להחזיר את השעון לאחור: כיצד גורמי יאמאנקה מאפסים תאי הזדקנות

שיניה יאמאנקה גילה את פקטורי OSKM—Oct4, Sox2, Klf4, ו-c-Myc—בשנת 2006 כדי לתכנת מחדש תאים בוגרים לתאי גזע פלוריפוטנטיים.
בשנת 2016, איזפיסואה בלמונטה ועמיתיו הראו תכנות מחדש חלקי בגוף חי בעכברי פרוגריה על ידי מחזור OSKM במשך 2–4 ימים עם מנוחה, מה שהביא להארכת תוחלת חיים ב-33% (18–24 שבועות).
בשנת 2020, עכברים בריאים בגיל העמידה שקיבלו מחזור דוקסיציקלין של 2 ימים כן/5 ימים לא עבור OSKM הראו פרופילים מולקולריים צעירים יותר במספר רקמות וריפוי מהיר יותר של פצעים בעור, ללא סרטן נראה לעין.
בשנת 2022, עכברים בני 124 שבועות שטופלו ב-OSK ניתן להפעלה דרך AAV9 ובמחזור של יום אחד כן/6 ימים לא חיו בערך פי שניים יותר מהזמן שנותר להם, עם הארכה מוחלטת של תוחלת החיים החציונית ב-9–12% וגידול של כ-109% בזמן החיים שנותר.
בינואר 2023, דיוויד סינקלייר ועמיתיו הדגימו שחזור של האפיגנום עם OSK שהפך סימני הזדקנות בעכברים מזדקנים בטרם עת, שיחזר תפקוד כלייתי והאריך את תוחלת החיים (Cell).
בשנת 2022, שלב ההתבגרות של תכנות מחדש חולף (MPTR) של וולף רייק איפס סמני הזדקנות בפיברובלסטים אנושיים בני 50 בכ-30 שנה, והפך אותם לדומים לבני 20 בפרופיל התעתוק ושעוני מתילציה של DNA.
בשנת 2023 דיווחה Life Biosciences שטיפול OSK הציל ראייה בקופי מקוק עם NAION, כאשר בעלי החיים המטופלים השיבו ראייה כמעט תקינה לאחר חודש ולא נצפו גידולים עיניים במשך למעלה משנה.
פלטפורמת ERA mRNA של Turn Bio מספקת OSK בתוספת שני פקטורים נוספים לתאים, כאשר המועמד המוביל TRN-001 נועד להצעיר עור ואפילו הראה החזרת צבע שיער בעכברים, בנוסף לעסקת HanAll בשווי 300 מיליון דולר למחלות עיניים ואוזניים.
Altos Labs, שהושקה ב-2022 עם מימון של כ-3 מיליארד דולר, איגדה מובילים כמו שיניה יאמאנקה, איזפיסואה בלמונטה וג'ניפר דאודנה כדי לקדם הצערת תאים בטווח של 5–10 שנים.
בכל התחום, חששות בטיחות ורגולציה נמשכים: הסיכון לסרטן מתכנות מחדש מוביל להימנעות מ-c‑Myc, שימוש במערכות ניתנות להפעלה, וקריאות לניסויים ארוכי טווח וספציפיים לרקמות לפני כל טיפול מערכתי בבני אדם.

דמיינו לעצמכם אם היינו יכולים ללחוץ על כפתור "איפוס" לתאי הזדקנות, ולהחזיר אותם למצב צעיר. פריצות דרך אחרונות בביולוגיה של ההזדקנות מציעות שזה עשוי להיות אפשרי באמצעות תכנות מחדש של האפיגנום – הסימנים הכימיים שמווסתים את ה-DNA שלנו – בעזרת קבוצה של גנים הידועה בשם גורמי יאמאנקה. חוקרים גילו שיישום גורמים אלו לזמן קצר יכול להחזיר את ההזדקנות התאית לאחור מבלי למחוק לחלוטין את זהות התא scientificamerican.com, sciencedaily.com. התקווה המפתה היא שנוכל להפוך נזקי גיל, לשפר את תפקוד הרקמות, ואולי אף לטפל במחלות הזדקנות על ידי החזרת תאים למצב צעיר יותר. בדיווח זה נסביר מהו האפיגנום וכיצד הוא משתנה עם הגיל, כיצד גורמי יאמאנקה יכולים לתכנת מחדש תאים, וכיצד תכנות מחדש חלקי יכול להצעיר תאים מבלי להפוך אותם לתאי גזע. נסקור גם את המחקרים העדכניים ביותר (2023–2025), נשמע ציטוטים ממומחים מובילים כמו דייוויד סינקלייר וחואן קרלוס איזפיסואה בלמונטה, נציג חברות מרכזיות (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences ועוד) המתחרות ליישם מדע זה, נדון ביישומים אפשריים מהארכת חיים ועד רגנרציה של רקמות, ונבחן את האתגרים האתיים והרגולטוריים הצפויים.

האפיגנום: מהו וכיצד הוא מזדקן

כל תא בגופך נושא את אותו DNA, אך תאים נבדלים בתפקודם משום שגנים שונים "נדלקים" או "נכבים". האפיגנום הוא אוסף השינויים הכימיים על ה-DNA והחלבונים הנלווים אליו, אשר שולטים בפעילות הגנים מבלי לשנות את רצף ה-DNA nature.com. שינויים אלו כוללים מתילציה של DNA (תגיות כימיות על בסיסי ה-DNA), שינויים בחלבוני היסטון שסביבם ה-DNA מלופף, ופקטורים נוספים שקובעים יחד אילו גנים פעילים בתא בכל רגע נתון hms.harvard.edu. למעשה, האפיגנום הוא כמו "מערכת הפעלה" שמנחה את התאים האם להתנהג כנוירונים, תאי עור, תאי שריר וכו', על ידי שליטה בביטוי הגנים.

ככל שאנו מתבגרים, האפיגנום אינו נשאר סטטי – הוא משתנה בדרכים אופייניות. סימנים אפיגנטיים מסוימים מצטברים או דוהים עם הזמן, מה שמוביל לאובדן הרגולציה ההדוקה שנראית בגיל צעיר lifebiosciences.com. לדוגמה, קבוצות מתיל (תגיות כימיות) נוטות להצטבר על אזורים מסוימים בגנים ולהיעלם מאזורים אחרים ככל שהשנים עוברות lifebiosciences.com. שינויים אלו יכולים לשנות את ביטוי הגנים בתאים מבוגרים, לעיתים בדרכים מזיקות. חוקר אחד ציין כי "במהלך ההזדקנות, סימנים מתווספים, מוסרים ומשתנים… ברור שהאפיגנום משתנה ככל שאנו מתבגרים" sciencedaily.com. במילים אחרות, לתאים של אדם בן 80 יש דפוס שונה של מידע אפיגנטי מאשר כשהיה בן 20. כיום, מדענים משתמשים ב"שעונים אפיגנטיים" – אלגוריתמים הקוראים דפוסי מתילציה של DNA – כדי למדוד את הגיל הביולוגי של תא או רקמה, מכיוון שדפוסים אלו מתואמים מאוד עם הגיל הכרונולוגי והבריאות nature.com. העובדה שהאפיגנום משתנה באופן צפוי עם הגיל מרמזת שהוא עשוי להיות מניע של ההזדקנות, ולא רק סמן פסיבי. למעשה, מחקר פורץ דרך מ-2023 מאוניברסיטת הרווארד הראה ששיבוש האפיגנום האיץ את ההזדקנות בעכברים, בעוד ששחזור האפיגנום הפך סימני הזדקנות hms.harvard.edu. הדבר תומך ברעיון ששינויים אפיגנטיים הם סימן עיקרי להזדקנות – וחשוב מכך, שהם עשויים להיות הפיכים.

פקטורי יאמאנקה: תכנות מחדש של תאים למצב צעיר

אם האפיגנום הוא התוכנה של התאים שלנו, האם נוכל לכתוב אותו מחדש כדי להחזיר את השעון לאחור? בשנת 2006, המדען היפני שיניה יאמאנקה גילה מתכון לעשות בדיוק את זה. יאמאנקה גילה שהחדרה של ארבעה גנים בלבד – Oct4, Sox2, Klf4, ו-c-Myc (המכונים יחד OSKM, או פקטורי יאמאנקה) – לתא בוגר יכולה לתכנת אותו מחדש לתא גזע פלוריפוטנטי, הדומה לתא גזע עוברי scientificamerican.com. זה היה פריצת דרך מהפכנית בביולוגיית תאי הגזע, והעניקה ליאמאנקה פרס נובל בשנת 2012. התאים שהתקבלו, המכונים תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSCs), עברו איפוס של השעון ההתפתחותי שלהם: הם יכולים להתחלק במרץ ולהפוך כמעט לכל סוג תא בגוף, ובכך למחוק הן את זהות התא והן את גילוaltoslabs.com altoslabs.com.

תכנות מחדש עם פקטורי יאמאנקה פועל על ידי מחיקת סימנים אפיגנטיים הקשורים להתמחות וגיל התא. אלכסנדר מייסנר ממכון מקס פלאנק מסביר שתכנות מחדש ל-iPSC "מתמצה בכתיבה מחדש של סימנים אפיגנטיים" – הסרת דפוסי המתילציה של ה-DNA ומודיפיקציות של היסטונים שמצטברים עם הגיל ואיפוס התא ל"קו בסיס של אפיגנום 'מושלם'" scientificamerican.com. במונחים מעשיים, מדענים משרים OSKM בתאים בוגרים (כמו תא עור) למשך פרק זמן מסוים (בדרך כלל 2–3 שבועות בצלחת מעבדה) כדי להגיע למצב הפלוריפוטנטי sciencedaily.com. במהלך התהליך הזה, המראה וההתנהגות של התא חוזרים למצב צעיר: לדוגמה, תאים מזדקנים משיבים לעצמם טלומרים ארוכים יותר (קצות הכרומוזומים המגנים), מאפסים את פרופיל ביטוי הגנים שלהם, ומראים תהליכים מטבוליים ותיקון חזקים יותר elifesciences.org. למעשה, התא שוכח שהוא היה אי פעם תא עור זקן וחושב שהוא שוב תא עוברי.

הבעיה: תא iPSC כבר אינו תא עור מתפקד (או תא לב, או נוירון) – הוא לוח חלק. אם היית עושה זאת בתוך בעל חיים, תא שעבר תכנות מחדש מלא חסר "זהות" ואינו יכול לבצע את תפקידו המקורי ברקמה. גרוע מכך, תאים פלוריפוטנטיים יכולים ליצור גידולים הנקראים טרטומות (גושים של רקמות שונות) אם יוכנסו לגוף scientificamerican.com. בניסויים בעכברים, ביטוי מתמשך של כל ארבעת פקטורי יאמאנקה בכל הגוף גורם לבעיות קטלניות כמו כשל איברים או גידולים סרטניים scientificamerican.com. לכן, בעוד שתכנות מחדש מלא שימושי ליצירת תאי גזע בצלחת פטרי, זה מסוכן מדי ליישום נרחב באורגניזם חי. אף אחד לא רוצה שהאיברים שלו יאבדו התמיינות ויהפכו לרקמה עוברית. כפי שד"ר מייסנר ניסח זאת בפשטות, "אני בספק אם זו רעיון טוב להשרות את פקטורי הפלוריפוטנטיות הללו אצל כל אדם" כטיפול scientificamerican.com. האתגר המרכזי היה למצוא דרך להשיג את יתרונות ההתחדשות של תכנות מחדש מבלי למחוק את זהות התא.

תכנות מחדש חלקי: התחדשות בלי לאבד זהות

כאן נכנס לתמונה המושג של תכנות מחדש חלקי. מדענים שיערו שאולי הם יכולים להפעיל את פקטורי יאמאנקה לפרק זמן קצר – מספיק כדי להחזיר לאחור חלק מהיבטי ההזדקנות, אך לא מספיק זמן כדי שתאים יאבדו את זהותם המיוחדת או יתחילו ליצור גידולים. במילים אחרות, להתקדם חלקית בדרך לפלוריפוטנטיות, ואז לעצור. "מה שנקרא תכנות מחדש חלקי הוא יישום של פקטורי יאמאנקה לתאים למשך זמן מספיק כדי להחזיר לאחור את ההזדקנות התאית ולתקן רקמות, אך מבלי לחזור לפלוריפוטנטיות," Scientific American מסביר scientificamerican.com. התקווה היא לחדש את תפקוד התא – לגרום לתא זקן להתנהג כמו צעיר – תוך שהוא נשאר, למשל, תא עור או תא עצב כפי שהיה.

רעיון זה נבחן בהוכחת היתכנות דרמטית בשנת 2016 על ידי ד"ר Juan Carlos Izpisúa Belmonte ועמיתיו במכון סאלק. הם השתמשו בעכברים מהונדסים גנטית שניתן היה להפעיל אצלם את OSKM בגוף באופן לסירוגין. לעכברים הייתה מחלת הזדקנות מואצת (פרוגריה), שבדרך כלל הורגת אותם תוך שבועות. על ידי מתן התרופה דוקסיציקלין לעכברים במחזורים (כדי להפעיל את גני יאמאנקה למשך 2–4 ימים בלבד בכל פעם, ואחריהם תקופת מנוחה), החוקרים השיגו "תכנות מחדש חלקי" בגוף חי. התוצאות היו מרשימות: עכברי פרוגריה שטופלו חיו זמן רב יותר – 18 שבועות עד 24 שבועות בממוצע, הארכת תוחלת חיים של 33% sciencedaily.com – והראו תפקוד איברים צעיר יותר בהשוואה לעכברים שלא טופלו. ראוי לציין כי הצוות לא תיקן כלל את המוטציה הגנטית של הפרוגריה; הם פשוט איפסו את הסימנים האפיגנטיים בתאים. "שינינו את ההזדקנות על ידי שינוי האפיגנום, מה שמרמז ש-הזדקנות היא תהליך גמיש," אמר בלמונטה sciencedaily.com. במילים אחרות, אפילו בעל חיים שייעודו להזדקן במהירות יכול להשתפר רק על ידי הצערת ה-נוף האפיגנטי התאי.

איור: בניסוי פורץ דרך ב-2016, הצוות של בלמונטה גרם לביטוי קצר של פקטורי יאמאנקה בעכבר פרוגריה (הזדקנות מואצת). העכבר שטופל (מימין, עם פרווה כהה יותר) חי זמן רב יותר ונראה בריא יותר מאחיו שלא טופל (משמאל, עם פרווה אפורה יותר). תכנות מחדש חלקי זה הפחית סימני הזדקנות מבלי לגרום לסרטן sciencedaily.com.

חשוב לציין, שעכברים אלו שעברו תכנות מחדש חלקי לא פיתחו טרטומות או מתו מהתכנות מחדש, בניגוד לניסיונות קודמים שבהם OSKM רציף היה קטלני sciencedaily.com. על ידי הגבלת משך הביטוי של הפקטורים, התאים מעולם לא איבדו לחלוטין את זהותם – תא עור נשאר תא עור, אך כזה צעיר יותר בתפקודו. המחקר של בלמונטה היה ההוכחה הישירה הראשונה לכך ש-הצערה תאית אפשרית בבעל חיים חי. כפי שנכתב בפרשנות אחת, "זהו הדיווח הראשון שבו תכנות מחדש תאי מאריך תוחלת חיים בבעל חיים חי" sciencedaily.com. הדבר רמז לכך ש-בעיות תאיות רבות הקשורות לגיל (נזקי DNA, ביטוי גנים לקוי וכו') ניתנות לשיפור באמצעות הצערה אפיגנטית. בעכברי בלמונטה, הרקמות הראו סימני התחדשות משופרת: לדוגמה, עכברים מבוגרים שעברו תכנות מחדש חלקי ריפאו פציעות שריר ונזק ללבלב טוב יותר מאשר עכברים שלא טופלוsciencedaily.com.

בעקבות העבודה החלוצית הזו, מעבדות ברחבי העולם חקרו תכנות מחדש חלקי בהגדרות שונות. בתרביות תאים, חשיפת תאים מבעלי חיים או בני אדם מבוגרים לפקטורי יאמאנקה באופן חולף הראתה היפוך של מספר סמני גיל תאיים. לדוגמה, צוות מסטנפורד בראשות ויטוריו סבסטיאנו מצא כי שימוש ב-mRNA מותאם להעברת OSKM (בתוספת שני פקטורים נוספים, NANOG ו-LIN28) הצעיר תאים מתורמים אנושיים קשישים במגוון רחב של סוגי תאים – והשיב דפוסי פעילות גנים ותפקודי תיקון צעירים יותר בתאי עור, תאי כלי דם ותאי סחוס מאנשים בשנות ה-80 וה-90 לחייהם scientificamerican.com. "ראינו זאת כעת בכמעט 20 סוגי תאים אנושיים שונים," אמר סבסטיאנו scientificamerican.com. באופן דומה, ב-2019 דיווחו חוקרים באדינבורו כי ביטוי חולף של OSKM בתאים בגיל העמידה הצליח להחזיר לאחור את השעון האפיגנטי (גיל המתילציה של ה-DNA) של התאים לפני שהגיעו לנקודת האל-חזור, ובכך הפך את התאים לצעירים יותר במדדים אפיגנטיים בעוד הם עדיין זוכרים את זהותם המקורית scientificamerican.com. ניסויים תאיים אלה מחזקים את ההבנה שתכנות מחדש חלקי יכול "לאפס" סימני הזדקנות מולקולריים.

אפקט ההצערה אינו מוגבל לתאים בצלחת. In vivo (בבעלי חיים חיים), תכנות מחדש חלקי נבדק כעת גם בעכברים מזדקנים רגילים (לא פרוגריה). התוצאות מעודדות, אם כי עם הסתייגויות מסוימות. ב-2020 הראו חוקרים כי השראה מחזורית של OSKM בעכברים בריאים בגיל העמידה (באמצעות אותו מחזור של יומיים טיפול, חמישה ימים הפסקה עם דוקסיציקלין) גרמה לרקמות רבות לחזור לפרופילים מולקולריים צעירים יותר – הכבד, השריר, הכליה ואחרים הראו ביטוי גנים וחתימות מטבוליות הקרובות יותר לעכברים צעירים nature.com. העכברים שטופלו גם הראו שיפור ביכולת הרגנרציה; לדוגמה, עכברים מבוגרים חזרו ליכולת לרפא פצעי עור מהר יותר nature.com. חשוב לציין, שאפילו לאחר מחזורים רבים של השראת OSKM, העכברים לא הראו שיעור גבוה יותר של סרטן או משברי זהות תאית ברורים nature.com, מה שמרמז כי ניתן לבצע את ההליך באופן בטוח יחסית אם הוא נשלט בקפידה.

אולי הבולט ביותר, מחקר מ-2022 לקח עכברים מבוגרים מאוד (בני 124 שבועות, שווה ערך בערך לבני אדם בשנות ה-80 לחייהם) וטיפל בהם באמצעות תכנות מחדש חלקי בגישת תרפיה גנית במקום עכברים מהונדסים גנטית. וירוסים שנשאו גני OSK ניתנים להפעלה (ללא c-Myc כדי להפחית את הסיכון לסרטן) הוזרקו, והעכברים קיבלו דוקסיציקלין בלוח זמנים מחזורי (יום אחד כן, שישה ימים לא). התוצאה: עכברים קשישים שטופלו חיו זמן רב יותר באופן משמעותי, בערך כפול מתוחלת החיים שנותרה בהשוואה לעכברי ביקורת nature.com. במונחים של הארכת תוחלת חיים חציונית, מדובר היה בעלייה מוחלטת של כ-9%–12%, מה שהיתרגם לעלייה של 109% בתוחלת החיים שנותרה עבור העכברים המבוגרים מאוד בתחילת הטיפול nature.com. עכברים שטופלו שמרו גם על מדד שבריריות טוב יותר (מדד לאריכות חיים בריאה) מאשר עמיתיהם שלא טופלו nature.com. למרות שהתוצאה המלהיבה הזו היא רק ממחקר אחד (והארכת חיים דרמטית כזו דורשת אישוש והבנה נוספת), היא מראה את העיקרון שגם בשלב מאוחר בחיים, תכנות מחדש אפיגנטי יכול להוביל להתחדשות ומדדי בריאות מדידים. כפי שכתבו המדענים, תכנות מחדש חלקי באמצעות תרפיה גנית “עשוי להיות מועיל הן לאריכות חיים בריאה והן לתוחלת חיים” ביונקים nature.com.רפרוגרמינג חלקי הראה גם פוטנציאל ברקמות מסוימות ובמודלים של מחלות. דוגמה בולטת מגיעה מתחום הראייה: בשנת 2020, צוות בראשות דיוויד סינקלייר מהרווארד השתמש בווירוס כדי להעביר רק את שלושה מתוך פקטורי יאמאנקה (OSK ללא c-Myc) לעכברים מבוגרים עם אובדן ראייה. ביטוי מתמשך של OSK בעיני העכברים הללו החזיר את הראייה במספר מודלים של נזק לעצב הראייה וגלאוקומה nature.com. עכברים מבוגרים שטופלו חזרו לזהות דפוסים ופרטים כמעט כמו עכברים צעירים. ומעודד לציין, שלמרות ש-OSK הופעל בתאי הרשתית הללו במשך יותר משנה, לא נוצרו גידולים בעיניים nature.com. הכותבים הציעו כי נוירונים, בהיותם תאים שאינם מתחלקים, עשויים לסבול רפרוגרמינג חלקי מתמשך במיוחד טוב, מה שהופך את מערכת העצבים למטרה טובה לטיפולים מוקדמים nature.com. מחקר נוסף יישם טיפול גני OSKM למשך שישה ימים בלבד בלבבות של עכברים שעברו התקפי לב. בשישה ימים קצרים אלו, הלבבות הפגועים הראו סימני התחדשות – גודל הצלקות קטן ותפקוד הלב השתפר בהשוואה לביקורת nature.com. (ראוי לציין שכאשר ניסו טיפול OSKM ארוך יותר של 12 יום בלב, זה היה קטלני לעכברים nature.com, מה שמדגיש כי התזמון קריטי ושחלק מהרקמות רגישות מאוד לרפרוגרמינג יתר. הכללת c-Myc עשויה הייתה לתרום לתוצאה הקטלנית במקרה זה, שכן c-Myc הוא אונקוגן חזקnature.com.)כל הממצאים הללו מציירים תמונה עקבית: תכנות מחדש אפיגנטי חלקי יכול להצעיר תאים ורקמות, להשיב תפקוד צעיר יותר ואפילו לשפר בריאות והישרדות בבעלי חיים, כל עוד זה נעשה בצורה מבוקרת. כפי שסקר ב-Nature משנת 2023 סיכם, תכנות מחדש חלקי דווח כעת כהופך מספר מאפיינים מרכזיים של הזדקנות בעכברים – משפר תיקון שרירים, מפחית אותות דלקתיים, משפר פרופילים מטבוליים, ומאפס שעוני הזדקנות אפיגנטיים – מבלי לגרום להתבדלות מלאה nature.com. בקיצור, אנחנו יכולים להחזיר את השעון הביולוגי חלקית, והתאים "נזכרים" כיצד לפעול שוב כמו צעירים.

פריצות דרך אחרונות (2023–2025): דוחפים את גבול היפוך ההזדקנות

השנתיים האחרונות ראו התקדמות מהירה ותוצאות בולטות בתחום הצערה אפיגנטית זה. חוקרים מתחילים לענות על שאלות מפתח ואפילו מתקדמים לעבר יישום קליני. כאן אנו מדגישים כמה מהמחקרים והתגליות העדכניות ביותר:

שחזור האפיגנום הופך את תהליך ההזדקנות בעכברים (2023): בינואר 2023, ד"ר דיוויד סינקלייר ועמיתיו פרסמו מחקר פורץ דרך שהציג את הראיות החזקות ביותר עד כה לכך ששינויים אפיגנטיים מניעים את ההזדקנות – וששחזור האפיגנום יכול להפוך אותה לאחור hms.harvard.edu. במשך 13 שנות עבודה, הצוות פיתח מודל עכברים שבו יכלו לגרום לשברים ב-DNA כדי לבלבל את הדפוס האפיגנטי, מה שגרם לעכברים צעירים להיראות מבוגרים מבחינה ביולוגית (עם פרווה אפורה, חולשה ותפקוד לקוי של איברים). כאשר טיפלו בעכברים אלו, שהזדקנו בטרם עת, באמצעות פקטורי OSK, העכברים חזרו למצב צעיר יותר, שיקמו את תפקוד הכליות והרקמות ואפילו חיו זמן רב יותר מאלו שלא טופלו hms.harvard.edu. המחקר של סינקלייר, שפורסם ב-Cell, התקבל כהוכחת היתכנות לכך שהזדקנות בבעל חיים רגיל יכולה להיות מונעת "קדימה ואחורה כרצוננו" באמצעות ויסות אפיגנטי hms.harvard.edu. "אנו מקווים שהתוצאות הללו ייחשבו לנקודת מפנה," אמר סינקלייר, "זהו המחקר הראשון שמראה שאנו יכולים לשלוט בדיוק בגיל הביולוגי של בעל חיים מורכב; שאנו יכולים להניע אותו קדימה ואחורה כרצוננו." hms.harvard.edu מילים אלו נועזות, אך הנתונים היו משכנעים – לדוגמה, לעכברים שטופלו היו איברים וגיל מתילציה של DNA הדומים לבעלי חיים צעירים בהרבה. המעבדה של סינקלייר ואחרים בודקים כעת גישה זו בבעלי חיים גדולים יותר, ו-מחקרים בפרימטים לא-אנושיים כבר בעיצומם כדי לבדוק אם איפוס האפיגנום יכול גם להצעיר אותם באותו אופן hms.harvard.edu.
הצערת תאים אנושיים ב-30 שנה (2022): צוות בראשות ד"ר וולף רייק בבריטניה דיווח על שיטה חדשה בשם maturation phase transient reprogramming (MPTR) להחזרת גיל התאים האנושיים לאחור מבלי למחוק את זהותם. הם חשפו תאי עור בוגרים בגיל העמידה (פיברובלסטים) לפקטורי יאמאנקה למשך זמן קצר מספיק כדי להגיע לשלב ביניים "הבשלה" של תכנות מחדש, ואז עצרו. התוצאה: התאים לא הפכו לתאי גזע, אך מדדים רבים של הזדקנות התהפכו בכ-30 שנה לאחור elifesciences.org. הפיברובלסטים שטופלו, בני 50, התנהגו כאילו הם בני 20 שוב – ביטוי הגנים שלהם ("טרנסקריפטום") ודפוסי המתילציה האפיגנטית של ה-DNA אופסו לפרופיל צעיר יותר בכ-30 שנה לפי מדדי "שעון הזדקנות" שונים elifesciences.org. אפילו תפקודית, תאים אלו החלו לייצר רמות צעירות יותר של קולגן ונעו מהר יותר במבחני ריפוי פצעים elifesciences.org. עוצמת ההצערה הזו הייתה הרבה מעבר לניסיונות קודמים של תכנות מחדש חלקי. המחקר, שפורסם ב-eLife, הדגים כי ניתן להפריד בין הצערה לתכנות מחדש מלא – למעשה לנתק את האיפוס הצעיר מאובדן זהות התא elifesciences.org. שיטות תכנות מחדש מבוקרות כאלה מספקות מפת דרכים לפיתוח טיפולים בטוחים, שכן הן מזהות חלונות זמן אופטימליים לרענון האפיגנום של התא מבלי ללכת רחוק מדי elifesciences.org.
תכנות מחדש חלקי מכפיל את תוחלת החיים של עכברים מבוגרים (2022): כפי שצוין קודם, מחקר מסוף 2022 העניק טיפול גני OSK ניתן להפעלה לעכברים מבוגרים מאוד, מה שהוביל להארכת חיים חסרת תקדים. לפי מאמר דעה מ-2024 ב-Nature, הניסוי הראה עלייה של 109% בתוחלת החיים הנותרת בעכברים בני 124 שבועות שטופלו (שווה ערך בערך לאדם בן 80–90) nature.com. הטיפול שיפר גם את השבריריות הכללית ואת בריאות האיברים של העכברים nature.com. למרות שמדובר במחקר קטן שדורש שכפול, הוא עורר הדים כיוון שהציע שניתן להאריך משמעותית את משך הבריאות ותוחלת החיים אפילו כאשר מתחילים טיפול בשלבים מאוחרים בחיים nature.com. ראוי לציין שהפרוטוקול לא כלל את c-Myc כדי להפחית את הסיכון לסרטן, והשתמש ב-וקטורי וירוס AAV9 כדי להעביר את גני OSK לרקמות רבות nature.com. זה מהווה צעד לעבר טיפולים ישימים, שכן לא התבסס על בעלי חיים טרנסגניים אלא על גישה של טיפול גני הדומה לאלו המשמשות בבני אדם למחלות אחרות.
שחזור ראייה בעיני פרימטים (2023): אחת ההדגמות הפונקציונליות הראשונות של תכנות מחדש חלקי בפרימט לא-אנושי התבצעה ב-2023. מדענים מחברת Life Biosciences (חברת ביוטק מבוסטון שהוקמה במשותף על ידי סינקלייר) הודיעו כי טיפול גני OSK שלהם שיחזר ראייה אצל קופים עם מחלת עיניים הקשורה לגיל fiercebiotech.com. במחקר זה, הצוות גרם למצב עיניים בשם NAION (פגיעה בעצב הראייה הנפוצה אצל אנשים מעל גיל 50) בקופי מקוק. לאחר מכן הם הזריקו וקטור ויראלי הנושא את גני OSK לעין והפעילו אותו מעת לעת באמצעות דוקסיציקלין. במהלך החודש הבא, קופים שטופלו חזרו לתגובות ראייה כמעט נורמליות, בעוד אלו שלא טופלו נותרו עיוורים fiercebiotech.com. הדבר מבוסס על מחקרי עכברים קודמים – הקבוצה של סינקלייר הראתה ב-Nature (2020) כי טיפול גני OSK יכול להפוך גלאוקומה ופגיעות בעצב הראייה בעכברים fiercebiotech.com. הנתונים מהפרימטים הם צעד גדול קדימה, ומרמזים שהגישה עשויה לעבוד בעיניים הדומות מאוד לשלנו. ד"ר ברוס קסנדר מהרווארד, שהוביל את העבודה במשותף, ציין כי למחלות הקשורות לגיל כמו אובדן ראייה, "אנחנו צריכים גישות חדשות ואני חושב שזו מאוד מבטיחה." fiercebiotech.com Life Biosciences דיווחה כי המועמד המוביל שלה לטיפול גני OSK (הנקרא ER-100) שיפר התחדשות של עצב הראייה, שיחזר ראייה בעכברים עם גלאוקומה, ושיפר משמעותית את הראייה בעכברים מבוגרים באופן טבעי גם כן lifebiosciences.com. כעת, עם עדויות לבטיחות ויעילות בעיני קופים lifebiosciences.com, החברה מתכוננת לניסויים בבני אדם במחלות רשתית. זה עשוי להפוך ליישום הראשון המוכח קלינית של תכנות מחדש אפיגנטי – בהתמודדות עם סוג של אובדן ראייה שלעת עתה אין לו מרפא.
חלופות כימיות ל-OSKM (2023): לא כולם מתמקדים רק בטיפול גני; חלק מהמדענים מחפשים התערבויות דמויות-תרופה להצערת תאים ללא שינוי גנטי. בסוף 2023, חוקרים דיווחו על הצלחה עם קוקטייל של “תכנות מחדש כימי” בתאים. באמצעות שילוב מסוים של מולקולות קטנות (שלפעמים מכונה 7C עבור שבעה תרכיבים), הם הצליחו לתכנת מחדש תאים באופן חלקי פרמקולוגית – ללא הוספת גנים. בניסוי אחד, טיפול בתאי פיברובלסט עכבר זקנים עם תערובת כימית 7C איפס מספר מדדי הזדקנות: התפוקה המטבולית של התאים, קריאות השעון האפיגנטי שלהם, ורמות העקה החמצונית השתנו כך שדמו לתאים צעירים יותר nature.com. גישה זו מושכת כי גלולה או זריקה עשויות, בתיאוריה, להגיע להרבה תאים ולהיות נשלטות יותר מאשר טיפול גני. תוצאות ראשוניות אף מראות הארכת תוחלת חיים ביצורים פשוטים (מחקר אחד האריך את תוחלת החיים של תולעי C. elegans ב-40% עם טיפול תכנות מחדש כימי) nature.com. אמנם קשה בהרבה להשיג תכנות מחדש חלקי עם כימיקלים בלבד (מכיוון ש-OSKM מפעילים רשת גנים שלמה), הוכחות עקרוניות אלו פותחות את הדלת להצערה אפיגנטית באמצעות תרופות קונבנציונליות, שעשויה לעקוף חלק מבעיות הבטיחות. לדוגמה, תכנות מחדש כימי ניתן לעצירה פשוט על ידי פינוי התרופה, וייתכן שהוא נמנע מהפעלה עזה של מסלולי חלוקת תאים שגני OSKM מעוררים nature.com. המחקר בתחום זה עדיין בשלבים מוקדמים, אך הוא מייצג מסלול חלופי מרתק.

מההתפתחויות הללו, נושא אחד ברור: תכנות מחדש אפיגנטי עובר מסקרנות ביולוגית לכיוון של טיפולים פוטנציאליים. כפי שמרמזים המחקרים של סינקלייר ובלמונטה, ייתכן שהזדקנות הפיכה הרבה יותר ממה שחשבנו – נראה כי תאים נושאים "זיכרון נעורים" של מצב ביטוי הגנים שלהם, שניתן להצית מחדש hms.harvard.edu. עם זאת, התחום גם לומד כי הדיוק הוא המפתח. יש לכוון בקפידה את העיתוי, המינון והשילוב של הגורמים כדי לחדש תאים בבטחה. תכנות מחדש מועט מדי לא ימחק את סימני ההזדקנות; יותר מדי, ותא עלול לאבד את זהותו או להפוך לסרטני. מחקרים מתמשכים מתמקדים בפרוטוקולים בטוחים לחידוש תאים – למשל, מציאת משך החשיפה הקצר ביותר ל-OSK שמניב תועלת, או זיהוי שילובי גורמים בטוחים יותר שמונעים אונקוגנים ידועים. ישנם חוקרים שמחפשים אפילו "גורמי חידוש" חדשים לגמרי: חברת הסטארט-אפ הבריטית Shift Bioscience עושה שימוש בלמידת מכונה כדי לאתר קבוצות גנים שמחזירות את גיל התא לאחור מבלי לגרום לפלוריפוטנטיות, בתקווה למצוא קוקטיילים בטוחים יותר מ-OSKM scientificamerican.com.

קולות מהחזית: מומחים שוקלים דעה

ההתרגשות סביב חידוש אפיגנטי משכה את מיטב הכישרונות בביולוגיה והחייתה (בלי משחק מילים) את תחום הארכת החיים. אך היא מלווה גם בספקנות בריאה ובזהירות מצד מומחים. הנה כמה נקודות מבט וציטוטים ממובילים בתחום:

הפיכה

hms.harvard.edu

"זהו המחקר הראשון שמראה שאנו יכולים לשלוט בדיוק בגיל הביולוגי של בעל חיים מורכב; שאנו יכולים להאיץ או להחזיר אותו לאחור כרצוננו."

hms.harvard.edu

חואן קרלוס איזפיסואה בלמונטה (Altos Labs, לשעבר מכון סאלק) – בלמונטה היה חלוץ במחקר הרה-פרוגרמינג החלקי בעכברים מ-2016. עמדתו היא שהזדקנות אינה גורל קבוע, אלא ניתנת לשינוי. "שינינו את ההזדקנות על ידי שינוי האפיגנום, מה שמרמז שהזדקנות היא תהליך פלסטי," ציין בלמונטה, והדגיש שניתן להאריך את תוחלת החיים באמצעים אפיגנטיים ללא תיקונים גנטיים sciencedaily.com. הוא התייחס לרה-פרוגרמינג חלקי כהפעלה של הפוטנציאל הרגנרטיבי החבוי של תא, שבדרך כלל מופיע רק בהתפתחות עוברית מוקדמת. כיום, כמייסד מדעי ב-Altos Labs (מכון מחקר חדש המוקדש להצערת תאים), בלמונטה ממשיך לחקור כיצד פרצי רה-פרוגרמינג קצרים יכולים לשפר נזקי גיל ברקמות. הוא הציע שבעתיד נוכל לטפל בהזדקנות עצמה על ידי רה-פרוגרמינג תקופתי של התאים שלנו בצורה מבוקרת – למעשה לבצע תחזוקה לאפיגנום כדי לשמור עליו "צעיר". במקביל, הוא מזהיר שהבנה אילו סימנים אפיגנטיים לשנות היא קריטית: "עלינו…לחקור אילו סימנים משתנים ומניעים את תהליך ההזדקנות," אמר, וציין שלא כל השינויים האפיגנטיים שווים, וחלקם עשויים להיות סיבתיים יותר מאחרים בהזדקנות sciencedaily.com.

reprogramming חלקי

מוחקים גם את זהות התא וגם את גילו

להפריד בין שני האפקטים הללו

להשיב בריאות

altoslabs.com

הצערת התאים שכבר נמצאים בגוף

קונרד הוכדלינגר (Harvard Stem Cell Institute) – מומחה לתאי גזע, הוכדלינגר קורא לזהירות. למרות שהתרשם מה"תצפיות המדהימות" במאמרי ההצערה הראשונים באמצעות reprogramming, הוא ציין כי אף אחד עדיין לא יודע בדיוק מתי תא שעבר reprogramming חלקי עובר את נקודת האל-חזור לפלוריפוטנטיות scientificamerican.com. מניסיונו, תא עשוי להפוך ל-iPSC תוך 2–3 ימים בלבד של חשיפה ל-OSKM, או שזה עשוי לקחת יותר זמן – זה משתנה. חוסר הוודאות הזה הוא דאגת בטיחות יסודית, כי "ברגע שתא בודד עבר ל-iPSC, תא בודד זה מספיק כדי ליצור גידול" scientificamerican.com. הוא מציין שאפילו השמטת c-Myc (כפי שרבים עושים) לא בהכרח מבטלת את הסיכון לסרטן, שכן Oct4 ו-Sox2 – שניים מהפקטורים של יאמאנקה – גם הם קשורים לסרטן scientificamerican.com. לדעתו, reprogramming חלקי הוא כלי מחקר מרתק, אך "יהיה קשה מאוד להוריד את הסיכון מספיק" עבור טיפול מערכתי scientificamerican.com. במילים אחרות, עדיין לא ברור כיצד להצער בבטחה כל תא בגוף האדם הבוגר מבלי שאף תא יהפוך לבלתי נשלט. לכן יישומים ראשוניים רבים מתמקדים באיברים מסוימים (עין, עור) שבהם ניתן למקד את הטיפול וכל תופעת לוואי תישאר מקומית.

להשיב תפקוד צעיר במגוון סוגי תאים

scientificamerican.com

העבודה של Calico על תכנות מחדש נועדה בעיקר לענות על שאלות יסוד

scientificamerican.com

אסטרטגיות בטוחות יותר לתכנות מחדש אפיגנטי

שלושה מולקולות אב-טיפוס

techcrunch.com

הפוטנציאל עצום, אבל זה עדיין שלב מוקדם ליישום

ג'ואן מאניק (Life Biosciences) – ד"ר מאניק, שעומדת בראש המו"פ ב-Life Bio, כינתה את התכנות האפיגנטי החלקי "בעל פוטנציאל לשינוי מהותי" לטיפול או אפילו מניעה של מחלות הקשורות לגיל scientificamerican.com. Life Biosciences נוקטת בגישה ממוקדת, כשהמטרה הראשונה היא העין. מאניק מסבירה שהעין היא נקודת התחלה מועדפת כי יש בה יחסית מעט תאים מתחלקים (מה שמפחית את הסיכון לסרטן) והיא איבר סגורscientificamerican.com. אם מזריקים טיפול OSK לזגוגית העין, הוא נשאר בעיקר שם. במחקרים הפרה-קליניים של Life Bio, לא נצפו גידולים במשך יותר משנה וחצי בעכברים שטופלו בגֵן OSK בעיןscientificamerican.com. "הבטיחות היא הדבר הכי חשוב שאנחנו מתמודדים איתו כרגע," הדגישה מאניקscientificamerican.com. היא, כמו אחרים, מאמינה שדרך קלינית זהירה ומדורגת – התמודדות עם רקמה אחת בכל פעם – תבנה אמון ונתונים לטיפולי התחדשות רחבים יותר.

לסיכום, מומחים מובילים הם גם אופטימיים וגם זהירים. ישנה התרגשות משותפת, כפי שניסח ד"ר האל בארון (מנכ"ל Altos Labs), ש-"הדיספונקציה התאית הקשורה להזדקנות ומחלה יכולה להיות הפיכה", עם האפשרות "לשנות את חיי המטופלים על ידי היפוך מחלות, פציעות ונכויות שמתרחשות לאורך החיים"altoslabs.com. במקביל, הם מודים שישנם הרבה נעלמים. הקונצנזוס הוא שיש צורך במחקר נוסף כדי להבין את המנגנונים – אילו שינויים אפיגנטיים מסוימים הם החשובים ביותר, כיצד למקד אותם בדיוק – ולוודא בטיחות לפני שממהרים לטפל בבני אדם. רבים משווים את מצב התכנות האפיגנטי כיום למצב של טיפול גֵני בשנות ה-90: מלא הבטחה, אך דורש שנים של עבודה זהירה כדי לעשות זאת נכון.

השחקנים החדשים: חברות במרוץ לאיפוס ההזדקנות

עם פוטנציאל כה משנה-משחק, אין זה מפתיע שמימון משמעותי וחברות חדשות הציפו את תחום התכנות האפיגנטי. מיליארדרים ומשקיעי ביוטק רואים את האפשרות לא רק לטפל במחלה אחת, אלא להתמודד עם ההזדקנות עצמה – מה שאם יצליח, יהיה מהפכני. הנה כמה מהארגונים המרכזיים ומה שהם עושים:

Altos Labs: אולי השחקן הבולט ביותר בתחום, Altos Labs הושקה בתחילת 2022 עם מימון מדהים של 3 מיליארד דולר, בתמיכת משקיעים כמו ג'ף בזוס ויורי מילנר scientificamerican.com. אלטוס גייסה צוות מדעי מהשורה הראשונה – היא מתהדרת בשיניה יאמאנקה, חואן קרלוס איזפיסואה בלמונטה, ג'ניפר דאודנה ועוד מדענים מובילים רבים. משימת החברה היא לפענח את הביולוגיה העמוקה של התחדשות תאים ולפתח טיפולים שיכולים להפוך מחלות על ידי חידוש תאים altoslabs.com. אלטוס אינה מתמקדת במוצרים מסחריים מהירים; במקום זאת, היא הקימה מכוני מחקר בקליפורניה, קיימברידג' (בריטניה) ויפן כדי לעסוק במדע בסיסי של תכנות מחדש חלקי והשפעותיו על עמידות והתחדשות scientificamerican.com. הרעיון המייסד הגיע מהמדע שדנו בו: יאמאנקה הראה שאפשר למחוק את גיל התא, ובלמונטה הראה שלא חייבים למחוק זהות כדי לקבל יתרונות altoslabs.com. סביר להניח שאלטוס חוקרת התערבויות מתקדמות מבוססות OSK ושילובי פקטורים חדשים. כמיזם מחקר פרטי עתיר משאבים, הם ציינו שיש להם אופק של 5–10 שנים לספק "מדע טוב" לפני כל לחץ למוצרים scientificamerican.com. בהצהרות פומביות, מנהיגי אלטוס אומרים שמטרתם היא להפוך מחלות אצל מטופלים על ידי חידוש תאים – למעשה לטפל במחלות על ידי הפיכת התאים הפגועים לצעירים ובריאים שוב altoslabs.com. למרות שרוב הפרויקטים המעשיים נשמרים בסוד, ברור ש-Altos Labs הפכה למרכז מרכזי לכישרון וידע בתחום זה.
קליקו לייף סיינסס: נוסדה ב-2013 על ידי גוגל (אלפבית) עם המטרה השאפתנית להבין את ההזדקנות, קליקו מבצעת בשקט מחקר על מנגנוני הזדקנות, כולל תכנות מחדש אפיגנטי. מדעני קליקו (כמו ג'ייקוב קימל וסינתיה קניון) חקרו כיצד הפעלה קצרה של OSKM משפיעה על תאים אנושיים scientificamerican.com. פרה-פרינט של קליקו מ-2021 הדגיש כי אפילו ביטוי חולף של פקטורי יאמאנקה יכול לגרום לחלק מהתאים להתחיל לאבד זהות, מה שמדגיש את הצורך בזהירות scientificamerican.com. הגישה של קליקו היא בעיקר חקרנית – "נכון לעכשיו, זה לא משהו שאנחנו חושבים עליו קלינית," אמר קימל על מחקר התכנות מחדש שלהם scientificamerican.com. במקום זאת, קליקו משתמשת במחקרים כאלה כדי לבחון שאלות יסוד של איך תאים מזדקנים ואיך הם מתחדשים. עם המשאבים הרבים של אלפבית (ושותפות עם חברת התרופות AbbVie), קליקו יכולה להרשות לעצמה לחשוב לטווח ארוך. סביר להניח שהם חוקרים גם כיוונים נוספים (כמו סריקות תרופות לאריכות ימים), אך תכנות מחדש חלקי נותר אחד מהכיוונים המבטיחים ביותר שהם זיהו scientificamerican.com. עמדת קליקו ממחישה זהירות ביישום אך עניין רב במדע.
רטרו ביוסיינסס: לאחר שיצאה מהסתרה ב-2022, רטרו ביו חוללה סערה כאשר נחשף שסאם אלטמן (מ-OpenAI) השקיע 180 מיליון דולר מכספו הפרטי למימון החברה labiotech.eu. המשימה של רטרו נועזת: להאריך את תוחלת החיים האנושית ב-10 שנים באמצעות התערבויות שמטרתן לתקוף את הגורמים התאיתיים להזדקנות labiotech.eu. החברה פועלת במספר כיוונים, ובמיוחד תכנות מחדש של תאים ואוטופגיה (מנגנוני ניקוי תאיים) labiotech.eu. מנכ"ל רטרו, ג'ו בטס-להקרואה, ציין כי הניסוי הקליני הראשון שלהם (כנראה יתחיל עד 2025) עשוי להגיע מתוכנית האוטופגיה – למשל, טיפול להסרת תאים מזיקים או צברי חלבון – כשלב ביניים בזמן שטיפול התכנות מחדש, המסוכן יותר, יעבור שיפור labiotech.eu. עם זאת, רטרו משקיעה בבירור גם במחקר ופיתוח של תכנות מחדש חלקי; הם שיתפו פעולה עם מומחי בינה מלאכותית (כולל עסקה עם OpenAI) כדי לעצב פקטורים ומערכות הולכה משופרים labiotech.eu. עד 2023, דווח כי רטרו שואפת לגייס עוד מיליארד דולר לפיתוח, מה שמעיד על עוצמת המאמץ שלהם techcrunch.com. התרבות ברטרו דומה לסטארט-אפ ושאפתנית – המטרה המוצהרת שלהם היא לא רק לטפל במחלה אחת, אלא "מניעת ריבוי מחלות" על ידי התמודדות עם ההזדקנות עצמה labiotech.eu. בין הצוות והיועצים שלהם נמצאים דמויות מתחום הארכת החיים; סביר להניח שהם יתקדמו לניסויים בבני אדם ברגע שיהיה להם מועמד בטוח, אולי תחילה בניסוי במצב מסוים (כמו שיקום תפקוד התימוס או הכבד אצל קשישים – השערה המבוססת על מאפייני ההזדקנות).
Life Biosciences: נוסדה במשותף בשנת 2017 על ידי דיוויד סינקלייר, Life Biosciences מתמקדת באופן מובהק בתכנות מחדש אפיגנטי כדרך לטיפול במחלות הקשורות לגיל. הגישה של Life Bio היא להתחיל בתחום שמאזן בין השפעה גבוהה וסיכון נמוך יותר: מחלות עיניים. הם פיתחו טיפול גני בשם ER-100 המשתמש ב-וקטור ויראלי מסוג AAV להעברת OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – תוך השמטת c-Myc – ישירות לרקמות המטרה lifebiosciences.com. בניסויים פרה-קליניים שדווחו על ידי החברה, ER-100 הראה השפעות יוצאות דופן במודלים של בעלי חיים: הוא שיפר את התחדשות עצב הראייה לאחר פציעה בעכברים, שיחזר ראייה במודל עכברים של גלאוקומה, ואפילו שיפר את תפקוד הראייה בעכברים מבוגרים באופן טבעי lifebiosciences.com. כפי שצוין לעיל, Life Bio גם הדגימה שיקום ראייה במודל קוף של שבץ עצב הראייה (NAION) fiercebiotech.com – פריצת דרך שמרמזת כי ייתכן שטיפול זה יתאים גם לבני אדם. המטרה הקרובה של החברה היא להפוך את טיפול הגנים OSK הזה ל-הטיפול הראשון המאושר לגלאוקומה חריפה או NAION, מה שישמש גם כהוכחת היתכנות לטיפול התחדשותי הקשור לגיל. ג'ואן מאניק מ-Life Bio אמרה שהעין היא שדה ניסוי אידיאלי כי אובדן ראייה הוא מוגבלות חמורה הקשורה לגיל, והוכחה שניתן להפוך אותו היא דוגמה חזקה להשבת תפקוד על ידי "הצערת" תאים fiercebiotech.com. החזון הרחב יותר של Life Biosciences הוא ליישם את אותה פלטפורמה גם לרקמות אחרות לאחר שיוכח הבטיחות – ובכך להתמודד עם מצבים כמו אובדן שמיעה או מחלות מערכת העצבים המרכזית באמצעות תכנות מחדש חלקי (ואכן, Life Bio וחברות קשורות הביעו עניין במחלות נוירודגנרטיביות בעתיד). ראוי לציין כי Life Bio ייסדה חטיבה בשם Iduna Therapeutics המתמקדת בטיפולי OSK; סינקלייר קשור אליה והיא עבדה על פרויקט הגלאוקומה lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio היא חברת ספין-אוף של סטנפורד שנוסדה במשותף על ידי ויטוריו סבסטיאנו, המדען שהצעיר תאים אנושיים באמצעות פקטורי mRNA. Turn פיתחה פלטפורמה מבוססת mRNA בשם ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging) להעברת פקטורי תכנות מחדש לתאים באופן זמני labiotech.eu. באמצעות mRNA מותאם (בדומה לזה שבחיסוני הקורונה), הם יכולים להחדיר OSK יחד עם פקטורים נוספים (קוקטייל ששת הפקטורים של סבסטיאנו: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, ועוד וריאנט נוסף של Oct4) לתאים scientificamerican.com. ה-mRNA מתפרק תוך מספר ימים, מה שמגביל באופן מובנה את משך הזמן שבו פקטורי התכנות מחדש באים לידי ביטוי – דרך חכמה להימנע מהגעה לפלוריפוטנטיות מלאה scientificamerican.com. היעד הראשון של Turn Bio הוא הצערת עור: המועמד המוביל שלהם TRN-001 נועד לשפר עור ושיער מזדקנים על ידי השבת ביטוי גנים צעיר בתאי העור labiotech.eu. ההתוויות כוללות בעיות קוסמטיות (קמטים, נשירת שיער) וגם רפואיות (ריפוי פצעים לקוי, מצבים דלקתיים של העור) labiotech.eu. מכיוון שהעור נגיש בקלות, Turn יכולה לבדוק את הטיפול שלה בהזרקה ישירה או במריחה מקומית, ואפילו לאסוף דגימות כדי לאמת שינויים מולקולריים. החברה דיווחה על תוצאות פרה-קליניות מבטיחות – שיפור שלמות העור, הפחתת הזדקנות תאים, ואפילו החזרת פיגמנט לשיער אפור בעכברים – מה שמרמז שהגישה מבוססת ה-mRNA פועלת כמתוכנן labiotech.eu. Turn גם מתרחבת מעבר לדרמטולוגיה: היא חתמה על שותפות בשווי 300 מיליון דולר עם חברת פארמה (HanAll) לפיתוח טיפולים עבור מחלות עיניים ואוזניים באמצעות טכנולוגיית התכנות מחדש שלה labiotech.eu. הדבר מרמז שהם עשויים להתמודד עם מצבים כמו ניוון מקולרי או אובדן שמיעה על ידי הצערת תאי רשתית או תאי שבלול במקום. אם משלוח ה-mRNA של Turn יתברר כבטוח, הוא עשוי להציע דרך לא-ויראלית ולא-DNA לבצע תכנות מחדש חלקי, מה שעשוי להיתפס באופן חיובי יותר על ידי הרגולטורים.
NewLimit: נוסדה ב-2021 על ידי מנכ"ל קוינבייס, בריאן ארמסטרונג ואחרים, NewLimit היא סטארט-אפ ממומן היטב שממוקד במפורש ב-תכנות מחדש אפיגנטי להארכת תקופת הבריאות האנושית newlimit.com. היא גייסה מעל 130 מיליון דולר נכון ל-2025 techcrunch.com. האסטרטגיה של NewLimit משלבת טכנולוגיה מתקדמת: היא עושה שימוש ב-גנומיקה של תא בודד ולמידת מכונה כדי למיין מה משתנה כאשר תאים מתוכנתים מחדש, ולזהות מטרות להתערבות newlimit.com. בתחילה הם מתמקדים ברקמות מסוימות – במיוחד ב-מערכת החיסון, הכבד וכלי הדם – במטרה להצעיר אותן כדי לטפל בירידה הקשורה לגיל newlimit.com. בעדכון אחרון, NewLimit הודיעה שגילתה מספר מולקולות אב-טיפוס שיכולות לתכנת מחדש באופן חלקי תאי כבד, ולהחזיר את תפקוד תאי הכבד המזדקנים בעיבוד שומנים ואלכוהול למצב צעיר יותר techcrunch.com. הגישה שלהם נראית כממוקדת במציאת מולקולות קטנות או טיפולי גנים שמבצעים התאמה של האפיגנום של תא למצב צעיר יותר, מבלי לבצע OSKM מלא. NewLimit מודה כי היא נמצאת שנים מניסויים בבני אדם techcrunch.com, אך היא ממקמת את עצמה כמי שמטפלת ב"הזדמנות טיפולית הגדולה פי 100 מכל מחלה בודדת" על ידי טיפול בהזדקנות עצמה firstwordpharma.com. בדומה ל-Shift Bioscience, גם הם נשענים רבות על מודלים חישוביים להאצת הגילוי – ומבצעים ניסויי "מעבדה בלולאה" שבהם בינה מלאכותית מציעה מטרות גנטיות לתכנות מחדש, המעבדה בודקת אותן, והנתונים משפרים את מודל הבינה המלאכותית בסבבים techcrunch.com. NewLimit מייצגת את הגל החדש של ביוטק מונע-טכנולוגיה בתחום הארכת החיים.
אחרים: ישנם עוד רבים שנכנסו לתחום. Shift Bioscience (בריטניה) שהזכרנו, עם מימון של כ-18 מיליון דולר, משתמשת ב"סימולציות תאים" מבוססות בינה מלאכותית כדי לחזות שילובי גנים בטוחים יותר לצורך התחדשות labiotech.eu. Rejuvenate Bio (שותפות מייסדת: ג'ורג' צ'רץ') משתמשת בטיפולי גנים לטיפול במחלות הקשורות לגיל, אם כי המיקוד שלה אינו בלעדי לרה-פרוגרמינג (הם התחילו בטיפול גני בכלבים למחלת לב). AgeX Therapeutics (בראשות ד"ר מייקל וסט, חלוץ בשיבוט ותאי גזע) הציגה גישה של רה-פרוגרמינג חלקי שהיא מכנה iTR (התחדשות רקמות מושרית), אך ההתקדמות בשנים האחרונות הייתה מוגבלת. YouthBio Therapeutics היא סטארט-אפ (דווח ב-2022) שמטרתו התחדשות אפיגנטית, כנראה באמצעות טיפול גני, אך עדיין בשלב מוקדם. אפילו Google Ventures (GV) וקרנות הון סיכון נוספות משקיעות בתחום זה (מייסדי NewLimit כוללים שותפים לשעבר ב-GV, ו-GV תמכה בעבר ב-Unity Biotech בתחום הסנוליטיקה). בינתיים, חברות תרופות גדולות עוקבות מקרוב או משתפות פעולה: לדוג' AbbVie בשיתוף פעולה עם Calico, וכפי שצוין HanAll שיתפה פעולה עם Turn Bio.

כדאי לציין שלא כל החברות מתכננות לחדש את כל הגוף באופן מערכתי בבת אחת – זהו יעד שאפתני לעתיד. רוב החברות מכוונות בשלב ראשון למחלות מסוימות של הזדקנות. לדוגמה, טיפול OSK עשוי להיות מאושר תחילה לטיפול ב-גלאוקומה או ניוון מקולרי, או בהזרקה מקומית לחידוש מפרקים ארתריטיים או לתיקון לב פגוע. הרעיון הוא להוכיח את הרעיון ברקמה אחת, ואז להתרחב. אך החזון הסופי של רבות מהחברות הללו הוא אכן להאט, לעצור או להפוך את ההזדקנות ברמה הבסיסית. כפי שמצהירה Retro Biosciences באומץ, מטרתם היא "מניעת ריבוי מחלות" – למעשה לטפל בהזדקנות כשורש הבעיה labiotech.eu. אם רה-פרוגרמינג חלקי יתברר כבטוח, הוא עשוי להפוך לפלטפורמה שכל חברה תיישם על מצבים שונים (בדומה לאופן שבו טיפול גני או טיפול בנוגדנים הפכו לפלטפורמות). זרימת ההון – מ-3 מיליארד דולר של Altos ועד 180 מיליון דולר של Retro והכספים של NewLimit – מניעה התקדמות מהירה. זהו שינוי דרמטי לעומת לפני חמש שנים בלבד, אז הרעיון של היפוך הזדקנות באמצעות רה-פרוגרמינג היה כה ראשוני עד שרק מעבדות אקדמיות שיחקו עם תאים. כעת, המרוץ האמיתי החל. כפי שאמר מנכ"ל אחד, "זהו מרדף שהפך כעת למרוץ" scientificamerican.com – מרוץ להמיר רה-פרוגרמינג חלקי מעכברים לתרופה.

יישומים באופק: אורך חיים בריא, היפוך מחלות והתחדשות

אם טכנולוגיות התחדשות אפיגנטית יצליחו, היישומים יהיו משני מציאות. הנה כמה מהאפשרויות שמלהיבות ביותר את המדענים והחברות:

הארכת תוחלת חיים ובריאות: היישום המקיף ביותר הוא, כמובן, להאט או להפוך את תהליך ההזדקנות עצמו בבני אדם – כלומר, אנשים יוכלו לחיות חיים ארוכים ובריאים יותר. בתרחיש האופטימי ביותר, טיפולי תכנות מחדש חלקי תקופתיים עשויים לאפס את תאי הגוף לגיל ביולוגי צעיר יותר, ולמנוע הופעה של מחלות זקנה רבות. נתונים מחיות תומכים בכך: עכברים שטופלו בתכנות מחדש חלקי חיו זמן רב יותר ונשארו בריאים יותר בגיל מבוגר nature.com. המטרה, כפי שרבים מדגישים, היא לא רק תוחלת חיים אלא "תוחלת בריאות" – החלק מהחיים שבו האדם בריא. "זה לא עניין של להאריך את תוחלת החיים; מה שחשוב לנו הוא להגדיל את תוחלת הבריאות …כדי שלא תצטרך לחיות זמן רב במצב של חולשה," אומר ויטוריו סבסטיאנו scientificamerican.com. במונחים מעשיים, ייתכן שבעתיד אנשים מבוגרים יקבלו טיפול גנטי או תרופה שמבצעת תכנות מחדש חלקי של תאי גזע מסוימים בגופם, ומחדשת את תפקוד האיברים ומונעת מחלות כרוניות. לדוגמה, ניתן לדמיין טיפול שמרענן את תאי הגזע של הדם כדי לשפר את תפקוד מערכת החיסון אצל מבוגרים (ולהפחית זיהומים וסרטן), או טיפול שמחדש את תאי הגזע של השריר (ומונע חולשה ונפילות). אלה רעיונות ספקולטיביים, אך לא מופרכים לאור מה שנעשה בבעלי חיים. עם זאת, הארכת תוחלת החיים האנושית בפועל באמצעות תכנות מחדש תדרוש ניסויים מבוקרים לאורך שנים רבות – זהו המשחק הארוך של הטכנולוגיות הללו.
טיפול במחלות הקשורות לגיל: יישום מיידי יותר הוא להתמודד עם מחלות מסוימות שבהן לתאים מזדקנים יש תפקיד, על ידי הצערת תאים אלה למצב צעיר יותר. כבר ראינו דוגמה בולטת: אובדן ראייה מגלאוקומה או פגיעת עצב הראייה. על ידי איפוס אפיגנטי של נוירונים ברשתית, חוקרים השיבו את הראייה בעכברים וקופים fiercebiotech.com. זה למעשה טיפול במחלה (גלאוקומה) על ידי הפיכת התאים לצעירים ועמידים שוב, במקום שימוש בתרופה קונבנציונלית. מטרות סבירות נוספות לטווח הקרוב כוללות מחלות נוירודגנרטיביות (כמו אלצהיימר או פרקינסון) – הרעיון הוא להצעיר תאי מוח מסוימים או תאי תמיכה כדי לעמוד בפני ניוון. למעשה, מחקרים מסוימים בעכברים רמזו שטיפול OSK עשוי לשפר זיכרון וקוגניציה בעכברים זקנים, ייתכן על ידי הצערת נוירונים או תאי גליה (תוצאות אנקדוטליות מתחילות להופיע, אך טרם פורסמו בכתבי עת מרכזיים). מחלות לב וכלי דם הן מטרה נוספת: כפי שצוין, טיפול קצר טווח ב-OSKM בלבבות עכברים פגועים קידם התחדשות nature.com. ניתן לפתח טיפול גני שיחיל תכנות מחדש חלקי לשריר הלב לאחר התקף לב, ויסייע ללב להחלים טוב יותר ולהפחית רקמת צלקת. באופן דומה, במחלות שריר-שלד – למשל אוסטיאוארתריטיס או אוסטיאופורוזיס – הצערת התאים שמתחזקים את הסחוס או העצם עשויה לשקם את בריאות המפרקים והעצמות. החוקרים אוקמפו ובלמונטה הראו ב-2016 שיפור בהתחדשות תאי שריר ולבלב בעכברים מזדקנים באמצעות תכנות מחדש חלקי sciencedaily.com, מה שמרמז על טיפול בדלדול שרירים או סוכרת. מחלות כבד עשויות להיפתר באמצעות טיפולי תכנות מחדש שמחזירים תפקוד צעיר לתאי כבד מזדקנים (מעניין לציין, שהנתונים הראשוניים של NewLimit על תאי כבד שמניעים שומנים כמו תאים צעירים שוב מתקשרים לכך techcrunch.com). אפילו חלק ממחלות הכליה או פגיעות כרוניות עשויות להרוויח אם תאים מזדקנים באיברים אלה יוכלו להיות מאופסים למצב חזק וצעיר יותר. היתרון המרכזי הוא שהגישה הזו היא הוליסטית ברמת התא: במקום למקד לחלבון או מסלול בודד, תכנות מחדש מאפס מאות שינויים הקשורים לגיל בבת אחת elifesciences.org. כך ניתן לטפל בו-זמנית במספר היבטים של מחלה (למשל, שיפור חילוף החומרים של התא, יכולתו להתחלק ולתקן רקמות, והפחתת אותות דלקתיים – הכל יחד). רוחב היריעה הזה הוא מה שגורם למדענים לחלום שתכנות מחדש חלקי יוכל להתמודד עם "מחלות הזקנה" כקטגוריה, ולא אחת אחת.
התחדשות רקמות ואיברים: יישום מרגש נוסף הוא בתחום של רפואה רגנרטיבית. כיום, אם למישהו יש איבר פגוע או מנוון קשות, נשקול השתלות תאי גזע או החלפת איברים שגודלו במעבדה. אך תכנות מחדש חלקי מציע פתרון שונה: לחדש את האיבר בתוך הגוף על ידי הצערת התאים של המטופל עצמו. לדוגמה, דמיינו מטופל לאחר פציעת חוט שדרה או שבץ – טיפול בתכנות מחדש חלקי עשוי להחיות תאי עצב סביב הפציעה ולעודד צמיחה וחיבורים חדשים, ובכך לסייע בהתאוששות. ישנן עדויות לכך שרקמות מבוגרות אינן מתחדשות בעיקר כי תאי הגזע שבהן הזדקנו והפכו רדומים. תכנות מחדש עשוי להצית מחדש את פעילותם. דוגמה בולטת: חוקרים גילו שתכנות מחדש חלקי יכול להחזיר את היכולת של תאי גזע שריר מבוגרים לחדש שריר בעכברים זקנים nature.com. לכן ניתן לדמיין טיפול בסרקופניה (אובדן שריר הקשור לגיל) הכולל פולסים תקופתיים של OSK לתאי גזע בשריר, כדי לשמור על יעילותם בתיקון ובניית שריר. בריפוי פצעים, ג'ל תכנות מחדש מקומי עשוי לסייע למטופלים קשישים להחלים מכיבי עור על ידי הצערת תאי העור באזור הפצע. גם שימושים ייחודיים לאיברים נבדקים: מדענים מסוימים בוחנים את התימוס (איבר שמייצר תאי חיסון ומתכווץ עם הגיל) – האם תכנות מחדש חלקי יכול להצעיר את התימוס ולהחזיר את מערכת החיסון של בן 70 למצב צעיר? אפילו תאי שיער באוזן (לאובדן שמיעה) או תאי רשתית בעין (לראייה) עשויים להתחדש, כפי שמכוונים Turn ו-Life Bio בהתאמה labiotech.eu. למעשה, כל מצב שבו "תאים זקנים לא מחלימים כמו תאים צעירים" הוא מועמד. תכנות מחדש חלקי מטשטש את הגבול בין רפואה רגנרטיבית לרפואה נגד הזדקנות, כי הוא משתמש בתאים של הגוף עצמו והופך אותם שוב לצעירים במקום עצמו, במקום להחליפם מבחוץ.
טיפול בהפרעות הזדקנות מואצת: בעוד המטרה הסופית היא טיפול בהזדקנות רגילה, קיימות גם מחלות נדירות של הזדקנות מואצת (פרוגריות) שעשויות להיעזר בכך. מחקר בלמונטה מ-2016 נערך למעשה במודל עכבר פרוגריה, שבו תכנות מחדש חלקי שיפר בבירור את בריאותם ותוחלת חייהם sciencedaily.com. בבני אדם, תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) היא מחלת הזדקנות מואצת קטלנית בילדים. יש עניין בשאלה האם תכנות מחדש אפיגנטי חלקי עשוי לנטרל את ההזדקנות התאית בתאי חולי פרוגריה – ואולי להאריך את חייהם או להקל על תסמינים. מחקרי תאים מוקדמים הראו ש-OSK יכול להצעיר תאים מעכברי פרוגריה pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. אם טיפול גני יוכל להינתן בבטחה, ייתכן שזה יהיה שדה ניסוי בעתיד (בזהירות הראויה, שכן חולי פרוגריה פגיעים מאוד).
שימושים קוסמטיים ובריאותיים: בהיבט פחות קריטי, תכנות מחדש חלקי עשוי להיות לו יישומים קוסמטיים. חברות כמו Turn Bio מציינות במפורש טיפול בקמטים, שיער מאפיר ונשירת שיער labiotech.eu. החייאת תאי עור עשויה לשפר את גמישות העור, עוביו ומראהו אצל אנשים מזדקנים. החזרת ייצור המלנין בזקיקי השיער עשויה להחזיר את צבע השיער שהאפיר (למעשה, ניסוי אחד בעכברים הדגים צמיחת שיער שחור חדש לאחר טיפול OSK בזקיקי שיער ישנים). למרות שדברים אלה עשויים להיראות שוליים לעומת טיפולים מצילי חיים, השוק ל"הצערה" הוא כמובן עצום. המפתח יהיה להבטיח שהטיפולים בטוחים ואפקטיביים באמת – ושהם לא חוצים לקצה מסוכן (אף אחד לא רוצה מתיחת פנים באמצעות OSK אם יש בכך סיכון כלשהו לגידולים). אך אם הטכניקות יעברו שיפור רפואי, ייתכן ש"מרפאות אריכות ימים" של העתיד יציעו טיפולי תכנות מחדש אפיגנטי גם לבריאות וגם למטרות קוסמטיות.

חשוב להדגיש שכל היישומים הללו עדיין בתהליך פיתוח. נכון ל-2025, אף טיפול מבוסס תכנות מחדש לא אושר לבני אדם. היישומים הראשונים הצפויים יהיו בניסויים קליניים בשנים הקרובות (למשל, Life Biosciences שמכוונת להתחיל ניסוי עיניים, או Turn Biotech בתחום העור). כל צעד מוצלח – למשל, צמיחה מחודשת של תאי עצב הראייה אצל חולה גלאוקומה – יחזק את האמון בהתמודדות עם ניוון רחב יותר הקשור לגיל.

שיקולי בטיחות, אתיקה ורגולציה

בכל פעם שאנו מדברים על היפוך תהליכי הזדקנות או שינוי עמוק של מצבי תאים, עלינו לשקול את הסיכונים הבטיחותיים וההשלכות האתיות. תכנות מחדש חלקי הוא כלי עוצמתי – וכמו כל כלי עוצמתי, הוא נושא עמו סיכונים פוטנציאליים ומעורר דיון.

סיכון לסרטן: הדאגה הבטיחותית המרכזית היא סרטן. מטבעם, פקטורי יאמאנקה דוחפים תאים למצב עוברי, מתחלק במהירות. אפילו תכנות מחדש חלקי כולל שגשוג תאים ושינוי מצב, מה שעלול לעורר ממאירויות אם תאים כלשהם יסטו יותר מדי או ירכשו מוטציות אונקוגניות. הכללת c-Myc בקוקטייל OSKM המקורי מדאיגה במיוחד, שכן c-Myc הוא אונקוגן ידוע (גן המעודד סרטן). כדי למתן זאת, מאמצים רבים כיום משמיטים את c-Myc (משתמשים רק ב-OSK) או משתמשים במערכות אינדוציביליות כך שאם תא מתחיל לסטות, ניתן לכבות במהירות את האות. במחקרי בעלי חיים עד כה, תכנות מחדש מחזורי קצר טווח לא הוביל להיווצרות סרטן ברורה, ודווח כי עכברים שטופלו ב-OSK (ללא Myc) במשך חודשים רבים נותרו ללא גידולים scientificamerican.com. עם זאת, לא ניתן להתעלם מהסיכון בבני אדם עם תוחלת חיים ארוכה יותר. עלינו להבטיח שאף תא ברקמה המטופלת לא יהפוך לפלוריפוטנטי או יתחיל להתחלק ללא שליטה. כפי שהזהיר ד"ר הוכשלינגר, "ברגע שתא אחד… [הופך ל] iPSC, תא בודד זה מספיק כדי ליצור גידול" scientificamerican.com. סביר להניח שרשויות רגולציה ידרשו בדיקות ביולוגיות נרחבות לסרטן בבעלי חיים ומעקב קפדני בניסויים בבני אדם. ייתכן שיוכנסו מתגים בטיחות (כמו גני התאבדות שניתן להפעיל כדי להרוג תאים במידת הצורך) לטיפולים גנטיים כגיבוי. זהו מחסום בלתי ניתן למשא ומתן: יתרונות ההתחדשות שווים רק אם אינם מביאים לסיכון מוגבר לסרטן.

שינויים גנומיים: רבות מהשיטות לתכנות מחדש כוללות וקטורי תרפיה גנית (כמו וירוסי AAV). לרוב הם אינם משתלבים בגנום, אך ייתכן שתתרחש אינטגרציה מסוימת או שמספר החדרות יפגעו בגנים אחרים. קיימת גם דאגה להשפעות לא מכוונות – מה אם תכנות מחדש חלקי מפעיל טרנספוזונים (גנים קופצים) או מערער את יציבות הגנום בדרכים עדינות? נדרשים מחקרי בעלי חיים ארוכי טווח כדי לבדוק אם תאים שעברו תכנות מחדש חלקי שומרים על יציבות או מזדקנים בצורה חריגה בהמשך.

אובדן זהות ותפקוד איברים: סיכון נוסף הוא אם הטיפול חורג מהנדרש וחלק מהתאים אכן מאבדים זהות או פועלים בצורה לא תקינה. לדוגמה, אם נבצע תכנות מחדש חלקי של הכבד, ואפילו 5% מתאי הכבד יחליטו להפסיק לבצע את תפקידיהם הרגילים (כמו סינון רעלים מהדם) כי זהותם התערערה, זה עלול להזיק למטופל. מדובר בקו דק: הצערה דורשת התרופפות מסוימת של הסימנים האפיגנטיים הישנים, אך לא עד כדי כך שהתא ישכח מה עליו לעשות. מחקרים מוקדמים מציעים שבעיתוי נכון, התאים משחזרים את זהותם לאחר הסרת הפקטורים (הודות ל"זיכרון אפיגנטי" של אזורים ייחודיים לרקמה) elifesciences.org. אך סוגי תאים שונים עשויים להגיב אחרת. נוירונים, למשל, הם ייחודיים מאוד – הם אינם מתחלקים ויש להם חיבורים מתמחים במיוחד. תכנות מחדש שלהם, אפילו חלקי, עלול לסכן את החיבורים הללו או לשנות את פרופיל המוליכים העצביים. בניסויים בעצב הראייה של עכברים, OSK מתמשך לא גרם לבעיות בנוירונים nature.com, וזה מעודד. אך ייתכן שתאים פוסט-מיטוטיים (כמו נוירונים) הם מטרות בטוחות יותר מאשר תאים שמתחלקים במהירות (כמו רירית המעי או העור), אשר עלולים לעבור שינויים לא רצויים ביתר קלות. זה ישפיע על אילו רקמות ייבחרו ראשונות לניסויים בבני אדם.

תגובות חיסוניות: אם משתמשים בווקטורים ויראליים או ב-mRNA זר, מערכת החיסון של הגוף עלולה להגיב. וקטורי AAV ניתנים בדרך כלל רק פעם אחת, כי הגוף מפתח נוגדנים. ייתכן שיהיה צורך במחזורי טיפול חוזרים לצורך טיפול בהזדקנות, וזהו אתגר. גישות מבוססות mRNA או חלבון עשויות להימנע מכך בכך שניתן יהיה לתת אותן מספר פעמים, אך יש לוודא שלא תיגרם תגובה חיסונית חזקה או דלקת מהמערכת המוליכה. מעניין שתגובה דלקתית חולפת עשויה אף להיות חלק מתהליך ההצערה, שכן מחקרים מסוימים הבחינו בשינויים בביטוי גנים דלקתיים במהלך תכנות מחדש lifespan.io. יש לעקוב אחרי זה בזהירות – איננו רוצים לגרום לאוטואימוניות או לדלקת כרונית תוך כדי ניסיון להצערה.

שיקולים אתיים: בצד האתי, שאלה מרכזית היא עד כמה עלינו ללכת רחוק במרדף אחרי הארכת תוחלת החיים האנושית? אם תכנות מחדש חלקי יאפשר בסופו של דבר לאנשים לחיות עשרות שנים נוספות, החברה תעמוד בפני שאלות אתיות מוכרות של אריכות ימים: מי יקבל גישה לטיפולים הללו (רק העשירים בהתחלה, אולי)? מה לגבי צפיפות אוכלוסין או עומס על משאבים אם אנשים רבים יחיו עד גיל 120+? כיצד נבטיח חלוקה שוויונית של טיפולים מאריכי חיים? אלה שאלות רחבות שמעבר למדע, אך הן יהפכו לדחופות אם הטכנולוגיה תצליח. היסטורית, פריצות דרך רפואיות חדשות (מאנטיביוטיקה ועד השתלות איברים) עוררו סוגיות דומות, והחברה הסתגלו, אך התערבויות לאריכות ימים עשויות להיות חסרות תקדים בהיקף ההשפעה.

היבט אתי נוסף הוא עריכה של קו הנבט או עובר. כלים לתכנות מחדש יכולים, בתיאוריה, לשמש בשלב העוברי כדי "לעצב" אריכות ימים באדם (למשל, על ידי הבטחת התחלה של האפיגנום שלו במצב צעיר במיוחד או עמיד). עם זאת, כל עריכה גנטית של קו הנבט בבני אדם כיום מוגבלת מאוד או אסורה ברוב המדינות. יש קונצנזוס שאין לערוך עוברים אנושיים לצורכי שיפור. שימוש בפקטורי יאמאנקה בעובר אנושי או בקו הנבט יעורר דגלים אדומים אתיים חמורים (וסביר להניח שגם יגרום לבעיות התפתחותיות). לכן, המיקוד הוא בטיפול בתאי סומטיים – טיפול בתאים בגוף של מבוגר או ילד, לא שינוי דורות עתידיים.

מסלולים רגולטוריים: רשויות רגולטוריות כמו ה-FDA ידרשו שהטיפולים האלו ייבדקו תחילה עבור מחלות מסוימות. הזדקנות עצמה אינה מוכרת כמחלה במונחים רגולטוריים (לפחות עדיין לא), ולכן חברות חייבות לכוון למצב רפואי הקשור לגיל. לדוגמה, ניסוי עשוי להיות עבור טיפול בגלאוקומה או ריפוי פצעים אצל חולי סוכרת או שיקום שרירים בסרקופניה. הוכחת יעילות באינדיקציה אחת ובטיחות תפתח את הדלת לשימושים רחבים יותר. הרגולטורים יבחנו בקפידה תוצאות ארוכות טווח: מכיוון שכל הנקודה היא אריכות ימים, ייתכן שידרשו מעקבים של מספר שנים לאיתור סימני סרטן או בעיות אחרות. ראוי לציין כי נכון ל-2025, כמה טיפולים אפיגנטיים כבר נמצאים בניסויים (לא לתכנות מחדש, אלא לדברים כמו מעכבי מתילציה של DNA או טיפול גני לטלומראז בהזדקנות). אלה סוללים קרקע רגולטורית מסוימת. אך תכנות מחדש חלקי הוא חדשני מספיק כדי שייתכן שתהיה זהירות יתרה. אפשרות אחת היא שניסויים ראשונים בבני אדם ייעשו במצבים מקומיים מאוד (כמו עין או אזור עור קטן) שבהם כל בעיה מוגבלת, לפני שמישהו ינסה התחדשות מערכתית (כמו טיפול גני תוך-ורידי ל"הצעיר" את כל הגוף – זה יהיה רחוק בעתיד).

תפיסת הציבור ואתיקה של אריכות ימים: גם דעת הקהל תשחק תפקיד. אתיקאים מסוימים מעלים חששות: האם אנחנו "משחקים אלוהים" בכך שאנו הופכים את תהליך ההזדקנות? האם זה יחריף אי-שוויון חברתי (אם רק העשירים יוכלו להרשות לעצמם להתחדש)? מצד שני, אחרים טוענים שיש לנו חובה מוסרית להקל על הסבל שנגרם מהזדקנות – ולטפל בה כפי שאנו מטפלים במחלה. חוקרים מובילים רבים נוקטים בעמדה שהארכת תוחלת חיים בריאה היא מטרה ראויה כל עוד זה נעשה בבטחה ומועיל לכמה שיותר אנשים. גם הנרטיב השתנה: במקום "חיפוש אחר אלמוות", התומכים מדברים על מניעת מחלות כמו אלצהיימר, פרקינסון, עיוורון ואי-ספיקת לב – שכולן קשורות לגיל – על ידי התמודדות עם ההזדקנות בשורשה. מסגור זה נגיש יותר ויכול לזכות בתמיכת הציבור, במיוחד אם ניסויים ראשוניים יראו שיפור במחלות מסוימות.

סיכום

הרעיון של "איפוס" גיל התאים – הפיכת תאים זקנים לצעירים שוב – היה פעם מדע בדיוני. כיום, זהו תחום מחקר פעיל וחדשני, עם ניסויים אמיתיים שמראים שזה אפשרי (לפחות בתאים ובמודלים של בעלי חיים). תכנות אפיגנטי מחדש באמצעות פקטורי יאמאנקה (OSKM) הפך לאחת האסטרטגיות המבטיחות ביותר להצערת תאים, למעשה החזרת השעון האפיגנטי לאחור שמודד את הגיל הביולוגי של התא. על ידי שליטה קפדנית בתהליך התכנות מחדש – באמצעות תכנות מחדש חלקי – מדענים הפכו סימני הזדקנות בתאים, איברים ואפילו בעלי חיים שלמים, הכל מבלי לאבד את זהות או תפקוד התאים.

המשמעויות של זה הן עמוקות. זה מרמז שהזדקנות אינה תהליך חד-כיווני ובלתי נמנע של התדרדרות, אלא תהליך שיכול להיות גמיש ואפילו הפיך, לפחות במידה מסוימת. כפי שאמר ד"ר בלמונטה, נראה שההזדקנות היא "תהליך פלסטי" – תאים ישנים שומרים זיכרון של נעורים שניתן להפעיל אותו מחדש sciencedaily.com. וכפי שקרא בהתלהבות ד"ר סינקלייר לאחר שהצעיר עכברים, ייתכן שיום אחד נוכל "להניע [את ההזדקנות] קדימה ואחורה כרצוננו" hms.harvard.edu. אלה טענות יוצאות דופן, שלפני זמן לא רב היו מתקבלות בספקנות. אך הראיות המצטברות מאלצות אותנו להתייחס ברצינות לאפשרות של היפוך גיל טיפולי.

ובכל זאת, נדרשת מידה של ריאליזם. במעבדה, אנחנו יכולים להצעיר תא; בעכברים, אפשר לטפל במעטים ולראות אותם חיים יותר. לתרגם זאת לטיפולים אנושיים בטוחים ויעילים – זו כעת המשימה הקשה. השנים הקרובות כנראה יביאו את הניסויים הקליניים הראשונים בטיפולים מבוססי תכנות מחדש חלקי – אולי טיפול גני OSK לאובדן ראייה, או טיפול mRNA להצערת עור. ניסויים אלה יהיו שדה מבחן קריטי. אם יראו אפילו הצלחה מתונה (למשל, שיפור בתפקוד הרקמה ללא תופעות לוואי משמעותיות), זה יאמת את כל התחום ויעודד השקעות ומחקר נוספים.

מצד שני, כישלונות (כמו ניסוי שמראה בעיות בטיחות או היעדר תועלת ברורה) עלולים לצנן את ההתלהבות. חשוב לזכור שהביולוגיה מורכבת: מה שעובד בעכבר קצר-חיים לא בהכרח יעבוד באדם ארוך-חיים. ההזדקנות מערבת תהליכים רבים ומשולבים, ו-שינוי אפיגנטי הוא רק חלק אחד (אם כי מרכזי). ייתכן שתכנות מחדש חלקי צריך להשתלב עם התערבויות נוספות – למשל, סילוק תאים סניליים או תיקון חילוף החומרים – כדי להשיג הצערה משמעותית בבני אדם. למעשה, יש חוקרים שמדברים על שילוב גישות (למשל, תכנות מחדש יחד עם מעכבי mTOR כמו ראפאמיצין pmc.ncbi.nlm.nih.gov) כדי להשיג השפעות סינרגטיות.

לעת עתה, הרעיון של "איפוס האפיגנום" כדי להשיב את הנעורים מהפנט את עולם המדע ואת הדמיון הציבורי. יש בכך רעיון פיוטי: שבתוך כל אחד מאיתנו, ישנה גרסה צעירה יותר של התאים שלנו הממתינה להתעורר מחדש. ככל שהמחקר מתקדם, נגלה עד כמה באמת ניתן לממש את הפוטנציאל הזה. אפילו מדענים מובילים ממליצים על סבלנות – זהו "מרתון ולא ספרינט" scientificamerican.com. אך ההתקדמות עד כה הייתה לא פחות ממדהימה. אם הגישה של התחדשות אפיגנטית תצליח, היא עשויה לפתוח עידן חדש ברפואה: עידן שלא רק מטפל במחלות, אלא משנה באמת את תהליך ההזדקנות עצמו כדי לעזור לאנשים להישאר בריאים הרבה יותר זמן. העשור הקרוב יגלה האם ארבעת הגנים הקסומים של יאמאנקה, והטכניקות שנוצרו בהשראתם, יוכלו בסופו של דבר להוסיף חיים לשנים שלנו – ואולי גם שנים לחיים שלנו.

מקורות:

Harvard Medical School News (2023) – Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – "Billionaires Bankroll Cell Rejuvenation Tech…" scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Cellular reprogramming slows aging in mice sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – The long and winding road of reprogramming-induced rejuvenation nature.com.
eLife (2022) – Gill et al., Multi-omic rejuvenation of human cells by transient reprogramming elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Life Biosciences’ gene therapy restores vision in primates fiercebiotech.com.
Altos Labs – מדע: המדע המייסד של תכנות מחדש חלקי altoslabs.com.
Scientific American (2022) – ציטוטים מקימל, מאניק על תכנות מחדש חלקי scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit גייסה 130 מיליון דולר… התקדמות בתכנות מחדש אפיגנטי techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – חברות ביוטק נגד הזדקנות (Retro, Turn, ועוד) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – המדע שלנו: טיפול גני OSK לראייה lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo ואחרים, שיפור מאפייני הזדקנות ב- in vivo באמצעות תכנות מחדש חלקי sciencedaily.com, ופרשנות נלווית sciencedaily.com.