht unterstreicht ^[95]. Calicos Ansatz ist in erster Linie explorativ – „Im Moment ist das nichts, woran wir klinisch denken“, sagte Kimmel über ihre Reprogrammierungsforschung ^[96]. Stattdessen nutzt Calico solche Studien, um grundlegende Fragen zu erforschen, wie Zellen altern und wie sie sich verjüngen. Mit den tiefen Taschen von Alphabet (und einer Partnerschaft mit dem Pharmaunternehmen AbbVie) kann Calico es sich leisten, langfristig zu denken. Sie untersuchen wahrscheinlich auch andere Ansätze (wie Medikamentenscreenings für Langlebigkeit), aber die partielle Reprogrammierung bleibt einer der vielversprechendsten Wege, die sie identifiziert haben ^[97]. Calicos Haltung steht beispielhaft für Vorsicht bei der Anwendung, aber großes Interesse an der Wissenschaft.
Retro Biosciences: Nachdem das Unternehmen 2022 aus dem Stealth-Modus hervorgegangen war, Retro Bio sorgte für Aufsehen, als bekannt wurde, dass Sam Altman (bekannt von OpenAI) 180 Millionen Dollar seines eigenen Geldes investiert hatte, um es zu finanzieren ^[98]. Die Mission von Retro ist ehrgeizig: die menschliche Lebensspanne um 10 Jahre zu verlängern, indem Interventionen eingesetzt werden, die auf die zellulären Treiber des Alterns abzielen ^[99]. Das Unternehmen verfolgt mehrere Ansätze, insbesondere zelluläre Reprogrammierung und Autophagie (zelluläre Reinigungsmechanismen) ^[100]. Der CEO von Retro, Joe Betts-LaCroix, hat angedeutet, dass ihre erste klinische Studie (voraussichtlich ab 2025) wahrscheinlich aus dem Autophagie-Programm stammen wird – zum Beispiel eine Therapie zur Entfernung schädlicher Zellen oder Proteinablagerungen – als Zwischenschritt, während die riskantere Reprogrammierungstherapie weiterentwickelt wird ^[101]. Allerdings investiert Retro offensichtlich auch in F&E zur partiellen Reprogrammierung; sie haben mit KI-Experten (sogar ein Deal mit OpenAI) zusammengearbeitet, um verbesserte Faktoren und Liefersysteme zu entwickeln ^[102]. Bis 2023 strebte Retro Berichten zufolge an, weitere 1 Milliarde Dollar für die Entwicklung zu beschaffen, was zeigt, wie intensiv ihre Bemühungen sind ^[103]. Die Unternehmenskultur bei Retro ist start-up-ähnlich und ambitioniert – ihr erklärtes Ziel ist nicht nur die Behandlung einer Krankheit, sondern „Multi-Krankheits-Prävention“, indem das Altern selbst adressiert wird ^[104]. Zu ihrem Team und ihren Beratern gehören Persönlichkeiten aus dem Bereich Langlebigkeit; sie werden wahrscheinlich so bald wie möglich mit Humanstudien beginnen, sobald sie einen sicheren Kandidaten haben, möglicherweise zunächst mit Tests bei einer bestimmten Erkrankung (wie der Wiederherstellung der Thymusfunktion oder Leberfunktion bei älteren Patienten – Spekulation basierend auf den Kennzeichen des Alterns).
Life Biosciences: 2017 von David Sinclair mitbegründet, konzentriert sich Life Biosciences gezielt auf epigenetisches Reprogrammieren als Weg zur Behandlung altersbedingter Erkrankungen. Der Ansatz von Life Bio ist es, mit einem Bereich zu beginnen, der hohe Wirkung und geringeres Risiko ausbalanciert: Erkrankungen des Auges. Sie haben eine Gentherapie namens ER-100 entwickelt, die einen AAV-Virusvektor zur Übertragung von OSK (Oct4, Sox2, Klf4) verwendet – wobei c-Myc auffällig ausgelassen wird – direkt in Zielgewebe ^[105]. In von der Firma berichteten präklinischen Tests zeigte ER-100 bemerkenswerte Effekte in Tiermodellen: Es verbesserte die Regeneration des Sehnervs nach einer Verletzung bei Mäusen, stellte das Sehvermögen in einem Mausmodell für Glaukom wieder her und verbesserte sogar die Sehfunktion bei natürlich gealterten Mäusen ^[106]. Wie oben erwähnt, zeigte Life Bio auch eine Wiederherstellung des Sehvermögens in einem Affenmodell für Sehnervinfarkt (NAION) ^[107] – ein Durchbruch, der darauf hindeutet, dass ihre Therapie auf den Menschen übertragbar sein könnte. Das kurzfristige Ziel des Unternehmens ist es, diese OSK-Gentherapie zur ersten zugelassenen Behandlung für akutes Glaukom oder NAION zu machen, was auch als Machbarkeitsnachweis für eine altersbezogene Verjüngungstherapie dienen würde. Joan Mannick von Life Bio sagte, das Auge sei ein ideales Testfeld, weil Verlust des Sehvermögens eine ernsthafte altersbedingte Behinderung ist, und zu zeigen, dass man dies umkehren kann, sei ein starkes Beispiel dafür, Funktion wiederherzustellen, indem man Zellen „jünger“ macht ^[108]. Die übergeordnete Vision von Life Biosciences ist es, dieselbe Plattform auf andere Gewebe anzuwenden, sobald die Sicherheit nachgewiesen ist – und so möglicherweise Erkrankungen wie Hörverlust oder ZNS-Erkrankungen durch partielle Reprogrammierung anzugehen (tatsächlich haben Life Bio und Partner bereits Interesse an neurodegenerativen Erkrankungen signalisiert). Bemerkenswert ist, dass Life Bio eine Abteilung namens Iduna Therapeutics gegründet hat, die sich auf OSK-Therapien konzentriert; Sinclair ist damit verbunden und sie haben am Glaukom-Projekt gearbeitet ^[109].
Turn Biotechnologies:Turn Bio ist ein Stanford-Spin-off, das von Vittorio Sebastiano mitbegründet wurde, dem Wissenschaftler, der menschliche Zellen mit mRNA-Faktoren verjüngt hat. Turn hat eine mRNA-basierte Plattform namens ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging) entwickelt, um Reprogrammierungsfaktoren vorübergehend in Zellen einzuschleusen ^[110]. Mit modifizierten mRNAs (ähnlich denen in COVID-Impfstoffen) können sie OSK plus zusätzliche Faktoren (Sebastianos Sechs-Faktoren-Cocktail: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog sowie eine zusätzliche Oct4-Variante) in Zellen einbringen ^[111]. Die mRNAs werden innerhalb weniger Tage abgebaut, was die Expression der Reprogrammierungsfaktoren von Natur aus zeitlich begrenzt – ein cleverer Weg, um ein Überschießen in die Pluripotenz zu vermeiden ^[112]. Das erste Ziel von Turn Bio ist Hautverjüngung: Ihr Hauptkandidat TRN-001 soll alternde Haut und Haare verbessern, indem er die jugendliche Genexpression in Hautzellen wiederherstellt ^[113]. Indikationen umfassen kosmetische Probleme (Falten, Haarausfall) sowie medizinische (schlechte Wundheilung, entzündliche Hauterkrankungen) ^[114]. Da die Haut leicht zugänglich ist, kann Turn seine Therapie durch direkte Injektion oder topische Anwendung testen und sogar Proben entnehmen, um molekulare Veränderungen zu überprüfen. Das Unternehmen hat vielversprechende präklinische Ergebnisse gemeldet – verbesserte Hautintegrität, reduzierte zelluläre Seneszenz und sogar Repigmentierung von grauem Haar bei Mäusen – was darauf hindeutet, dass der mRNA-Ansatz wie beabsichtigt funktioniert ^[115]. Turn expandiert auch über die Dermatologie hinaus: Es hat eine Partnerschaft im Wert von 300 Millionen Dollar mit einem Pharmaunternehmen (HanAll) unterzeichnet, um Behandlungen für Augen- und Ohrenerkrankungen mit seiner Reprogrammierungstechnologie zu entwickeln ^[116]. Das deutet darauf hin, dass sie möglicherweise Erkrankungen wie Makuladegeneration oder Hörverlust angehen, indem sie Netzhautzellen oder Cochleazellen vor Ort verjüngen. Wenn sich Turns mRNA-Delivery als sicher erweist, könnte es eine nicht-virale, nicht-DNA-basierte Methode für partielle Reprogrammierung bieten, die von den Regulierungsbehörden möglicherweise wohlwollender betrachtet wird.
NewLimit: Gegründet im Jahr 2021 von Coinbase-CEO Brian Armstrong und anderen, ist NewLimit ein gut finanziertes Startup, das sich explizit auf epigenetische Reprogrammierung zur Verlängerung der menschlichen Gesundheitsspanne^[117] konzentriert. Bis 2025 hat es über 130 Millionen Dollar eingesammelt ^[118]. Die Strategie von NewLimit verbindet modernste Technologien: Es nutzt Einzelzellgenomik und maschinelles Lernen, um herauszufinden, was sich bei der Reprogrammierung von Zellen verändert, und um Interventionsziele zu identifizieren ^[119]. Zunächst konzentrieren sie sich auf bestimmte Gewebe – insbesondere das Immunsystem, die Leber und das Gefäßsystem – mit dem Ziel, diese zu verjüngen, um altersbedingten Abbau zu behandeln ^[120]. In einem aktuellen Update gab NewLimit bekannt, dass sie mehrere Prototyp-Moleküle entdeckt haben, die Leberzellen teilweise reprogrammieren können, sodass die Funktion gealterter Leberzellen bei der Verarbeitung von Fetten und Alkohol in einen jugendlicheren Zustand zurückversetzt wird ^[121]. Ihr Ansatz scheint darin zu bestehen, kleine Moleküle oder Gentherapien zu finden, die das Epigenom einer Zelle in einen jüngeren Zustand versetzen, ohne vollständiges OSKM. NewLimit räumt ein, dass es noch Jahre von klinischen Studien am Menschen entfernt ist ^[122], positioniert sich aber als Unternehmen, das eine „100× größere therapeutische Chance als jede einzelne Krankheit“ angeht, indem es das Altern selbst behandelt ^[123]. Wie Shift Bioscience setzen sie stark auf computergestützte Modelle, um die Entdeckung zu beschleunigen – sie führen „Lab-in-a-Loop“-Experimente durch, bei denen KI Reprogrammierungs-Genziele vorschlägt, diese im Labor getestet werden und die Daten das KI-Modell in Iterationen verfeinern ^[124]. NewLimit repräsentiert die neue Welle der technologiegetriebenen Biotechnologie im Bereich Langlebigkeit.
Andere: Es gibt viele weitere Teilnehmer. Shift Bioscience (UK), das wir erwähnt haben, mit etwa 18 Millionen Dollar Finanzierung, nutzt KI-„Zellsimulationen“, um sicherere Gen-Kombinationen für Verjüngung vorherzusagen ^[125]. Rejuvenate Bio (mitbegründet von George Church) verwendet Gentherapien zur Behandlung altersbedingter Erkrankungen, wobei der Fokus jedoch nicht ausschließlich auf Reprogrammierung liegt (sie begannen mit Gentherapie bei Hunden gegen Herzkrankheiten). AgeX Therapeutics (geleitet von Dr. Michael West, einem Pionier im Bereich Klonen und Stammzellen) hat einen Ansatz der partiellen Reprogrammierung vorgestellt, den sie induzierte Geweberegeneration (iTR) nennen, wobei der Fortschritt in den letzten Jahren jedoch begrenzt war. YouthBio Therapeutics ist ein Startup (2022 berichtet), das auf epigenetische Verjüngung abzielt, wahrscheinlich mittels Gentherapie, befindet sich aber noch in einer frühen Phase. Sogar Google Ventures (GV) und andere VC-Abteilungen investieren in diesem Bereich (die Mitgründer von NewLimit sind ehemalige GV-Partner, und GV hatte Unity Biotech im Bereich Senolytika zuvor unterstützt). Inzwischen beobachten große Pharmaunternehmen aufmerksam oder gehen Partnerschaften ein: z. B. arbeitet AbbVie mit Calico zusammen, und wie erwähnt, ist HanAll eine Partnerschaft mit Turn Bio eingegangen.

Es ist erwähnenswert, dass nicht alle Unternehmen planen, den gesamten Körper systemisch auf einmal zu verjüngen – das ist ein Zukunftsprojekt. Die meisten zielen zunächst auf spezifische altersbedingte Krankheiten ab. Beispielsweise könnte eine OSK-Therapie zunächst zur Behandlung von Glaukom oder Makuladegeneration zugelassen werden, oder eine lokale Injektion zur Verjüngung von arthritischen Gelenken oder zur Reparatur eines geschädigten Herzens. Die Idee ist, das Konzept in einem Gewebe zu beweisen und dann zu expandieren. Aber die letztendliche Vision, die viele dieser Unternehmen teilen, ist tatsächlich, das Altern auf fundamentaler Ebene zu verlangsamen, zu stoppen oder umzukehren. Wie Retro Biosciences mutig erklärt, ist ihr Ziel „Multi-Krankheits-Prävention“ – im Wesentlichen die Behandlung des Alterns als Wurzelursache ^[126]. Wenn partielle Reprogrammierung sicher gemacht werden kann, könnte sie zu einer Plattform werden, die jedes Unternehmen auf verschiedene Erkrankungen anwendet (so wie Gentherapie oder Antikörpertherapie zu Plattformen wurden). Der Zustrom von Kapital – von 3 Mrd. $ bei Altos bis zu 180 Mio. $ bei Retro und den Mitteln von NewLimit – treibt den rasanten Fortschritt an. Das ist eine dramatische Veränderung im Vergleich zu vor nur fünf Jahren, als die Idee, Altern durch Reprogrammierung umzukehren, so neu war, dass hauptsächlich akademische Labore an Zellen experimentierten. Jetzt ist ein echtes Rennen im Gange. Wie ein CEO sagte: „Dies ist eine Suche, die jetzt zu einem Rennen geworden ist“ ^[127] – ein Rennen, um partielle Reprogrammierung von Mäusen in die Medizin zu bringen.

Anwendungen am Horizont: Gesundheitsspanne, Krankheitsumkehr und Regeneration

Wenn sich Technologien zur epigenetischen Verjüngung bewähren, wären die Anwendungen transformativ. Hier sind einige der Möglichkeiten, auf die Wissenschaftler und Unternehmen am meisten gespannt sind:

Langlebigkeit und Verlängerung der Gesundheitsspanne: Die umfassendste Anwendung besteht natürlich darin, das Altern beim Menschen selbst zu verlangsamen oder umzukehren – das bedeutet, dass Menschen länger und gesünder leben könnten. Im besten Fall könnten periodische Behandlungen mit partieller Reprogrammierung die Zellen des Körpers auf ein jüngeres biologisches Alter zurücksetzen und so verhindern, dass viele altersbedingte Krankheiten überhaupt entstehen. Tierdaten stützen dies teilweise: Mäuse, die mit partieller Reprogrammierung behandelt wurden, lebten länger und blieben im Alter gesünder ^[128]. Das Ziel ist, wie viele betonen, nicht nur die Lebensspanne, sondern die „Gesundheitsspanne“ – also der Anteil des Lebens, der in guter Gesundheit verbracht wird. „Es geht nicht darum, die Lebensspanne zu verlängern; was uns interessiert, ist die Verlängerung der Gesundheitsspanne … damit man nicht lange in einem Zustand der Gebrechlichkeit leben muss“, sagt Vittorio Sebastiano ^[129]. Praktisch gesehen könnten zukünftige ältere Menschen eine Gentherapie oder ein Medikament erhalten, das bestimmte Stammzellen im Körper teilweise reprogrammiert, die Organfunktion verjüngt und chronischen Krankheiten vorbeugt. Man könnte sich zum Beispiel eine Therapie vorstellen, die die Blutstammzellen auffrischt, um die Immunfunktion im Alter zu verbessern (weniger Infektionen und Krebs), oder eine Behandlung, die Muskelstammzellen verjüngt (um Gebrechlichkeit und Stürze zu verhindern). Das ist spekulativ, aber angesichts der bisherigen Ergebnisse bei Tieren nicht abwegig. Allerdings wird die tatsächliche Verlängerung der menschlichen Lebensspanne durch Reprogrammierung kontrollierte Studien über viele Jahre erfordern – das ist das langfristige Ziel dieser Technologien.
Behandlung altersbedingter Krankheiten: Eine unmittelbarere Anwendung besteht darin, gezielt Krankheiten anzugehen, bei denen alternde Zellen eine Rolle spielen, indem man diese Zellen in einen jüngeren Zustand verjüngt. Wir haben bereits ein herausragendes Beispiel gesehen: Sehverlust durch Glaukom oder Verletzungen des Sehnervs. Durch epigenetisches Zurücksetzen der Netzhautneuronen konnten Forscher das Sehvermögen bei Mäusen und Affen wiederherstellen ^[130]. Im Grunde wird hier eine Krankheit (Glaukom) behandelt, indem die Zellen wieder jung und widerstandsfähig gemacht werden, anstatt ein herkömmliches Medikament zu verwenden. Weitere plausible kurzfristige Ziele sind neurodegenerative Erkrankungen (wie Alzheimer oder Parkinson) – die Idee wäre, bestimmte Gehirnzellen oder Stützzellen zu verjüngen, damit sie der Degeneration widerstehen. Tatsächlich deuten einige Studien an Mäusen darauf hin, dass eine OSK-Therapie möglicherweise Gedächtnis und Kognition bei alten Mäusen verbessert, möglicherweise durch Verjüngung von Neuronen oder Gliazellen (anekdotische Ergebnisse tauchen auf, sind aber noch nicht in großen Fachzeitschriften veröffentlicht). Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind ein weiteres Ziel: Wie bereits erwähnt, förderte kurzfristiges OSKM in geschädigten Mäuseherzen die Regeneration ^[131]. Eine Gentherapie könnte entwickelt werden, um eine partielle Reprogrammierung des Herzmuskels nach einem Herzinfarkt anzuwenden, damit das Herz besser heilt und weniger Narbengewebe entsteht. Ähnlich könnte man bei Erkrankungen des Bewegungsapparates – z. B. Arthrose oder Osteoporose – durch Verjüngung der Zellen, die Knorpel oder Knochen erhalten, die Gesundheit von Gelenken und Knochen wiederherstellen. Die Forscher Ocampo und Belmonte zeigten 2016 eine verbesserte Regeneration von Muskel- und Pankreaszellen bei gealterten Mäusen durch partielle Reprogrammierung ^[132], was auf eine Behandlung von Muskelschwund oder Diabetes hindeutet. Lebererkrankungen könnten durch Reprogrammierungstherapien angegangen werden, die gealterten Leberzellen wieder jugendliche Funktionen verleihen (interessanterweise passen NewLimits frühe Daten dazu, dass Leberzellen Fette wieder wie junge Zellen bewegen, hierzu ^[133]). Selbst bestimmte Nierenerkrankungen oder chronische Verletzungen könnten profitieren, wenn alternde Zellen in diesen Organen in einen robusteren, jugendlichen Zustand zurückgesetzt werden können. Der entscheidende Vorteil ist, dass dieser Ansatz ganzheitlich auf Zellebene ist: Anstatt ein einzelnes Protein oder einen Signalweg anzuvisieren, setzt die Reprogrammierung Hunderte altersbedingter Veränderungen gleichzeitig zurück ^[134]. So könnten gleichzeitig mehrere Aspekte einer Krankheit adressiert werden (zum Beispiel Verbesserung des Zellstoffwechsels, der Fähigkeit zur Teilung und Gewebereparatur sowie die Reduktion entzündlicher Signale). Diese Breite ist es, die Wissenschaftler hoffen lässt, dass partielle Reprogrammierung „Alterskrankheiten“ als Kategorie angehen könnte, statt sie einzeln zu behandeln.
Gewebe- und Organregeneration: Eine weitere spannende Anwendung liegt im Bereich der regenerativen Medizin. Heute ziehen wir bei stark verletzten oder degenerierten Organen Stammzelltransplantationen oder im Labor gezüchtete Organersatzteile in Betracht. Teilweise Reprogrammierung bietet jedoch eine andere Lösung: das Organ in vivo zu regenerieren, indem die eigenen Zellen des Patienten verjüngt werden. Stellen Sie sich zum Beispiel einen Patienten nach einer Rückenmarksverletzung oder einem Schlaganfall vor – eine Therapie mit teilweiser Reprogrammierung könnte Nervenzellen um die Verletzung herum wiederbeleben, um neues Wachstum und neue Verbindungen anzuregen und so die Genesung zu unterstützen. Es gibt Hinweise darauf, dass ältere Gewebe vor allem deshalb nicht mehr regenerieren, weil ihre ansässigen Stammzellen gealtert und inaktiv geworden sind. Reprogrammierung könnte diese Zellen wieder aktivieren. Ein bemerkenswertes Beispiel: Forscher fanden heraus, dass teilweise Reprogrammierung die Fähigkeit gealterter Muskelstammzellen zur Muskelregeneration bei alten Mäusen wiederherstellen konnte ^[135]. Man könnte sich also eine Behandlung von Sarkopenie (altersbedingtem Muskelschwund) vorstellen, bei der periodische OSK-Impulse auf Muskelstammzellen angewendet werden, um deren Effizienz bei der Reparatur und dem Aufbau von Muskeln zu erhalten. Bei der Wundheilung könnte ein lokal angewendetes Reprogrammierungsgel älteren Patienten helfen, Hautgeschwüre zu heilen, indem es die Hautzellen an der Wundstelle verjüngt. Organspezifische Anwendungen werden ebenfalls erforscht: Einige Wissenschaftler untersuchen den Thymus (ein Organ, das Immunzellen produziert und mit dem Alter schrumpft) – könnte eine teilweise Reprogrammierung den Thymus verjüngen und das Immunsystem eines 70-Jährigen in einen jugendlichen Zustand zurückversetzen? Sogar Haarzellen im Ohr (bei Hörverlust) oder Netzhautzellen im Auge (für das Sehen) könnten regeneriert werden, wie Turn und Life Bio jeweils anstreben ^[136]. Im Grunde ist jede Erkrankung, bei der „alte Zellen heilen nicht wie junge Zellen“, ein Kandidat. Teilweise Reprogrammierung verwischt die Grenze zwischen regenerativer Medizin und Anti-Aging-Medizin, da sie die körpereigenen Zellen nutzt und sie in situ wieder verjüngt, anstatt sie von außen zu ersetzen.
Behandlung von vorzeitigen Alterungserkrankungen: Während das ultimative Ziel die Behandlung des normalen Alterns ist, gibt es auch seltene Erkrankungen des beschleunigten Alterns (Progerien), die davon profitieren könnten. Die Belmonte-Studie von 2016 wurde tatsächlich an einem Progerie-Mausmodell durchgeführt, bei dem die teilweise Reprogrammierung deren Gesundheit und Lebensdauer deutlich verbesserte ^[137]. Beim Menschen ist das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) eine tödliche, beschleunigte Alterungskrankheit bei Kindern. Es besteht Interesse daran, ob eine teilweise epigenetische Reprogrammierung die zelluläre Alterung in den Zellen von Progerie-Patienten entgegenwirken könnte – was möglicherweise ihr Leben verlängern oder Symptome lindern könnte. Frühe Zellstudien haben gezeigt, dass OSK Zellen von Progerie-Mäusen verjüngen kann ^[138]. Wenn eine Gentherapie sicher verabreicht werden könnte, wäre dies in Zukunft vielleicht ein Testfeld (mit entsprechender Vorsicht, da Progerie-Patienten sehr anfällig sind).
Kosmetische und Wellness-Anwendungen: Weniger kritisch betrachtet könnte die partielle Reprogrammierung auch kosmetische Anwendungen haben. Unternehmen wie Turn Bio erwähnen ausdrücklich die Behandlung von Falten, Ergrauen der Haare und Haarausfall ^[139]. Die Verjüngung von Hautzellen könnte die Elastizität, Dicke und das Aussehen der Haut bei älteren Menschen verbessern. Die Wiederherstellung der Melaninproduktion in Haarfollikeln könnte die Haarfarbe zurückbringen, die ergraut ist (tatsächlich zeigte ein Experiment an Mäusen neues schwarzes Haarwachstum nach einer OSK-Behandlung alter Haarfollikel). Auch wenn dies im Vergleich zu lebensrettenden Therapien trivial erscheinen mag, ist der Markt für „Jugendverjüngung“ offensichtlich riesig. Entscheidend wird sein, dass diese Anwendungen sicher und wirklich wirksam sind – und dass sie nicht in riskante Bereiche vordringen (niemand möchte ein Facelifting durch OSK, wenn damit ein Tumorrisiko verbunden ist). Wenn die Techniken medizinisch verfeinert werden, könnten „Langlebigkeitskliniken“ der Zukunft epigenetische Reprogrammierungsbehandlungen sowohl für gesundheitliche als auch für kosmetische Vorteile anbieten.

Es ist wichtig zu betonen, dass all diese Anwendungen noch in Entwicklung sind. Stand 2025 wurde noch keine reprogrammierungsbasierte Therapie für den Menschen zugelassen. Die wahrscheinlich ersten Anwendungen werden in den nächsten Jahren in klinischen Studien erfolgen (zum Beispiel Life Biosciences, das eine Augenstudie starten möchte, oder Turn Biotech im Bereich Haut). Jeder erfolgreiche Schritt – etwa das Nachwachsen von Sehnervenzellen bei einem Glaukom-Patienten – wird das Vertrauen stärken, um breitere altersbedingte Degeneration anzugehen.

Sicherheits-, ethische und regulatorische Überlegungen

Immer wenn wir über die Umkehrung des Alterns oder tiefgreifende Veränderungen zellulärer Zustände sprechen, müssen wir die Sicherheitsrisiken und ethischen Implikationen berücksichtigen. Partielle Reprogrammierung ist ein mächtiges Werkzeug – und wie jedes mächtige Werkzeug birgt es potenzielle Gefahren und löst Debatten aus.

Krebsrisiko: Die wichtigste Sicherheitsbedenken ist Krebs. Durch ihre Natur drängen Yamanaka-Faktoren Zellen in einen embryonalen, sich schnell teilenden Zustand. Selbst eine partielle Reprogrammierung beinhaltet eine gewisse Zellproliferation und Zustandsänderung, was zu bösartigen Erkrankungen führen könnte, wenn Zellen zu weit abgleiten oder onkogene Mutationen erwerben. Besonders bedenklich ist die Einbeziehung von c-Myc im ursprünglichen OSKM-Cocktail, da c-Myc ein bekannter Onkogen (krebsförderndes Gen) ist. Um dem entgegenzuwirken, verzichten viele Ansätze inzwischen auf c-Myc (verwenden nur OSK) oder nutzen induzierbare Systeme, sodass das Signal schnell abgeschaltet werden kann, falls eine Zelle auf einen falschen Weg gerät. In bisherigen Tierversuchen hat eine kurzfristige, zyklische Reprogrammierung nicht zu offensichtlicher Krebsbildung geführt, und Mäuse, die viele Monate mit OSK (ohne Myc) behandelt wurden, blieben tumorfrei ^[140]. Dennoch kann das Risiko beim Menschen mit längerer Lebensspanne nicht ausgeschlossen werden. Es muss sichergestellt werden, dass keine einzige Zelle im behandelten Gewebe pluripotent wird oder sich unkontrolliert zu teilen beginnt. Wie Dr. Hochedlinger warnte: „Sobald eine einzige Zelle… [zu einer] iPSC wird, reicht diese eine Zelle aus, um einen Tumor zu bilden“ ^[141]. Regulierungsbehörden werden wahrscheinlich umfangreiche Krebs-Bioassays an Tieren und sorgfältige Überwachung in klinischen Studien verlangen. Sicherheitsmechanismen (wie Selbstmordgene, die bei Bedarf aktiviert werden können, um Zellen abzutöten) könnten als Backup in Gentherapien integriert werden. Dies ist ein nicht verhandelbares Hindernis: Die Verjüngungsvorteile sind nur dann wertvoll, wenn sie kein größeres Krebsrisiko mit sich bringen.

Genomische Veränderungen: Viele Reprogrammierungsansätze beinhalten Gentherapie-Vektoren (wie AAV-Viren). Diese integrieren sich im Allgemeinen nicht ins Genom, aber eine gewisse Integration könnte auftreten oder mehrere Insertionen könnten potenziell andere Gene stören. Es besteht auch die Sorge um Off-Target-Effekte – was, wenn partielle Reprogrammierung Transposons (springende Gene) aktiviert oder das Genom auf subtile Weise destabilisiert? Langzeit-Tierversuche sind notwendig, um zu sehen, ob teilweise reprogrammierte Zellen stabil bleiben oder ob sie später auf seltsame Weise altern.

Verlust von Identität und Organfunktion: Ein weiteres Risiko besteht darin, dass die Behandlung über das Ziel hinausschießt und einige Zellen tatsächlich ihre Identität verlieren oder nicht mehr richtig funktionieren. Wenn wir zum Beispiel die Leber teilweise umprogrammieren und selbst nur 5 % der Leberzellen beschließen, ihre normalen Aufgaben (wie die Entgiftung des Blutes) einzustellen, weil ihre Identität erschüttert wurde, könnte das dem Patienten schaden. Es ist ein schmaler Grat: Verjüngung erfordert ein gewisses Lösen der alten epigenetischen Markierungen, aber nicht so sehr, dass die Zelle vergisst, was sie tun soll. Frühe Studien deuten darauf hin, dass sich die Zellen nach Entfernung der Faktoren mit dem richtigen Timing wieder an ihre Identität erinnern (dank des „epigenetischen Gedächtnisses“ gewebespezifischer Regionen) ^[142]. Aber verschiedene Zelltypen könnten unterschiedlich reagieren. Neuronen zum Beispiel sind ziemlich einzigartig – sie teilen sich nicht und haben sehr spezialisierte Verbindungen. Selbst eine teilweise Umprogrammierung könnte das Risiko bergen, diese Verbindungen zu verlieren oder die Neurotransmitter-Profile zu verändern. In den Experimenten am Sehnerv der Maus verursachte kontinuierliches OSK keine Probleme bei Neuronen ^[143], was beruhigend ist. Aber es könnte sein, dass postmitotische Zellen (wie Neuronen) sicherere Ziele sind als hochproliferative Zellen (wie Darmschleimhaut oder Haut), die leichter unerwünschte Veränderungen durchmachen könnten. Das wird beeinflussen, welche Gewebe zuerst für klinische Studien am Menschen ausgewählt werden.

Immunreaktionen: Wenn virale Vektoren oder fremde mRNAs verwendet werden, könnte das Immunsystem des Körpers reagieren. AAV-Vektoren können in der Regel nur einmal verabreicht werden, da der Körper Antikörper entwickelt. Für das Altern könnten wiederholte Behandlungszyklen nötig sein, was eine Herausforderung darstellt. mRNA- oder proteinbasierte Ansätze könnten das umgehen, da sie mehrfach dosierbar sind, aber es muss sichergestellt werden, dass durch das Liefersystem keine starke Immunreaktion oder Entzündung ausgelöst wird. Interessanterweise könnte eine vorübergehende Entzündungsreaktion sogar Teil des Verjüngungsprozesses sein, da einige Studien Veränderungen in der Expression von Entzündungsgenen während der Umprogrammierung festgestellt haben ^[144]. Das muss sorgfältig überwacht werden – wir wollen keine Autoimmunität oder chronische Entzündung auslösen, während wir versuchen zu verjüngen.

Ethische Überlegungen: Auf der ethischen Seite stellt sich eine zentrale Frage: Wie weit sollten wir bei der Verfolgung einer Verlängerung der menschlichen Lebensspanne gehen? Wenn die partielle Umprogrammierung es Menschen irgendwann ermöglicht, Jahrzehnte länger zu leben, wird die Gesellschaft mit bekannten ethischen Fragen der Langlebigkeit konfrontiert: Wer wird Zugang zu diesen Behandlungen haben (zunächst vielleicht nur die Wohlhabenden)? Was ist mit Überbevölkerung oder Ressourcenknappheit, wenn viele Menschen 120+ Jahre alt werden? Wie stellen wir eine gerechte Verteilung lebensverlängernder Therapien sicher? Das sind weitreichende Fragen, die über die Wissenschaft hinausgehen, aber sie werden drängend, wenn die Technologie erfolgreich ist. Historisch gesehen haben neue medizinische Durchbrüche (von Antibiotika bis zu Organtransplantationen) ähnliche Fragen aufgeworfen, und die Gesellschaft hat sich angepasst, aber Langlebigkeitsinterventionen könnten in ihrem Ausmaß beispiellos sein.

Ein weiterer ethischer Aspekt ist Keimbahn- oder Embryonen-Editierung. Reprogrammierungstools könnten theoretisch im embryonalen Stadium eingesetzt werden, um einem Menschen „Langlebigkeit einzuprogrammieren“ (z. B. indem sichergestellt wird, dass ihr Epigenom von Anfang an besonders jugendlich oder widerstandsfähig ist). Allerdings ist jede genetische Keimbahn-Editierung beim Menschen derzeit in den meisten Ländern stark eingeschränkt oder verboten. Es herrscht Einigkeit darüber, dass wir menschliche Embryonen nicht zur Verbesserung editieren sollten. Der Einsatz von Yamanaka-Faktoren in einem menschlichen Embryo oder der Keimbahn würde ernsthafte ethische Bedenken aufwerfen (und wahrscheinlich ohnehin Entwicklungsprobleme verursachen). Daher liegt der Fokus auf somatischer Zelltherapie – also der Behandlung von Zellen im Körper eines Erwachsenen oder Kindes, ohne zukünftige Generationen zu verändern.

Regulatorische Wege: Regulierungsbehörden wie die FDA werden verlangen, dass diese Therapien zunächst für bestimmte Krankheiten getestet werden. Altern ist regulatorisch (zumindest bisher) nicht als Krankheit anerkannt, daher müssen Unternehmen eine altersbedingte Erkrankung anvisieren. Beispielsweise könnte eine Studie für die Behandlung von Glaukom oder Wundheilung bei Diabetikern oder Muskelerholung bei Sarkopenie durchgeführt werden. Der Nachweis der Wirksamkeit bei einer Indikation und der Sicherheit wird dann den Weg für breitere Anwendungen ebnen. Die Regulierungsbehörden werden langfristige Ergebnisse genau prüfen: Da es um Langlebigkeit geht, könnten mehrjährige Nachbeobachtungen auf Anzeichen von Krebs oder anderen Problemen verlangt werden. Es ist erwähnenswert, dass ab 2025 bereits einige epigenetische Therapien in Studien sind (nicht zur Reprogrammierung, sondern etwa DNA-Methylierungsinhibitoren oder Gentherapie für Telomerase im Alter). Diese bereiten regulatorisch den Weg. Aber partielle Reprogrammierung ist neu genug, dass zusätzliche Vorsicht geboten sein könnte. Eine Möglichkeit ist, dass erste Tests am Menschen bei sehr lokalisierten Erkrankungen (wie einem Auge oder Hautareal) durchgeführt werden, wo eventuelle Probleme begrenzt sind, bevor jemand eine systemische Verjüngung versucht (wie eine intravenöse Gentherapie zur „Verjüngung“ des ganzen Körpers – das liegt noch in weiter Ferne).

Öffentliche Wahrnehmung und Ethik der Langlebigkeit: Auch die öffentliche Meinung wird eine Rolle spielen. Einige Ethiker äußern Bedenken: „Spielen wir Gott“, indem wir das Altern umkehren? Wird dies gesellschaftliche Ungleichheiten verschärfen (wenn nur Reiche sich verjüngen können)? Andererseits argumentieren andere, dass wir eine moralische Verpflichtung haben, das durch Altern verursachte Leiden zu lindern – und es wie eine Krankheit zu behandeln. Viele führende Forscher vertreten die Ansicht, dass die gesunde Lebensspanne zu verlängern ein erstrebenswertes Ziel ist, solange es sicher geschieht und möglichst vielen Menschen zugutekommt. Auch die Erzählweise hat sich verändert: Statt von der „Unsterblichkeits-Quest“ sprechen Befürworter davon, Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Blindheit und Herzinsuffizienz – allesamt altersbedingt – zu verhindern, indem das Altern an der Wurzel angegangen wird. Diese Darstellung ist nachvollziehbarer und könnte öffentliche Unterstützung gewinnen, besonders wenn erste Studien Verbesserungen bei bestimmten Krankheiten zeigen.

Fazit

Das Konzept, das Alter von Zellen „zurückzusetzen“ – alte Zellen wieder jung zu machen – war einst Science-Fiction. Heute ist es ein aktives Feld der Spitzenforschung, mit echten Experimenten, die zeigen, dass es möglich ist (zumindest in Zellen und Tiermodellen). Epigenetische Reprogrammierung mit Yamanaka-Faktoren (OSKM) hat sich als eine der vielversprechendsten Strategien zur Verjüngung von Zellen herausgestellt, indem sie im Wesentlichen die epigenetische Uhr zurückdreht, die das biologische Alter einer Zelle misst. Durch sorgfältige Steuerung des Reprogrammierungsprozesses – mittels partieller Reprogrammierung – haben Wissenschaftler Alterserscheinungen in Zellen, Organen und sogar ganzen Tieren rückgängig gemacht, und das alles ohne die Identität oder Funktion der Zellen zu verlieren.

Die Implikationen davon sind tiefgreifend. Es legt nahe, dass Altern kein unumkehrbarer, einseitiger Verfall ist, sondern vielmehr ein Prozess, der formbar und sogar umkehrbar sein könnte – zumindest bis zu einem gewissen Grad. Wie Dr. Belmonte sagte, scheint Altern ein „plastischer Prozess“ zu sein – alte Zellen behalten eine Erinnerung an ihre Jugend, die reaktiviert werden kann ^[145]. Und wie Dr. Sinclair beim Verjüngen von Mäusen ausrief, könnten wir eines Tages „[das Altern] nach Belieben vor- und zurückdrehen“ ^[146]. Das sind außergewöhnliche Behauptungen, die noch vor Kurzem auf Skepsis gestoßen wären. Doch die zunehmenden Belege zwingen uns, die Möglichkeit einer therapeutischen Altersumkehr ernst zu nehmen.

Dennoch ist eine Portion Realismus angebracht. Im Labor können wir eine Zelle verjüngen; bei Mäusen können wir einige behandeln und sehen, wie sie länger leben. Dies in sichere, wirksame Therapien für den Menschen zu übertragen, ist nun der schwierige Teil. In den nächsten Jahren werden wahrscheinlich die ersten klinischen Studien zu Behandlungen auf Basis der partiellen Reprogrammierung beginnen – vielleicht eine OSK-Gentherapie gegen Sehverlust oder eine mRNA-Behandlung zur Hautverjüngung. Diese Studien werden entscheidende Bewährungsproben sein. Wenn sie auch nur mäßigen Erfolg zeigen (z. B. verbesserte Gewebefunktion ohne größere Nebenwirkungen), wird dies das gesamte Feld validieren und noch mehr Investitionen und Forschung anstoßen.

Andererseits könnten Rückschläge (wie eine Studie, die Sicherheitsprobleme oder keinen klaren Nutzen zeigt) den Hype dämpfen. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass Biologie komplex ist: Was bei einer kurzlebigen Maus funktioniert, lässt sich nicht unbedingt direkt auf den langlebigen Menschen übertragen. Altern umfasst viele miteinander verbundene Prozesse, und epigenetische Veränderung ist nur ein Teil davon (wenn auch ein wichtiger). Es könnte sein, dass partielle Reprogrammierung mit anderen Interventionen kombiniert werden muss – zum Beispiel dem Entfernen seneszenter Zellen oder der Korrektur des Stoffwechsels –, um beim Menschen eine robuste Verjüngung zu erreichen. Tatsächlich diskutieren einige Forscher die Kombination von Ansätzen (z. B. Reprogrammierung plus mTOR-Inhibitoren wie Rapamycin ^[147]), um synergistische Effekte zu erzielen.

Im Moment fesselt die Idee, das „epigenetische Gedächtnis zurückzusetzen“, um Jugend wiederherzustellen, die wissenschaftliche Welt und die öffentliche Vorstellungskraft. Sie trägt einen poetischen Gedanken in sich: dass in jedem von uns noch eine jüngere Version unserer Zellen steckt, die darauf wartet, wiedererweckt zu werden. Während die Forschung voranschreitet, werden wir erfahren, wie realistisch es ist, dieses Potenzial zu nutzen. Selbst führende Wissenschaftler raten zur Geduld – dies ist „ein Marathon und kein Sprint“ ^[148]. Doch die bisherigen Fortschritte sind geradezu bemerkenswert. Sollte der Ansatz der epigenetischen Verjüngung gelingen, könnte er eine neue Ära der Medizin einläuten: eine, die nicht nur Krankheiten behandelt, sondern den Alterungsprozess selbst wirklich verändert, damit Menschen viel länger gesund bleiben können. Das kommende Jahrzehnt wird zeigen, ob Yamanakas magische vier Gene und die von ihnen inspirierten Techniken letztlich unseren Jahren mehr Leben geben – und vielleicht unserem Leben mehr Jahre können.

Quellen:

Harvard Medical School News (2023) – Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It ^[149].
Scientific American (2022) – „Billionaires Bankroll Cell Rejuvenation Tech…“ ^[150].
ScienceDaily (2016) – Cellular reprogramming slows aging in mice^[151].
Nature Communications (2024) – The long and winding road of reprogramming-induced rejuvenation ^[152].
eLife (2022) – Gill et al., Multi-omic rejuvenation of human cells by transient reprogramming ^[153].
Fierce Biotech (2023) – Life Biosciences’ gene therapy restores vision in primates ^[154].
Altos Labs – Wissenschaft: Die grundlegende Wissenschaft der partiellen Reprogrammierung ^[155].
Scientific American (2022) – Zitate von Kimmel, Mannick zur partiellen Reprogrammierung ^[156] .
TechCrunch (2025) – NewLimit sammelt 130 Mio. $ ein… Fortschritte bei der epigenetischen Reprogrammierung ^[157].
Labiotech.eu (2025) – Biotech-Unternehmen gegen Altern (Retro, Turn, usw.) ^[158].
Life Biosciences (2025) – Unsere Wissenschaft: OSK-Gentherapie für das Sehvermögen ^[159].
Nature Cell (2016) – Ocampo et al., In vivo Verbesserung altersassoziierter Merkmale durch partielle Reprogrammierung^[160], und zugehöriger Kommentar ^[161].

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

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References

Die Uhr zurückdrehen: Wie Yamanaka-Faktoren alternde Zellen zurücksetzen

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Mateusz Brzeziński

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