Iza cjepiva protiv COVID-a: mRNA revolucija koja mijenja medicinu

• mRNA cjepiva protiv COVID-19 postigla su oko 94–95% učinkovitosti u ispitivanjima i do 2022. isporučeno je više od 13 milijardi doza diljem svijeta.
• mRNA cjepiva isporučuju mRNA obavijenu lipidnim nanočesticama u citoplazmu, upućujući stanice da proizvode virusni antigen i zatim se same unište, bez ulaska u jezgru ili mijenjanja DNK.
• Godine 2005. Katalin Karikó i Drew Weissman otkrili su da zamjena pseudouridina u mRNA smanjuje aktivaciju urođenog imuniteta, što je otkriće koje je dovelo do Nobelove nagrade za medicinu 2023. godine.
• CureVac je osnovan 2000., Moderna 2010., a BioNTech 2008. kao rani pioniri u području mRNA.
• Modernino cjepivo mRNA-1345 protiv RSV-a, pod nazivom mRESVIA, dobilo je odobrenje FDA u svibnju 2024. za odrasle od 60 godina i starije.
• Godine 2023. Moderna i Merck objavili su rezultate 2. faze koji pokazuju da personalizirano mRNA cjepivo protiv melanoma mRNA-4157/V940 u kombinaciji s Keytrudom smanjuje povratak bolesti ili smrt za 44%.
• U lipnju 2024. FDA je odabrala Moderninu terapiju za metilmaloničnu acidemiju mRNA-3705 za pilot program ubrzanog odobravanja.
• CureVac i GSK objavili su podatke 2. faze za sezonsko mRNA cjepivo protiv gripe u razdoblju 2023.–2024., ispunivši ciljeve u odnosu na cjepiva na bazi jaja i prelazeći u 3. fazu do kraja 2024.
• BioNTech je krajem 2022. pokrenuo ispitivanje kandidata za mRNA cjepivo protiv malarije u Africi, a također radi i na mRNA cjepivu protiv tuberkuloze.
• WHO je u lipnju 2021. uspostavio centar za prijenos mRNA tehnologije u Južnoj Africi, a do 2025. najmanje 15 zemalja odabrano je kao centri za obuku i prijenos tehnologije.

Kada je COVID-19 pogodio svijet, nepoznata tehnologija zvana mRNA postala je globalno poznata zahvaljujući cjepivima koja su spašavala živote i razvijena su rekordnom brzinom nobelprize.org. Ova cjepiva, koja koriste glasničku RNK kako bi našim stanicama dala upute za proizvodnju proteina koji se bore protiv virusa, pokazala su se oko 95% učinkovitima i primijenjena su na milijarde ljudi diljem svijeta nobelprize.org. No, pandemija je bila tek početak. Istraživači i tvrtke sada pokreću revoluciju u medicini pokretanu mRNA – od personaliziranih tretmana za rak do cjepiva protiv gripe, pa čak i terapija za rijetke genetske bolesti. Entuzijazam je velik: “Potencijalne implikacije korištenja mRNA kao lijeka su značajne i dalekosežne,” kaže Stéphane Bancel, izvršni direktor Moderne mckinsey.com. U ovom izvješću istražit ćemo što je mRNA, kako djeluje kao platforma za lijekove i kako brzo širi granice medicine. Zaronit ćemo u podrijetlo mRNA tehnologije, njezine nove medicinske primjene izvan COVID-19, najnovija klinička otkrića do 2025. godine te komercijalni, regulatorni i etički okvir koji oblikuje njezinu budućnost.

Što je mRNA i kako djeluje kao lijek?

Messenger RNA (mRNA) je u suštini molekula genetskih uputa – “recept” koji govori stanicama kako izgraditi određeni protein pfizer.com. U živim organizmima, DNK u jezgri pohranjuje glavni kod, a mRNA prenosi kopiju tog koda u citoplazmu stanice gdje se proteini stvaraju pfizer.com. Iskorištavanje ovog procesa za medicinu znači korištenje laboratorijski proizvedene mRNA kako bi se potaknule naše vlastite stanice da proizvode terapijski protein. Na primjer, mRNA cjepivo isporučuje kod za dio virusa (antigen); naše stanice privremeno proizvode taj virusni protein, a imunološki sustav uči prepoznati ga i napasti pfizer.com. Za razliku od tradicionalnih cjepiva koja ubrizgavaju oslabljeni virus ili protein, mRNA pretvara stanice tijela u tvornice cjepiva na zahtjev.

Kako bi se mRNA molekule sigurno unijele u stanice, one se pakiraju u mikroskopsku masnu kuglicu zvanu lipidna nanočestica (LNP) pfizer.com. LNP štiti krhku mRNA od uništavanja i pomaže joj da se stopi sa stanicama. Jednom unutar stanice, stanična mašinerija za izradu proteina (ribosomi) čita upute s mRNA i sastavlja ciljani protein. Nakon kratkog vremena, mRNA se prirodno razgrađuje u stanici. Važno je napomenuti da mRNA djeluje u citoplazmi i nikada ne ulazi u jezgru stanice niti mijenja DNK, čime se razbija česta zabluda pfizer.com. Ona djeluje poput privremene e-pošte: dostavlja upute i zatim se sama uništava. To čini mRNA svestranom platformom – jednostavnom promjenom slijeda koda, znanstvenici mogu potaknuti stanice da proizvode različite proteine prema potrebi, bilo da se radi o virusnom antigenu, nedostajućem enzimu ili antitijelu. Pristup je također relativno brz; kada je poznat genetski slijed ciljanog proteina, odgovarajuća mRNA može se dizajnirati i proizvesti u nekoliko tjedana. “Plug-and-play” priroda mRNA dovela je mnoge do toga da je proglase novom paradigmom u razvoju lijekova mckinsey.com.

Od otkrića do proboja: Kratka povijest mRNA tehnologije

Koncept mRNA otkrili su početkom 1960-ih istraživači François Jacob i Jacques Monod, koji su dobili Nobelovu nagradu za pokazivanje kako stanice koriste mRNA za prijenos genetske poruke pfizer.com. Desetljećima je ovo temeljno biološko otkriće intrigiralo znanstvenike: ako mRNA može usmjeravati proizvodnju proteina u stanicama, možemo li dizajnirati sintetsku mRNA za liječenje bolesti? Rani eksperimenti 1990-ih nagovijestili su potencijal – izravna injekcija genetskog materijala doista je mogla potaknuti stanice na proizvodnju proteina – ali značajne prepreke usporile su napredak nobelprize.org. U laboratoriju proizvedena mRNA smatrala se nestabilnom i vrlo imunogenom (izaziva upalu), a njezina dostava u stanice tijela bila je izazovna nobelprize.org. Entuzijazam je bio ograničen, a mnogi su istraživači sumnjali da mRNA ikada može postati praktična terapija nobelprize.org.

Niz znanstvenih otkrića u 2000-ima postavio je temelje za mRNA revoluciju. Jedan od ključnih napredaka bio je razvoj lipidnih nanočestičnih nosača od strane dr. Pietera Cullisa i suradnika, koji su riješili problem dostave pakiranjem mRNA u injektibilne nanočestice pfizer.com. Drugi je bio genijalan rad dr. Katalin Karikó i dr. Drewa Weissmana na Sveučilištu Pennsylvania. Godine 2005. otkrili su da modificiranje građevnih blokova mRNA može vješto je sakriti od urođenih imunoloških senzora tijela, dramatično smanjujući neželjenu upalnu reakciju i povećavajući proizvodnju proteina nobelprize.orgn. Zamjenom jednog RNA slova (uridina) za blago izmijenjenu verziju (pseudouridin), “prevarili” su stanice da prihvate sintetsku mRNA kao da je izvorna, čime su prevladali veliku prepreku. Ova “promjena paradigme” u razumijevanju kako mRNA komunicira s imunološkim sustavom bila je presudna nobelprize.org. Karikóina upornost kroz godine skepticizma – poznato je da je godinama radila bez većih financijskih potpora – isplatila se otkrićem koje je omogućilo mRNA terapije nobelprize.org. (Godine 2023. Karikó i Weissman nagrađeni su Nobelovom nagradom za medicinu upravo za ovo otkriće nobelprize.org.)

S tim napretcima, poduzetni znanstvenici počeli su osnivati biotehnološke startupe kako bi istražili mRNA lijekove. CureVac, osnovan 2000. u Njemačkoj, bio je rani pionir s ciljem korištenja nemodificirane mRNA za cjepiva curevac.com. Godine 2010., Moderna je pokrenuta u SAD-u s ambicioznim ciljem stvaranja cijele platforme mRNA terapija, a BioNTech u Njemačkoj (osnovan 2008.) fokusirao se na mRNA imunoterapiju protiv raka. Tijekom 2010-ih, ove i druge tvrtke usavršavale su kemiju i proizvodnju mRNA, tiho razvijajući kandidate za cjepiva protiv gripe, Zike i raka nobelprize.org. Ipak, do 2019. nijedan mRNA lijek nije stigao na tržište. Tehnologija je bila nedokazana, često smatrana visokorizičnom okladom.

Zatim je došla pandemija COVID-19. Godine 2020., mRNA cjepiva tvrtki BioNTech/Pfizer i Moderna razvijena su nevjerojatnom brzinom i pokazala su se izvanredno učinkovitima (oko 94–95% učinkovitosti u ispitivanjima) nobelprize.org. Postala su prvi lijekovi na bazi mRNA ikada odobreni, što je označilo povijesnu prekretnicu. Brzi uspjeh bio je moguć jer su istraživači mogli umetnuti kod za šiljak protein koronavirusa u postojeću mRNA-LNP platformu i započeti masovnu proizvodnju u roku od nekoliko tjedana nakon objave genoma. Do prosinca 2020. ova cjepiva dobila su hitna odobrenja, a tijekom sljedeće dvije godine isporučeno je više od 13 milijardi doza diljem svijeta, čime su spašeni milijuni života nobelprize.org. Ovaj trijumf je preko noći potvrdio mRNA tehnologiju. Ono što je prije bila nišna eksperimentalna ideja sada je cijepilo svijet, a “neviđena brzina razvoja cjepiva” proglašena je jednim od najvećih znanstvenih postignuća nobelprize.org. Kako je jedan komentar istaknuo, fleksibilnost i brzina dizajna mRNA cjepiva “otvaraju put” za korištenje ove platforme protiv mnogih drugih bolesti nobelprize.org. Investitori su uložili velika sredstva u istraživanje mRNA, a javna svijest o pojmu “mRNA” naglo je porasla. Ukratko, COVID-19 je lansirao mRNA tehnologiju iz anonimnosti u središte pozornosti – a istraživači sada žure iskoristiti njezin potencijal daleko izvan COVID-a.

Medicinske primjene izvan cjepiva protiv COVID-19

Uspjeh mRNA kod COVID-19 pokrenuo je val inovacija u primjeni ove platforme na brojne medicinske izazove. Za razliku od rješenja za samo jedan problem, mRNA je opća tehnologija – u biti način da se stanice natjeraju da proizvode bilo koji željeni protein. To otvara mogućnosti u cjepivima, terapiji raka, genetskim bolestima, autoimunim poremećajima i još mnogo toga. Kako objašnjava izvršni direktor BioNTecha dr. Uğur Şahin, tehnologija je zapanjujuće svestrana: “Ova se tehnologija teoretski može koristiti za isporuku bilo koje bioaktivne molekule.” health.mountsinai.org U nastavku istražujemo neke od najperspektivnijih primjena koje su trenutno u razvoju.

1. Cjepiva protiv raka i imunoterapije

Jedno od najuzbudljivijih područja je korištenje mRNA za pomoć imunološkom sustavu u borbi protiv raka. Ideja “cjepiva” protiv raka malo se razlikuje od klasičnog cjepiva protiv zaraznih bolesti: umjesto da spriječe bolest, ova cjepiva imaju za cilj liječiti postojeći rak tako što treniraju imunološki sustav da prepozna i napadne tumorske stanice. mRNA je jedinstveno prikladna za ovaj zadatak. Dr. Özlem Türeci, glavna medicinska direktorica BioNTecha, ističe da imunogenost i prolazna ekspresija mRNA daju prednost: može izazvati snažan imunološki odgovor, ali ne mijenja trajno stanice, što “ima potencijal dovesti do povoljnog sigurnosnog profila.” health.mountsinai.org U praksi, znanstvenici kodiraju mRNA antigenima specifičnim za rak određenog pacijenta – često fragmentima mutiranih proteina koji se nalaze samo na tumoru. Kada se ubrizga, mRNA daje upute stanicama da proizvode te tumorske antigene, u biti mašući crvenom zastavicom koja upozorava T-stanice da pronađu i unište stanice raka koje ih nose.

BioNTech i drugi pokazali su da ovaj pristup može funkcionirati u kliničkim ispitivanjima. Zapravo, rak je bio izvorni fokus BioNTecha mnogo prije COVID-19. Danas se mRNA cjepiva testiraju za melanom, rak dojke, rak pluća, rak gušterače, rak debelog crijeva i druge vrste health.mountsinai.org. Posebno revolucionarna strategija je personalizirano cjepivo na bazi neoantigena. To uključuje sekvenciranje tumora pojedinog pacijenta kako bi se identificirale njegove jedinstvene mutacije, a zatim izradu prilagođenog mRNA koktela koji kodira odabrane mutirane proteine. Godine 2023. Moderna i Merck objavili su izvanredne rezultate faze 2 za svoje personalizirano mRNA cjepivo (mRNA-4157/V940) kod pacijenata s visokorizičnim melanomom. U kombinaciji s Merckovom imunoterapijom Keytruda, mRNA cjepivo smanjilo je rizik od povrata raka ili smrti za 44% u usporedbi sa samom standardnom terapijom reuters.com. “To je ogroman napredak u imunoterapiji,” rekao je dr. Eliav Barr, voditelj globalnog razvoja u Mercku, o tim rezultatima reuters.com. Glavni medicinski direktor Moderne, dr. Paul Burton, otišao je i dalje, nazvavši kombinaciju cjepiva i imunoterapije “novom paradigmom u liječenju raka.” reuters.com Ove snažne riječi odražavaju istinski optimizam da bi mRNA mogla revolucionirati liječenje raka izradom cjepiva prilagođenih svakom tumorskom otisku prsta – što prije nije bilo moguće.

Više drugih mRNA ispitivanja za rak je u tijeku. Na primjer, BioNTech testira personalizirano mRNA cjepivo s Rocheovim Tecentriqom (još jednom imunoterapijom) kod raka gušterače reuters.com, i razvija gotova mRNA cjepiva za uobičajene mutacije pronađene u solidnim tumorima. Osim melanoma, tvrtke istražuju mRNA cjepiva za rak jajnika, rak prostate i rak mozga, često u kombinaciji s lijekovima inhibitorima kontrolnih točaka (koji otpuštaju prirodne kočnice imunološkog sustava). Također postoji interes za korištenje mRNA za kodiranje citokina ili drugih imunostimulatora koji se mogu proizvoditi izravno unutar tumora kako bi pojačali imunološki napad health.mountsinai.org. Rane studije na miševima i ljudima pokazale su da mRNA može stvarati “molekule za borbu protiv raka” (poput interleukina) na ciljaniji način, potencijalno s manje nuspojava nego kada se ti proteini daju sustavno. Iako je sve ovo još uvijek u relativno ranoj fazi, princip je potvrđen: mRNA može preokrenuti tijek borbe protiv raka barem u nekim slučajevima. Stručnjaci predviđaju da bi prvo odobreno mRNA cjepivo protiv raka moglo doći za nekoliko godina ako veća ispitivanja potvrde obećavajuće rezultate reuters.com. Kako kaže dr. Türeci, “Vjerujemo da se svaka bioaktivna imunoterapija protiv raka temeljena na proteinu može isporučiti putem mRNA.” health.mountsinai.org Drugim riječima, mRNA bi mogla postati temeljna tehnologija za potpuno novu klasu terapija protiv raka.

2. Liječenje rijetkih genetskih bolesti

Još jedna značajna primjena mRNA je u liječenju nasljednih rijetkih bolesti, posebno onih uzrokovanih nedostatkom ili neispravnim proteinom. Tradicionalno, pacijenti s određenim genetskim poremećajima (poput nedostatka enzima) imali su ograničene mogućnosti – možda uzimanje zamjenskih enzima ili strogo dijetetsko upravljanje, što često nije dovoljno. mRNA nudi novo rješenje: umjesto povremenih infuzija laboratorijski proizvedenog enzima, pacijentu se daje mRNA kod tako da njihove vlastite stanice mogu proizvoditi enzim in situ. U suštini, mRNA može djelovati kao privremena genska terapija bez trajne izmjene gena.

Nekoliko projekata je sada u kliničkim ispitivanjima s ciljem liječenja rijetkih metaboličkih bolesti. Značajan primjer je Modernin program za metilmalonsku acidemiju (MMA), po život opasno stanje kod kojeg mutirani gen uzrokuje manjak enzima (MUT) potrebnog za razgradnju određenih aminokiselina. U lipnju 2024. FDA je odabrala Moderninu terapiju za MMA (mRNA-3705) za poseban pilot-program ubrzanog odobravanja, naglašavajući njezinu važnost fiercebiotech.com. Ovaj lijek ubrizgava mRNA koja kodira MUT enzim, s ciljem obnove metaboličke funkcije koju pacijenti nemaju od rođenja fiercebiotech.com. Rane faze ispitivanja procjenjuju mogu li liječeni pacijenti proizvesti dovoljno enzima za smanjenje nakupljanja toksičnih metabolita. Još je prerano za podatke o učinkovitosti, ali pristup je pokazao obećavajuće rezultate na životinjskim modelima. Kako je objasnio Modernin voditelj terapeutike dr. Kyle Holen, “Ovaj odabir ističe potencijal Modernine inovativne mRNA platforme izvan cjepiva i potencijal koji ovaj novi lijek može imati u rješavanju ozbiljnih i nezadovoljenih medicinskih potreba MMA.” fiercebiotech.com

MMA je samo jedan od mnogih rijetkih poremećaja u mRNA razvojnim programima. Samo Moderna navodi mRNA kandidate za propionsku acidemiju (srodan metabolički poremećaj), Glikogensku bolest tipa 1a (defekt jetrenog enzima), deficit ornitin transkarbamilaze, fenilketonuriju (PKU), Crigler-Najjarov sindrom (poremećaj metabolizma bilirubina), pa čak i cističnu fibrozu fiercebiotech.com. Kod cistične fibroze, ideja je dostaviti mRNA koja kodira funkcionalni CFTR protein u plućne stanice pacijenta, moguće putem inhalacijskih nanočestica – u suštini privremeno ispravljajući genetski defekt u plućnom tkivu. Taj je program još u pretkliničkoj fazi, ali pokazuje širinu stanja na koja se cilja. Druge tvrtke rade na mRNA za Fabryjevu bolest, Pompeovu bolest i razne hemofilije, često u partnerstvu s većim farmaceutskim tvrtkama.

Privlačnost mRNA ovdje je u tome što zaobilazi potrebu za stvaranjem potpuno novog proteinskog lijeka za svaku bolest. Tradicionalna terapija zamjene enzima je skupa i ponekad neučinkovita ako enzim ne može doći na pravo mjesto (npr. prijeći u mozak). S mRNA, u teoriji se mogu isporučiti genetske upute za bilo koji protein i tijelo ga može proizvesti u odgovarajućim stanicama. To je fleksibilna platforma – isti LNP sustav za dostavu i proizvodni proces mogu se ponovno koristiti, samo se zamijeni mRNA sekvenca za različite ciljeve. Regulatori također vide prednosti: mnoge rijetke bolesti nemaju odobrene tretmane, pa bi brži put do pacijenata bio revolucionaran pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Čak se raspravlja o tome da se svi ovi mRNA za zamjenu enzima tretiraju kao skupina. Regulatorni pregled iz 2024. godine naveo je da, umjesto da se svaka mRNA terapija za rijedak metabolički poremećaj procjenjuje potpuno ispočetka, agencije mogu stvoriti “kišobran” okvir s obzirom na zajedničku platformu, što “bi omogućilo mnogo brži pristup ovim terapijama pacijentima kojima su potrebne.” pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Naravno, postoje izazovi – isporuka mRNA učinkovito u određene organe (poput mišića ili mozga) je teža nego u jetru, a možda će biti potrebne ponovljene doze jer su učinci mRNA privremeni. Ipak, ako se te prepreke prevladaju, lako je zamisliti budućnost u kojoj bi dijete rođeno s smrtonosnim nedostatkom enzima moglo rutinski primati mRNA injekcije za opskrbu tim enzimom, čime bi se dramatično poboljšalo ili čak normaliziralo njihovo zdravlje.

3. Cjepiva za zarazne bolesti (izvan COVID-19)

S obzirom na njihov spektakularan učinak protiv COVID-19, nije iznenađenje da se mRNA cjepiva agresivno razvijaju i za druge zarazne prijetnje. Gripa je jedan od glavnih ciljeva. Sezonska cjepiva protiv gripe, koja koriste inaktivirane viruse ili proteine, samo su umjereno učinkovita i moraju se svake godine ponovno formulirati. mRNA bi potencijalno mogla omogućiti bolja i brže ažurirana cjepiva protiv gripe. Doista, nekoliko tvrtki ima mRNA cjepiva protiv gripe u naprednim fazama ispitivanja. U 2023.–2024. partnerstvo CureVac-a i GSK-a izvijestilo je o ohrabrujućim podacima iz 2. faze za mRNA sezonsko cjepivo protiv gripe, pokazujući snažne imunološke odgovore protiv sojeva gripe A i B kod mladih i starijih odraslih osoba curevac.com. Rezultati su ispunili sve unaprijed definirane kriterije uspjeha u odnosu na standardno cjepivo protiv gripe na bazi jaja, a GSK je program prebacio u 3. fazu krajem 2024. godine curevac.com. Moderna nije daleko – ima svoje četverovalentno mRNA cjepivo protiv gripe (mRNA-1010) u 3. fazi, iako su rani podaci ukazivali na potrebu prilagodbe doze za optimalnu pokrivenost gripe B. Pfizer/BioNTech i Sanofi (putem akvizicije Translate Bio) također testiraju mRNA kandidate za gripu. Očekuje se da bi mRNA mogla poboljšati učinkovitost (posebno kod starijih osoba kod kojih trenutna cjepiva protiv gripe često podbacuju) i znatno ubrzati ažuriranje sojeva cjepiva. U budućnosti, umjesto oslanjanja na sporu proizvodnju na bazi jaja, proizvođači bi mogli ažurirati mRNA cjepivo protiv gripe u roku od nekoliko tjedana nakon što WHO odabere nove sojeve biospace.combiospace.com.

Osim gripe, tvrtke razvijaju cjepiva za patogene koji su izmakli tradicionalnim metodama. HIV je glavni primjer – nakon desetljeća neuspjelih pokušaja, sada postoji više mRNA-baziranih ispitivanja HIV cjepiva u ranim fazama, uključujući kandidate iz Moderne (razvijene s NIH-om) i BioNTecha. Sposobnost mRNA da predstavi nove dizajne antigena (poput inženjerskih HIV proteina ili imunogena) mogla bi pomoći u induciranju teško dostižnih neutralizirajućih antitijela potrebnih za HIV. Respiratorni sincicijski virus (RSV), koji može biti ozbiljan kod dojenčadi i starijih osoba, još je jedna meta: Moderna je razvila mRNA RSV cjepivo za starije odrasle osobe koje je pokazalo oko 84% učinkovitosti u fazi 3 contagionlive.com. U svibnju 2024. ovo je postalo prvo mRNA cjepivo koje je dobilo odobrenje za bolest osim COVID-19, kada je FDA odobrila Modernino RSV cjepivo za osobe starije od 60 godina contagionlive.com. (Pridružuje se novoodobrenim cjepivima protiv RSV-a na bazi proteina iz GSK-a i Pfizera, ali nudi mRNA alternativu.) Ostali projekti zaraznih bolesti uključuju citomegalovirus (CMV) – Modernino mRNA CMV cjepivo je u fazi 3, s ciljem zaštite žena reproduktivne dobi kako bi se spriječile urođene mane kod beba. Cjepiva protiv virusa Zika koja koriste mRNA došla su do faze 1 prije nego što je financiranje oslabilo kako je epidemija Zike jenjavala, ali platforma je spremna ako zatreba. Bjesnoća, Epstein-Barr virus, herpes simplex i malarija također se proučavaju mRNA pristupima. Zapravo, BioNTech je pokrenuo ispitivanje kandidata za mRNA cjepivo protiv malarije u Africi krajem 2022., a također radi na mRNA cjepivu za tuberkulozu. Čak su i manje uobičajene mete poput Lajmske bolesti i norovirusa u fazi planiranja. Izvršni direktor BioNTecha izjavio je da predviđa kako će mRNA cjepiva “eksponencijalno rasti” u nadolazećim godinama za zarazne bolesti, iako upozorava da “to će se događati polako” kako svaki kandidat dokaže svoju vrijednost health.mountsinai.org.

Uvjerljiva vizija je kombinirati više mRNA cjepiva u jednu injekciju – nešto što je mnogo lakše učiniti s mRNA nego s konvencionalnim metodama. Stéphane Bancel opisao je dugoročni cilj godišnjeg “supercjepiva” koje bi moglo uključivati zaštitu protiv gripe, COVID-19, RSV-a i drugih respiratornih virusa u jednoj injekciji biospace.com. “Naš cilj je dati vam nekoliko mRNA u jednoj injekciji … svakog kolovoza ili rujna,” rekao je Bancel biospace.com. Takva kombinirana cjepiva već su u fazi testiranja: Moderna ima ispitivanje faze 1/2 za kombinirano cjepivo COVID+gripa, a drugi razvijaju trostruka cjepiva COVID+gripa+RSV. Budući da mRNA cjepiva koriste istu formulaciju i samo kodiraju različite proteine, cjepivo protiv više patogena je izvedivo bez značajnog povećanja složenosti proizvodnje (iako bi regulatorno odobrenje zahtijevalo dokazivanje da je svaka komponenta sigurna i učinkovita u kombinaciji). Ako se to postigne, moglo bi pojednostaviti rasporede cijepljenja – jedno jesensko docjepljivanje za pokrivanje glavnih sezonskih virusa, koristeći prilagodljivu mRNA platformu.

4. Autoimune i druge terapijske primjene

Zanimljivo je da bi se mRNA mogla koristiti i za liječenje autoimunih poremećaja i drugih neinfektivnih stanja induciranjem tolerancije ili pružanjem terapijskih proteina. Na primjer, istraživači (uključujući grupu dr. Karikó) eksperimentiraju s mRNA “cjepivima” za multiplu sklerozu (MS) – ne za prevenciju virusa, već za sprječavanje autoimunih napada. U modelu bolesti slične MS-u kod miševa, mRNA se koristila za kodiranje proteina iz mijelina (tvari koju napada MS) zajedno sa suptilnim imunomodulacijskim signalima, i uspješno je zaustavila imunološki sustav u napadanju mijelina statnews.com. U suštini, mRNA cjepivo je “naučilo” imunološki sustav tolerirati protein koji bi inače pogrešno napadao. Ovo istraživanje, objavljeno u Science 2021. godine, bilo je dokaz koncepta da mRNA može liječiti autoimune bolesti promicanjem tolerancije umjesto aktivacije imuniteta. “[mRNA] cjepivo bi se moglo koristiti za sprječavanje napada imunološkog sustava… kod multiple skleroze,” objasnila je dr. Karikó, napominjući da će trebati godine da se to prenese na ljude, ali da je princip dokazan statnews.com. Ako ovaj pristup bude uspješan u kliničkoj praksi, mogao bi označiti novu paradigmu liječenja bolesti poput dijabetesa tipa 1, reumatoidnog artritisa ili lupusa, gdje je smirivanje autoimunog odgovora ključno.

Još jedna strategija je korištenje mRNA za proizvodnju terapijskih proteina in vivo. Na primjer, umjesto da se pacijentima ubrizgavaju laboratorijski uzgojena antitijela ili citokini (što može biti vrlo skupo i zahtijeva česte doze), daje se mRNA koja kodira to antitijelo ili citokin kako bi pacijentove vlastite stanice to izlučivale. Neka rana ispitivanja testirala su dostavu mRNA za antitumorsko antitijelo, potičući tijelo da interno proizvodi antitijelo na kratko vrijeme. Ovo bi se potencijalno moglo primijeniti na bolesti poput raka (mRNA koja kodira monoklonska antitijela koja ciljaju tumore) ili zaraznih bolesti (mRNA za široko neutralizirajuća antitijela protiv HIV-a ili SARS-CoV-2, za trenutačni imunitet). Prednost bi bila svojevrsna “bioljekarna na zahtjev” unutar pacijenta: doza mRNA mogla bi generirati visoke razine terapijskog proteina koji bi inače koštao stotine tisuća dolara ako bi se proizvodio u bioreaktorima.

mRNA se također istražuje za kardiovaskularnu i regenerativnu medicinu. U jednoj značajnoj studiji, mRNA koja kodira vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) ubrizgana je u srca svinja nakon srčanog udara, što je potaknulo rast novih krvnih žila i poboljšalo funkciju srca. AstraZeneca i Moderna surađuju na takvim projektima za ishemiju srca. Koncept je potaknuti popravak tkiva privremenim izražavanjem čimbenika rasta na mjestu ozljede. Slično, mRNA bi se mogla koristiti za kodiranje proteina koji potiču regeneraciju tkiva u ranama ili možda čak i neurona kod neuroloških ozljeda. Iako su ove primjene u ranoj fazi, one ilustriraju široke mogućnosti koje mRNA nudi. Kako je dr. Karikó rekla, mRNA je “moćan alat za liječenje svega, od virusa i patogena do autoimunih bolesti” i šire statnews.com. Njezin optimizam dijeli i mnogo drugih u tom području. “Vrlo sam optimistična da će sve više proizvoda dolaziti na tržište,” rekla je Karikó, misleći na sve veći broj mRNA terapija statnews.com.

Najnovija dostignuća i kliničke prekretnice (stanje 2025.)

Područje mRNA napreduje nevjerojatnom brzinom. U samo nekoliko godina od uvođenja cjepiva protiv COVID-a, postignute su velike prekretnice u kliničkim istraživanjima i razvoju proizvoda u stvarnom svijetu:

• Nobelova nagrada za pionire mRNA (2023): Naglašavajući važnost mRNA tehnologije, Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 2023. dodijeljena je zajednički dr. Katalin Karikó i dr. Drewu Weissmanu. Nobelov odbor prepoznao je da su “svojim revolucionarnim otkrićima, koja su temeljno promijenila naše razumijevanje kako mRNA djeluje s našim imunološkim sustavom,” ti znanstvenici omogućili razvoj učinkovitih mRNA cjepiva protiv COVID-19 nobelprize.org. Ovo priznanje ne samo da učvršćuje njihovu ostavštinu, već i signalizira vjerovanje znanstvene zajednice da je mRNA inovacija koja mijenja paradigmu u medicini – s dugoročnim utjecajem daleko izvan pandemije.
• Prvo odobreno mRNA cjepivo izvan COVID-a (2023.–24.): Modernino RSV cjepivo za starije odrasle osobe (trgovačko ime mRNA-1345, ili “mRESVIA”) postalo je prvo mRNA cjepivo odobreno za bolest koja nije COVID-19. U ispitivanju faze 3 pokazalo je 83,7% učinkovitosti u sprječavanju RSV bolesti donjih dišnih puteva kod starijih osoba contagionlive.com. FDA je ovo cjepivo odobrila u svibnju 2024. za odrasle 60+, što označava ključnu ekspanziju dokazane korisnosti mRNA tehnologije contagionlive.com. “Odobrenje FDA za naš drugi proizvod, mRESVIA, temelji se na snazi i svestranosti naše mRNA platforme,” ponosno je izjavio izvršni direktor Moderne, ističući da će ovo cjepivo pomoći u zaštiti starijih osoba od velike respiratorne prijetnje contagionlive.com. Ovo odobrenje je pokazatelj za mnoga buduća mRNA cjepiva u razvoju – u biti potvrđuje da regulatori i proizvođači mogu uspješno plasirati mRNA proizvode na tržište i izvan hitnog konteksta COVID-a. Također je značajno da se mRESVIA daje standardnom špricom i čuva u običnim hladnjacima, što odražava poboljšanja u stabilnosti formulacije.
• Proboji u cjepivima protiv raka: Kao što je ranije spomenuto, personalizirano mRNA cjepivo protiv melanoma (Modernin mRNA-4157 s Merckovim Keytrudom) postiglo je ciljeve u ispitivanju faze 2 reuters.com. Ti rezultati, prvi put objavljeni krajem 2022. i ažurirani 2023., potaknuli su FDA da dodijeli oznaku Breakthrough Therapy, ubrzavajući njegov razvoj. Veliko ispitivanje faze 3 za melanom započelo je 2023. reuters.com, i ako rezultati budu pozitivni, ovo bi moglo postati prvo odobreno mRNA liječenje raka, moguće do 2026.–2027. BioNTech je paralelno izvijestio o ohrabrujućim ranim podacima iz vlastitog cjepiva protiv melanoma (nazvanog autogene cevumeran), a ispitivanje faze 2 za rak gušterače (s personaliziranim pristupom cjepivu) pokazalo je znakove produljenog preživljenja kod nekih pacijenata aimatmelanoma.org. Iako još nijedno mRNA cjepivo protiv raka nije odobreno, 2025. bi mogao donijeti podnošenje prvih regulatornih zahtjeva ako podaci iz faze 3 budu uvjerljivi. Šire područje cjepiva protiv raka iznenada je revitalizirano, s mRNA tehnologijom u prvom planu.
• Napredak u terapijama za rijetke bolesti: Nekoliko prvih ispitivanja na ljudima je u tijeku za mRNA terapije kod rijetkih genetskih stanja. Osim ranije spomenutog Moderninog MMA programa, očekuju se rezultati ispitivanja za propionsku acidemiju i Fabryjevu bolest u sljedećih 1–2 godine. Posebno je značajno što je novi START pilot program američke FDA za ubrzanje razvoja lijekova za rijetke bolesti uključio mRNA terapiju (Modernin MMA lijek) kao jedan od svojih prvih odabira fiercebiotech.com. Ovo pokazuje da regulatori aktivno podržavaju mRNA rješenja u područjima s velikim nezadovoljenim potrebama. Sljedeće godine će pokazati može li ponovljeno doziranje mRNA biti sigurno i učinkovito kod pacijenata (budući da liječenje kronične bolesti može zahtijevati redovite injekcije, za razliku od jednokratnog cjepiva). Rani sigurnosni podaci su ohrabrujući, bez neočekivanih nuspojava do sada, ali potrebna su veća ispitivanja.
• Širenje mRNA cjepivnog portfelja: Do 2025. broj ispitivanja mRNA cjepiva je eksplodirao. Na primjer, mRNA cjepiva protiv sezonske gripe dosegla su fazu 3 (kandidat CureVac/GSK napredovao je nakon pozitivnih podataka iz faze 2 koji su pokazali da su svi ciljevi ispunjeni curevac.com). Modernin program za gripu također je u fazi 3, a Pfizer/BioNTech provode ispitivanje faze 2. Pan-koronavirus cjepiva (koja ciljaju na više varijanti ili čak više koronavirusa) su u razvoju, koristeći mogućnost mRNA da uključi mnoge antigenske mete. Kombinirana cjepiva su vruća tema: Moderna testira kombinirano cjepivo protiv COVID-a i gripe te trostruku kombinaciju (COVID, gripa, RSV) u fazi 1. Ako se pokažu uspješnima, praktičnost multivalentnih mRNA cjepiva mogla bi promijeniti način na koji provodimo imunizacije. Također, nakon izbijanja mpoxa (majmunskih boginja) 2022., BioNTech je udružio snage s Koalicijom za inovacije u pripravnosti na epidemije (CEPI) na mRNA cjepivu protiv mpoxa investors.biontech.de, koje je brzo prošlo kroz pretkliničke studije. U međuvremenu, manje biotehnološke tvrtke istražuju nove sustave dostave mRNA poput samoamplificirajuće mRNA (saRNA) i kružne RNA, koji bi mogli dodatno poboljšati snagu i trajanje cjepiva – neki od njih ulaze u klinička ispitivanja kao platforme nove generacije.
• Globalna ispitivanja i proizvodnja: Ispitivanja mRNA cjepiva sada su globalna, s istraživanjima ne samo u SAD-u/Europi, već i u Africi, Aziji i Južnoj Americi. Na primjer, BioNTechovo ispitivanje cjepiva protiv malarije pokrenuto u Africi 2022. još traje, a 2023. BioNTech je započeo i ispitivanje mRNA cjepiva protiv tuberkuloze. Kina se također uključila u mRNA utrku – kineske tvrtke proizvele su vlastita mRNA cjepiva protiv COVID-19 (poput Walvaxovog ARCoV, odobrenog u Kini 2022.) i razvijaju mRNA cjepiva za bolesti poput COVID varijanti i herpes zoster. Ova internacionalizacija znači da će podaci i potencijalna odobrenja za mRNA proizvode dolaziti iz mnogih zemalja, a ne samo od zapadnih farmaceutskih tvrtki.
• Proširenje proizvodnje: Na proizvodnom planu, tvrtke su nakon 2020. godine masovno povećale svoje kapacitete za proizvodnju mRNA. Moderna je izgradila nove pogone i sklopila partnerstva za stvaranje kapaciteta na više kontinenata. Pfizer/BioNTech su proširili proizvodnju u Europi i Sjevernoj Americi. BioNTech je također predstavio novi koncept “BioNTainer” modularnih tvornica – brodski kontejneri pretvoreni u jedinice za proizvodnju mRNA – koji se postavljaju u Africi za lokalnu opskrbu cjepivima (prvi je isporučen u Ruandu sredinom 2023.). Ovi napori imaju za cilj decentralizirati proizvodnju cjepiva i osigurati brži odgovor na izbijanja bolesti bilo gdje u svijetu. Do 2025. troškovi proizvodnje mRNA cjepiva padaju, a prinosi se poboljšavaju, zahvaljujući optimizacijama procesa provedenim tijekom masovnog povećanja proizvodnje za COVID. To je dobar znak za ekonomsku održivost budućih mRNA proizvoda.

U sažetku, od 2025. godine mRNA tehnologija je čvrsto prešla iz eksperimentalne u etabliranu. Imamo više kasnih faza ispitivanja cjepiva, barem jedno odobreno cjepivo koje nije za COVID, nekoliko terapijskih kandidata u kliničkim ispitivanjima na ljudima, pa čak i široko priznanje kroz Nobelovu nagradu. Svaki uspjeh gradi povjerenje i znanje, stvarajući začarani krug koji privlači više ulaganja i istraživačkih talenata u to područje. Ipak, još uvijek postoji mnogo toga za naučiti u stvarnoj primjeni izvan COVID-a, što nas dovodi do sljedećih razmatranja: kako se tvrtke snalaze na komercijalnom tržištu, kako se regulatori prilagođavaju i kako javnost doživljava ovu novu tehnologiju.

Komercijalni i farmaceutski razvoj

Brzi uspon mRNA tehnologije uzdrmao je farmaceutsku industriju. Prije nekoliko godina, mRNA biotehnološke tvrtke smatrale su se spekulativnim pothvatima; danas su Moderna i BioNTech poznata imena i glavni igrači u industriji, a čak i dugogodišnji farmaceutski divovi žure izgraditi vlastite mRNA kapacitete. Evo nekoliko ključnih komercijalnih trendova:

• Lideri na tržištu i novi ulasci: Moderna, BioNTech i CureVac čine ranu trojku specijalista za mRNA. Modernino cjepivo protiv COVID-a (Spikevax) donijelo joj je desetke milijardi dolara, osiguravši sredstva za ulaganje u istraživanje i razvoj te infrastrukturu. Tvrtka ima desetke kandidata na bazi mRNA u razvoju, kako za cjepiva tako i za terapije, čime se zapravo pozicionira ne kao “COVID tvrtka”, već kao platformska farmaceutska tvrtka. BioNTech, također financijski ojačan prihodima od cjepiva protiv COVID-a, dodatno se fokusirao na onkologiju – preuzeo je AI startup InstaDeep kako bi pomogao u dizajniranju personaliziranih cjepiva protiv raka statnews.com i širi svoj portfelj na zarazne bolesti (npr. cjepivo protiv herpes zostera u partnerstvu s Pfizerom i program za malariju). CureVac je doživio neuspjeh s cjepivom prve generacije protiv COVID-a 2021. (koje je pokazalo razočaravajuću učinkovitost), ali se oporavio s mRNA okvirom druge generacije razvijenim s GSK-om. Ovaj poboljšani dizajn (uključujući modificirane nukleozide) donio je znatno bolje rezultate, poput ranije spomenutih pozitivnih podataka o cjepivu protiv gripe, te cjepiva druge generacije protiv COVID-a koje je sada u fazi 2 curevac.com. Zapravo, GSK je bio toliko uvjeren da je 2024. restrukturirao partnerstvo kako bi preuzeo punu kontrolu nad programom cjepiva protiv gripe na bazi mRNA, isplativši CureVacu značajne iznose po prekretnicama curevac.com. CureVacova transformacija ilustrira kako konkurencija potiče brzu inovaciju na mRNA platformama – svaka tvrtka nastoji optimizirati mRNA sekvencu, LNP dostavu i proizvodni proces kako bi stekla prednost u učinkovitosti ili stabilnosti.

Osim ovih, gotovo svaka velika farmaceutska tvrtka ušla je u područje mRNA-a bilo kroz partnerstva ili akvizicije. Pfizer je poznato surađivao s BioNTechom na COVID-u i proširio to partnerstvo na druge cjepiva (npr. razvoj mRNA cjepiva protiv herpes zostera započeo je 2022.). Sanofi je 2021. kupio Translate Bio za 3,2 milijarde dolara kako bi dobio mRNA platformu; iako je rano Sanofijevo mRNA ispitivanje protiv gripe bilo ispod očekivanja, nastavljaju s radom na cjepivima protiv gripe i drugim cjepivima. AstraZeneca je surađivala s Modernom na mRNA tretmanima za srčanu ishemiju. GSK je partnerirao s CureVacom i također uložio u vlastite centre za istraživanje mRNA. Manje biotehnološke tvrtke poput Arcturus, Gritstone, Translate Bio (sada dio Sanofija), eTheRNA, itd. razvijaju razne varijacije mRNA (poput samoamplificirajuće mRNA ili novih sustava dostave kao što su alternative LNP-u). Ovakav dinamičan ekosustav znači da bi u sljedećih nekoliko godina na tržište moglo doći više mRNA cjepiva i lijekova iz različitih izvora, čime bi se povećala konkurencija. Na primjer, do kasnih 2020-ih mogli bismo vidjeti dva ili tri različita mRNA cjepiva protiv gripe dostupna, ili nekoliko mRNA cjepiva protiv raka za različite vrste tumora. Proizvođači također istražuju smanjenje troškova (korištenjem jeftinijih sirovina, većih bioreaktora za proces in vitro transkripcije itd.) kako bi mRNA proizvodi bili pristupačniji u većim količinama. Trenutno mRNA cjepiva nisu jeftina – američka vlada je u početku plaćala oko 15–20 dolara po COVID dozi za velike količine; komercijalne cijene su od tada porasle na više od 100 dolara po dozi na privatnom tržištu. No, s više sudionika i poboljšanim procesima, cijene bi se mogle smanjiti, osobito za rutinska cjepiva.

• Intelektualno vlasništvo i patentne bitke: S obzirom na velike iznose u igri, u području mRNA pojavili su se sporovi oko patenata. Moderna, BioNTech, CureVac i druge tvrtke imaju preklapajuće patente na raznim aspektima modifikacije i dostave mRNA. Posebno je 2022. godine Moderna tužila Pfizer i BioNTech tvrdeći da je Pfizer/BioNTech cjepivo protiv COVID-19 povrijedilo Moderninu patentiranu mRNA tehnologiju pmc.ncbi.nlm.nih.gov. To je pokrenulo niz pravnih bitaka u više jurisdikcija. Primjerice, u Ujedinjenom Kraljevstvu Visoki sud je 2023. presudio da je jedan od Moderninih patenata (vezan uz određenu kemijsku modifikaciju mRNA) valjan i da ga je bio povrijedio Pfizer/BioNTech – odluka koja je potvrđena u žalbenom postupku 2025., što znači da Moderna ima pravo na odštetu za prodaju nakon ožujka 2022. reuters.com. Međutim, u SAD-u je Patentni ured u preliminarnom pregledu poništio određene Modernine patente (pobjeda za Pfizer) reuters.com. Ovi proturječni ishodi pokazuju složenost krajolika intelektualnog vlasništva. U međuvremenu, CureVac je tužio BioNTech u Njemačkoj, tvrdeći da je BioNTechovo cjepivo protiv COVID-a koristilo neka od CureVacovih ranijih inovacija. U tom je slučaju Moderna (podržavajući BioNTech) pobijedila na jednom njemačkom sudu u ožujku 2023. reuters.com, ali je u tijeku žalbeni postupak. Svi ovi slučajevi vjerojatno će se vući godinama, ali postavljaju važna pitanja: tko zapravo “posjeduje” ključne inovacije koje su omogućile mRNA cjepiva i kako će se ubuduće rješavati tantijeme ili licenciranje? Tijekom pandemije, Moderna je obećala da neće provoditi određene patente vezane uz COVID kako bi omogućila širok pristup who.int, ali kako je akutna faza prošla, tvrtka je počela energično štititi svoje intelektualno vlasništvo. Za potrošače i pacijente postoji zabrinutost da bi dugotrajne patentne borbe ili ekskluzivnost mogli ograničiti konkurenciju ili održavati visoke cijene. S druge strane, jasnoća u području intelektualnog vlasništva potrebna je kako bi se osiguralo da tvrtke nastave ulagati u istraživanje i razvoj. Možda ćemo na kraju vidjeti međusobne licencne ugovore ili nagodbe kako bi se osiguralo da više sudionika može koristiti ključne tehnologije poput modificiranih nukleozida (inovacije koju su razvili Karikó i Weissman) bez stalnih sudskih sporova.
• Inicijative za proizvodnju i opskrbu: Komercijalna ekspanzija mRNA također je obilježena naporima za izgradnju proizvodnih kapaciteta i opskrbnih lanaca. Moderna je najavila planove za izgradnju tvornica za proizvodnju mRNA u nekoliko zemalja (uključujući veliki pogon u Kanadi i jedan u Australiji) kako bi podržala regionalne potrebe za cjepivima i bila spremna za buduće pandemije. Pristup BioNTecha, kako je spomenuto, uključuje modularne kontejnerske tvornice koje će biti postavljene u Africi – kreativno rješenje za prijenos proizvodnog znanja na mjesta koja tradicionalno ovise o uvozu. Ovo je povezano sa širim pokretom za samodostatnost u cjepivima u zemljama s niskim i srednjim prihodima. U lipnju 2021. Svjetska zdravstvena organizacija uspostavila je centar za prijenos mRNA tehnologije u Južnoj Africi kako bi podučila lokalne znanstvenike i tvrtke kako proizvoditi mRNA cjepiva i potaknula regionalnu proizvodnju who.int. Taj centar, kojim upravlja konzorcij (Afrigen, Biovac i drugi), uspješno je proizveo laboratorijsku seriju mRNA cjepiva protiv COVID-19 kopirajući javno dostupne informacije o Moderninom cjepivu (budući da Moderna nije provodila svoja patentna prava tijekom pandemije) who.int. Cilj je povećati ovu proizvodnju i prenijeti tehnologiju proizvođačima u zemljama poput Brazila, Argentine, Indije i šire who.int. Od 2025. godine, najmanje 15 zemalja odabrano je kao “spoke” za primanje obuke i tehnologije iz centra thinkglobalhealth.org. Ovo je dosad neviđen multilateralni napor za demokratizaciju najnaprednije tehnologije cjepiva, potaknut nejednakostima viđenim tijekom COVID-a (kada su bogate zemlje zadržavale doze, a siromašnije čekale ili ostajale bez njih) who.int. S komercijalnog gledišta, to znači da bi mRNA krajolik u budućnosti mogao uključivati regionalne proizvođače koji proizvode cjepiva za vlastita tržišta, a ne samo nekoliko velikih zapadnih korporacija – promjena koja bi mogla poboljšati globalnu zdravstvenu sigurnost, ali također uvodi nove potencijalne konkurente.
• Javno-privatna partnerstva: Razdoblje nakon COVID-a također je donijelo brojne suradnje za daljnji razvoj mRNA proizvoda. Vlade i organizacije poput CEPI-ja financiraju programe cjepiva za “prototipske patogene”, gdje se mRNA cjepiva za razne nove viruse (npr. Nipah, Lassa groznica, još jedan koronavirus sličan SARS-u) stvaraju i skladište, kako bi u slučaju izbijanja epidemije cjepivo bilo spremno ili se moglo brzo prilagoditi. Ovo se često naziva “Misija 100 dana” (imati cjepivo unutar 100 dana od identifikacije patogena), cilj koji izričito ovisi o brzini mRNA tehnologije pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Moderna i drugi imaju aktivne ugovore s agencijama poput BARDA-e u SAD-u za razvoj ovih prototipova. U međuvremenu, filantropske i akademske suradnje istražuju nekomercijalne primjene mRNA, poput jeftinog mRNA cjepiva protiv tuberkuloze koje razvijaju istraživači s Baylor College of Medicine, ili novih mRNA formulacija koje ne zahtijevaju hladni lanac za upotrebu u udaljenim područjima. Sve u svemu, komercijalno područje mRNA tehnologije je dinamično i brzo se razvija, a karakteriziraju ga konkurencija, suradnja i konsolidacija u jednakoj mjeri.

Regulatorna razmatranja i izazovi

Pojava mRNA terapije potaknula je regulatore da se prilagode i inoviraju u stvarnom vremenu. Tijekom pandemije, agencije poput američke FDA i Europske agencije za lijekove (EMA) napravile su iskorak pregledavajući podatke o mRNA cjepivima neviđenom brzinom i čak dopuštajući promjene temeljene na platformi (na primjer, odobravajući ažurirana COVID booster cjepiva usmjerena na nove varijante uz samo ograničena dodatna testiranja, slično kao kod ažuriranja sojeva cjepiva protiv gripe). Sada se regulatori suočavaju s pitanjem: kako bi se mRNA proizvodi trebali regulirati ubuduće, posebno za ne-pandemijske primjene?

Jedna od ključnih stavki je da su mRNA lijekovi platformska tehnologija. Osnovne komponente – mRNA okosnica i lipidne nanočestice – mogu biti vrlo slične u različitim proizvodima, bilo da se radi o cjepivu protiv gripe ili terapiji za bolest jetre. Ovo otvara vrata za pojednostavljene regulatorne putove. Pregled iz 2024. godine u časopisu Vaccines tvrdi da se velik dio podataka o proizvodnji i sigurnosti iz COVID-19 mRNA cjepiva može iskoristiti za ubrzanje drugih mRNA proizvoda pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Autori su istaknuli da su milijarde doza regulatorima dale obilje informacija o tome kako sigurno ubrzati pregled i odobrenje koristeći “platformski pristup.” Umjesto da svako novo mRNA cjepivo procjenjuju kao potpuno novi entitet, agencije bi ih mogle tretirati kao varijacije na temu – naravno, zahtijevajući dokaz učinkovitosti novog proizvoda, ali ne i ponovno razmatranje poznatih aspekata platforme (poput osnovne sigurnosti LNP sustava za dostavu, koji je dobro okarakteriziran). FDA je već pokazala određenu spremnost za ovakav pristup; primjerice, nije tražila velika ispitivanja učinkovitosti za ažurirana COVID mRNA pojačivače iz 2022. i 2023. godine, budući da su to bile samo sekvencijski modificirane verzije originalnog cjepiva. Po analogiji, ako se mRNA cjepivo za, recimo, ptičju gripu razvije koristeći istu osnovu kao dokazano cjepivo protiv ljudske gripe, možda bi manja studija imunogenosti mogla biti dovoljna za odobrenje umjesto velikog ispitivanja faze 3.To ipak znači da regulatori i dalje moraju rigorozno osigurati sigurnost i kvalitetu. mRNA proizvodi imaju jedinstvene rizike kojima treba upravljati: čistoća mRNA (osiguravanje da nema štetnih kontaminanata poput dvolančane RNA, koja može izazvati pretjeranu upalu), konzistentnost LNP formulacije (male promjene mogu utjecati na isporuku i reaktogenost) te mogućnost rijetkih nuspojava koje se mogu pojaviti tek pri velikoj izloženosti. Naučili smo, primjerice, da mRNA cjepiva protiv COVID-a imaju rijetku nuspojavu miokarditisa (upala srca), osobito kod mladih muškaraca. Iako su slučajevi uglavnom blagi i povlače se, to naglašava da se nove nuspojave mogu pojaviti i moraju se pratiti. Za mRNA terapije koje bi se mogle davati ponavljano ili u većim dozama nego cjepiva, praćenje sigurnosti bit će još važnije. Vjerojatno će regulatori zahtijevati robusno dugoročno praćenje za kronične terapije kako bi se pratile moguće pojave poput imunoloških reakcija na LNP ili autoimuniteta. Do sada je sigurnosni profil mRNA cjepiva kod milijardi ljudi bio vrlo ohrabrujući – osim kratkoročnih reakcija (vrućica, umor) i vrlo rijetkog miokarditisa, nisu se pojavili značajni dugoročni problemi contagionlive.com. Štoviše, mRNA ima ključnu sigurnosnu prednost u odnosu na genske terapije temeljene na DNA: ne integrira se u genom niti trajno mijenja stanice, što znači da ne može uzrokovati insercijske mutacije pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Kada mRNA nestane, učinak prestaje, što u teoriji smanjuje rizik od dugoročnih nuspojava. Na to su izričito ukazali regulatori pri usporedbi pristupa; primjerice, neki pacijenti s rijetkim bolestima mogli bi imati mogućnost izbora između mRNA terapije i trajne genske terapije uređivanjem gena – mRNA pristup mogao bi se u nekim aspektima smatrati manjeg rizika pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Regulatorna usklađenost je još jedan izazov. Različite regije mogu klasificirati mRNA proizvode na različite načine – kao biološke proizvode, gensku terapiju ili novu kategoriju. Za cjepiva, većina se slaže da su to biološki proizvodi/cjepiva. Ali što je s mRNA terapijom za srčane bolesti? U SAD-u bi to i dalje bio biološki proizvod pod regulacijom CBER-a (Centar za procjenu i istraživanje bioloških proizvoda), koji nadzire genske terapije i cjepiva. Europa slično tretira mRNA kao “Napredni terapijski medicinski proizvod (ATMP)” ako je terapijski. Možda će biti potrebni posebni smjernički dokumenti: doista, EMA je izdala nacrt smjernica 2022. za zahtjeve kvalitete mRNA cjepiva, a dodatne smjernice se raspravljaju za mRNA cjepiva protiv raka i personalizirane proizvode. Posebno je nov regulatorni izazov personalizirana mRNA cjepiva protiv raka – gdje je doza svakog pacijenta malo drugačija (prilagođena mutacijama njihovog tumora). Ovo narušava tradicionalni model odobravanja lijekova koji pretpostavlja da je svaka bočica proizvoda identična. Regulatorne agencije su naznačile da će biti fleksibilne i koristiti pristup “glavnog protokola”, ocjenjujući cjelokupni proces i kontrole kvalitete umjesto svake individualizirane serije. Na primjer, FDA je odobrila ideju ispitivanja prilagodljivog neoantigenski mRNA cjepiva (Moderna) fokusirajući se na dosljednost proizvodnje i zahtijevajući određeni broj reprezentativnih analiza, umjesto da Moderna mora podnositi novi zahtjev za ispitivanje lijeka (IND) za svako cjepivo prilagođeno pacijentu. Ovo je neistraženo područje, ali će postaviti presedane i za druge individualizirane terapije (poput staničnih terapija) pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Još jedno razmatranje je brzina odobravanja i hitna uporaba. Svijet je vidio da se u krizi mRNA cjepiva mogu razviti i odobriti izuzetno brzo (unutar 11 mjeseci za COVID). Regulatori sada planiraju kako to ponoviti za buduće pandemije ili izbijanja. Međunarodni napori poput WHO-ovog “regulatornog sandboxa” za pandemijska cjepiva i FDA-inog plana pripravnosti za pandemije snažno uključuju mRNA. Raspravlja se o preautorizaciji platformskih predložaka koji bi mogli biti aktivirani po potrebi. Na primjer, FDA bi mogla imati stalni dogovor da, ako se pojavi novi virus, mRNA cjepivo usmjereno na njega može ući u Fazu 1 unutar nekoliko tjedana i možda biti dostupno pod hitnim protokolima nakon preliminarnih podataka o sigurnosti/imunogenosti, umjesto čekanja na potpune podatke o učinkovitosti. Ovo je donekle spekulativno, ali iskustvo s COVID-om učinilo je regulatore i vlade spremnijima preuzeti proračunate rizike s platformskim tehnologijama kako bi spasili živote pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Na kraju, regulatori se moraju suočiti s javnim percepcijama i komunikacijom prilikom odobravanja mRNA proizvoda. S obzirom na dezinformacije oko mRNA (o čemu će biti riječi u nastavku), agencije imaju dodatnu dužnost jasno komunicirati zašto je mRNA cjepivo ili terapija odobrena, kako je testirana i kako se prati sigurnost. Transparentnost je ključna – na primjer, pravovremeno objavljivanje podataka iz ispitivanja i nalaza o nuspojavama radi izgradnje povjerenja. Dobra vijest je da su glavna regulatorna tijela sada, ako ništa drugo, upoznatija s mRNA nego prije 2020. godine, te postoji sve veći konsenzus da ona može biti pouzdana, standardna metoda. Sljedećih nekoliko godina odobravanja (cjepivo protiv RSV-a, moguće protiv gripe, moguće cjepivo protiv raka ili terapija za rijetke bolesti) dodatno će učvrstiti regulatorni dosje. Svaki uspjeh olakšat će sljedeći pregled kako regulatori budu stjecali institucionalno znanje o mRNA. Globalna suradnja među regulatorima također je korisna – dijeljenje podataka o sigurnosti i učinkovitosti mRNA proizvoda može izbjeći dupliciranje napora.

U sažetku, iako se regulatorno okruženje za mRNA još uvijek razvija, ono brzo sazrijeva. Nadležna tijela rade na tome da se prepozna “platformska” priroda mRNA kako bi sigurni proizvodi mogli brže doći do pacijenata bez nepotrebnih prepreka pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Istovremeno, ostaju oprezni prema novim aspektima (poput personaliziranih serija ili dugotrajne primjene). Pronaći pravu ravnotežu – omogućiti inovacije uz zaštitu sigurnosti – cilj je. Ako uspiju, mogli bismo vidjeti začarani krug u kojem robusna, ali agilna regulativa ubrzava dostupnost mRNA lijekova onima kojima su potrebni, bilo tijekom sljedeće pandemije ili za rijetku bolest bez trenutnog liječenja.

Javna percepcija i etička razmatranja

Pojava mRNA tehnologije nije otvorila samo znanstvena i regulatorna pitanja, već i društvena i etička. Javna percepcija mRNA-medicine kreće se od velikog optimizma do snažnog skepticizma. Razumijevanje i adresiranje tih stavova ključno je za buduće prihvaćanje tehnologije.

Percepcija javnosti i dezinformacije: Općenito, mnogi ljudi smatraju mRNA cjepiva protiv COVID-19 trijumfom znanosti – tim se cjepivima pripisuje zasluga za spašavanje milijuna života i pomoć u stavljanju pandemije pod kontrolu nobelprize.org. Činjenica da su mRNA cjepiva mogla biti razvijena tako brzo i pokazati tako dobre rezultate bila je zapanjujuća, a zbog toga postoji značajna javna zahvalnost i povjerenje u tu tehnologiju. Ipak, neviđena brzina i novost također su izazvale zbunjenost i dezinformacije. Lažne tvrdnje o mRNA široko su se širile društvenim mrežama tijekom pandemije – primjerice, mit da mRNA cjepiva mogu “promijeniti vaš DNK.” To je biološki nemoguće (mRNA nikada ne ulazi u jezgru niti stupa u interakciju s DNK), no istraživanja pokazuju zabrinjavajuće velik broj ljudi koji su povjerovali u te dezinformacije misinforeview.hks.harvard.edu. Studija diskursa na društvenim mrežama otkrila je da su negativni stavovi i skepticizam prema mRNA cjepivima dominirali mnogim razgovorima, dijelom potaknuti teorijama zavjere i politizacijom COVID mjera id-ea.org. Čak i 2023. godine, istraživanje Annenberg Public Policy Center-a pokazalo je da je vjera u određene dezinformacije o cjepivima porasla, a ukupno povjerenje u cjepiva opalo u odnosu na ranije godine annenbergpublicpolicycenter.org.

Ova klima predstavlja izazov: kako poboljšati javno razumijevanje mRNA kako strah i glasine ne bi zasjenili njezine stvarne koristi. Stručnjaci naglašavaju važnost edukacije i transparentnosti. “Skepticizam se može prevladati samo transparentnom komunikacijom, objavom podataka i pravilnom edukacijom,” savjetuje dr. Türeci iz BioNTecha health.mountsinai.org. U praksi to znači da zdravstvene vlasti i znanstvenici trebaju jasno objasniti kako mRNA djeluje (i kako ne mijenja trajno ništa u vašem tijelu), otvoreno dijeliti podatke iz ispitivanja i iskreno priznati neizvjesnosti. To također znači aktivno suzbijanje mitova – primjerice, ponavljano pojašnjavanje da se mRNA cjepiva brzo razgrađuju i ne zadržavaju u tijelu, ili da protein šiljka koji proizvodi cjepivo protiv COVID-a nije štetan na način na koji je to sam virus. Tijekom COVID-a, organizacije poput CDC-a morale su objavljivati FAQ dokumente koji izričito pobijaju strahove od izmjene DNK misinforeview.hks.harvard.edu, a od društvenih mreža se tražilo da suzbijaju očite dezinformacije. Napori se nastavljaju. Važno je, kako se budu uvodila nova mRNA cjepiva ili terapije za druge bolesti, da bi se mogla pojaviti slična dezinformacija (“hoće li ova mRNA za rak promijeniti moje gene?” itd.), pa će biti potrebna proaktivna javna edukacija u svakom kontekstu.

Drugi aspekt percepcije je povjerenje u proces razvoja. Neki u javnosti brinu da su, zbog brzog razvoja cjepiva protiv COVID-a, možda preskočeni neki koraci ili da dugoročni učinci nisu poznati. Iako su ta cjepiva prošla potpuna ispitivanja treće faze i sada se već više od tri godine daju milijardama ljudi uz snažan sigurnosni profil, zabrinutost je razumljiva. Za održavanje povjerenja, tvrtke i regulatori morat će i dalje pokazivati da je praćenje sigurnosti rigorozno. Na primjer, brzo prepoznavanje rijetkog miokarditisa kod mladih muškaraca i studije koje pokazuju da je uglavnom blag i bez dugoročnih posljedica, bilo je važno komunicirati. U budućnosti, ako je mRNA terapija namijenjena za kroničnu upotrebu, proizvođači će vjerojatno provoditi dodatni farmakovigilancijski nadzor (npr. registre za praćenje ishoda kroz godine) kako bi umirili pacijente i liječnike. Transparentnost oko stvari poput učestalosti nuspojava, čak i ako su niske, zapravo gradi vjerodostojnost – pokazuje javnosti da se ništa ne skriva.

Ohrabrujuće je što, kako sve više ljudi osobno upoznaje mRNA (bilo da su primili cjepivo ili poznaju nekoga tko jest), razina povjerenja obično raste. Do 2025. veliki dio stanovništva u mnogim zemljama primio je mRNA cjepiva, a mnogi su primijetili da, osim dana umora ili bolne ruke, to izgleda kao i svako drugo cjepivo. To osobno iskustvo može suzbiti apstraktni strah. Također, gledanje kako se mRNA koristi u drugim područjima (poput cjepiva protiv RSV-a za baku ili cjepiva protiv raka koje pomaže prijatelju u ispitivanju) može normalizirati tehnologiju. Javna percepcija često zaostaje za znanstvenim napretkom, ali uz vrijeme i dobru komunikaciju, mRNA bi mogla postati jednako rutinska i prihvaćena kao, recimo, lijekovi s monoklonskim antitijelima ili injekcije inzulina – stvari koje su nekad zvučale nevjerojatno (lijek iz biotehnološkog laboratorija ili bakterije s umetnutim genom), a danas su standardna medicina.

Etnička i društvena razmatranja: Uz percepciju, postoje i etičke dimenzije primjene mRNA tehnologije:

• Pravedan pristup: Ključno etičko pitanje je osigurati pravedan pristup ovim potencijalno životno važnim inovacijama. Uvođenje cjepiva protiv COVID-a otkrilo je velike nejednakosti: bogate zemlje su rano osigurale doze, dok su zemlje s niskim prihodima morale čekati. Ova “aparthejd cjepiva”, kako su ga neki nazvali, otvorila je moralna pitanja o pravima na patente i dijeljenju tehnologije u globalnoj krizi. Mnogi su tvrdili da je neetično da tvrtke ili države zadržavaju medicinsko otkriće tijekom pandemije. Kao odgovor, pojavili su se pozivi (uključujući i na WTO-u) za ukidanje prava intelektualnog vlasništva na cjepiva protiv COVID-a. Moderna nije provodila neka prava na patente tijekom izvanredne situacije who.int, a Pfizer/BioNTech su na kraju dali licencu za proizvodnju i drugim proizvođačima, ali kritičari tvrde da je to bilo previše ograničeno. Etička rasprava i dalje traje: za buduće pandemije, treba li mRNA tehnologiju dijeliti slobodnije kako bi se maksimizirao globalni benefit? WHO-ova inicijativa mRNA centra jedno je od rješenja – etički gledano, osnaživanje siromašnijih regija da proizvode vlastita cjepiva korak je prema pravdi i autonomiji who.int. Međutim, farmaceutske tvrtke tvrde da je zaštita intelektualnog vlasništva nužna za povrat ulaganja i financiranje novih istraživanja. Ravnoteža bi se mogla postići strategijama poput višeslojnog određivanja cijena (naplaćivanje više bogatim zemljama, a manje siromašnima), dobrovoljnim licencnim ugovorima ili okvirima u kojima vlade financiraju razvoj u zamjenu za otvoreni pristup. Za ne-pandemijske primjene, pitanja pravednosti i dalje vrijede. Ako se pokaže da su mRNA terapije za rak vrlo učinkovite, ali izuzetno skupe, tko će ih dobiti? Postoji rizik od sustava s dvije razine u kojem samo oni u bogatim zdravstvenim sustavima imaju koristi. Donositelji politika i osiguravatelji morat će pregovarati o pravednim cijenama i možda razmotriti programe subvencioniranja za skupa personalizirana cjepiva ako značajno produžuju život. Dobra vijest je da bi mRNA, kao proizvodni proces, dugoročno mogla biti jeftinija od nekih tradicionalnih bioloških lijekova (nema staničnih kultura, brža proizvodnja). No, trenutna personalizirana cjepiva i dalje su skupa za proizvodnju po pacijentu. Osiguravanje pristupa, posebno za liječenje rijetkih bolesti, bit će prioritet – moramo izbjeći scenarije u kojima samo nekolicina pacijenata u bogatim zemljama može dobiti transformativnu mRNA terapiju za, primjerice, PKU, dok su drugi zapostavljeni.
• Informirani pristanak i uključivanje javnosti: Novost mRNA znači da zdravstvene vlasti moraju biti oprezne u načinu na koji uvode nove mRNA intervencije. Jasan informirani pristanak je ključan – pacijenti trebaju znati, razumljivim jezikom, što mRNA terapija radi. Tijekom pandemije, mnogi su ljudi primili cjepiva bez stvarnog razumijevanja mRNA; samo su znali da se preporučuje. Za ne-hitne primjene, medicinski stručnjaci će morati objasniti pacijentima koji možda nisu upoznati (npr. onkološkom pacijentu koji razmišlja o sudjelovanju u ispitivanju mRNA cjepiva) što pristup podrazumijeva, uključujući i nepoznanice. Ovo je dio šire etičke obveze transparentnosti u medicinskim inovacijama. Uključivanje javnosti također je mudro – primjerice, uključivanje zajednica u rasprave o uvođenju mRNA cjepiva protiv HIV-a u ispitivanjima, kako bi se od početka adresirale sve zabrinutosti. S obzirom na to da neke zajednice imaju povijesno nepovjerenje prema medicinskim sustavima, izgradnja povjerenja kroz dijalog važna je pri uvođenju najnovijih tehnologija. Činjenica da je mRNA bila povezana s političkim raspravama (maske, obveze, itd.) u nekim zemljama znači da postoji zaostala polarizacija. Zdravstveni čelnici mogli bi razmotriti kampanje informiranja koje odvajaju znanost od politike, naglašavajući da je mRNA jednostavno alat – niti inherentno “dobar” niti “loš” – te da će se njezina primjena voditi istim rigoroznim testiranjem kao i bilo koji lijek.
• Etička uporaba personalizacije i podataka: Jedan zanimljiv etički aspekt je korištenje osobnih genetskih podataka u mRNA tretmanima, posebno personaliziranim cjepivima protiv raka. Dizajniranje cjepiva protiv neoantigena zahtijeva sekvenciranje DNK tumora pacijenta – što otvara pitanja privatnosti i sigurnosti podataka. Pacijenti moraju vjerovati da će se njihovi genetski podaci odgovorno koristiti i da neće biti zloupotrijebljeni (na primjer, da se neće dijeliti s osiguravateljima ili drugima bez pristanka). Bit će potrebne snažne zaštitne mjere i transparentne politike kako bi se ovaj pristup mogao proširiti. Dodatno, ako je cjepivo individualizirano za pacijenta, neki etičari postavljaju pitanje: posjeduje li taj pacijent “vlasništvo” nad bilo kojim dijelom dizajna rezultirajuće terapije? Tipično ne, to se smatra prilagođenim receptom, ali to je zanimljivo filozofsko pitanje jer je svako cjepivo jedinstveno.
• Etika javnog zdravstva – Mandati i dezinformacije: Uvođenje cjepiva protiv COVID-a ponovno je potaknulo raspravu o obveznim cijepljenjima nasuprot osobnom izboru. Ako se u budućnosti razvije mRNA cjepivo (recimo za novi pandemijski virus), vlade će se ponovno suočiti s etičkom dilemom koliko snažno poticati cijepljenje u interesu javnog zdravlja. Prisilne mjere (poput mandata ili covid-putovnica) bile su učinkovite na nekim mjestima, ali su također izazvale protivljenje. Etički gledano, radi se o ravnoteži između individualne autonomije i sigurnosti zajednice. S obzirom na to da će mRNA cjepiva vjerojatno biti prvi odgovor na svaku novu epidemiju, ova će se rasprava vratiti. U međuvremenu, prepoznata je etička odgovornost za borbu protiv dezinformacija. Lažne informacije koje navode ljude da odbiju cjepiva, što rezultira smrću koja se mogla spriječiti, predstavljaju etički problem javnog zdravstva. No, suzbijanje dezinformacija može biti u sukobu s vrijednostima slobode govora. Konsenzus je da je najbolji pristup više informacija – preplaviti prostor točnim, lako razumljivim informacijama – umjesto cenzure, koja može izazvati nepovjerenje. Znanstvenici poput Karikó izašli su u javnost (iako se sama opisuje kao osoba koja nije “jako emotivna”, dala je mnogo intervjua nakon Nobela) kako bi podijelili svoju priču i objasnili mRNA na pristupačan način statnews.com. Ove ljudske priče također mogu pomoći u oblikovanju javnog mišljenja pokazujući desetljeća predanosti i brige iza tehnologije, umjesto da se ona doživljava kao neka misteriozna korporativna tvorevina.
• Etička praksa istraživanja: Na kraju, kao i kod svakog novog medicinskog područja, ključno je da se istraživanja o mRNA terapijama provode etički. To znači snažan nadzor kliničkih ispitivanja, informirani pristanak sudionika, pažljivo praćenje nuspojava i pravednost u odabiru sudionika ispitivanja (npr. ne iskorištavati ranjive skupine). Također znači transparentno objavljivanje rezultata, bilo pozitivnih ili negativnih, kako bi područje moglo učiti. S obzirom na navalu tvrtki na mRNA, neki se brinu zbog “zlatne groznice”. Etički okviri moraju osigurati da sigurnost pacijenata i znanstveni integritet ne budu ugroženi natjecateljskim ili financijskim pritiscima. Do sada su glavna mRNA ispitivanja provodile ugledne organizacije sa standardnim protokolima, što je ohrabrujuće.

Zaključno, mRNA tehnologija dolazi u trenutku velikih obećanja, ali i značajne odgovornosti. Percepcija javnosti može se poboljšati nastavkom transparentnosti, edukacije i rastućim brojem dokaza o uspjehu i sigurnosti. Etički gledano, fokus mora biti na pravednosti (osigurati da ova inovacija koristi svim dijelovima čovječanstva, a ne samo privilegiranima), iskrenosti (prema pacijentima i javnosti o tome što mRNA može, a što ne može) i društvenoj odgovornosti (borba protiv dezinformacija i nepovjerenja kroz angažman). Kako je jedan znanstveni novinar rekao, mRNA cjepiva “bila su zarobljena u dezinformacijama” otkako su došla u središte pozornosti theguardian.com, ali činjenice i dokazi iz stvarnog svijeta su protuotrov za tu močvaru. Nada je da će se s vremenom narativ pomaknuti s straha od nepoznatog prema uvažavanju onoga što ova tehnologija može učiniti.

Pogled u budućnost: Sljedeća era mRNA medicine

Gledajući iz 2025., jasno je da je mRNA tehnologija već počela mijenjati medicinu – no vjerojatno smo tek na pragu njezina utjecaja. U nadolazećem desetljeću mRNA bi se mogla učvrstiti kao standardni alat u medicinskom arsenalu, s primjenama daleko izvan onoga što trenutno zamišljamo. Evo nekoliko ključnih elemenata buduće perspektive mRNA kao platforme za lijekove:

Niz novih cjepiva i terapija: U skoroj budućnosti očekuje se niz mRNA proizvoda koji traže odobrenje. Gripa bi mogla biti sljedeći veliki uspjeh cjepiva – moguće već krajem 2025. ili 2026., ako ispitivanja faze 3 budu uspješna, mogli bismo imati prvo mRNA sezonsko cjepivo protiv gripe na tržištu, koje nudi širu i fleksibilniju zaštitu od današnjih cjepiva curevac.com. Isto tako, očekujemo rezultate kliničkih ispitivanja mRNA cjepiva protiv malarije (program BioNTecha) i tuberkuloze oko 2026.–27., što bi, ako budu pozitivni, bilo monumentalno za globalno zdravlje. S terapijske strane, pratite rezultate personaliziranog cjepiva protiv melanoma iz faze 3; uspjeh bi mogao dovesti do odobrenja i zatim širenja tog pristupa na druge vrste raka poput raka pluća i debelog crijeva (Merck i Moderna već su nagovijestili planove za testiranje cjepiva kod visoko mutiranih karcinoma poput nemalih staničnih karcinoma pluća reuters.com). Slično tome, programi za rijetke bolesti pokazat će je li ponovljeno doziranje učinkovito – ako mRNA može funkcionalno izliječiti metabolički poremećaj, to bi potvrdilo cijelu klasu mRNA lijekova za “zamjenu proteina”.

Tehnički napredak: Poboljšana mRNA i dostava: Znanstvenici aktivno rade na mRNA tehnologijama nove generacije. Jedno područje je samouvećavajuća mRNA (saRNA), koja uključuje dodatni kod za RNA polimerazu koja omogućuje mRNA da se neko vrijeme replicira unutar stanice. saRNA bi mogla postići istu proizvodnju proteina s djelićem doze sadašnje mRNA, što bi moglo smanjiti nuspojave i troškove. Nekoliko saRNA cjepiva (za COVID, gripu itd.) je u ranim fazama ispitivanja u tvrtkama poput Gritstone i Arcturus. Druga inovacija su modifikacije baza i novi nukleozidi: Karikó i Weissmanova pseudouridin bio je prvi veliki iskorak, ali sada istraživači ispituju i druge modificirane nukleotide koji bi mogli dodatno povećati stabilnost ili smanjiti preostalo urođeno imunološko prepoznavanje. Možda ćemo vidjeti mRNA koje traju dulje ili proizvode više proteina, što bi moglo biti korisno za terapije (gdje biste možda željeli dane proizvodnje proteina, a ne samo jedan dan).

Na polju dostave, iako su lipidne nanočestice trenutno vodeće, istražuju se i organ-usmjerene LNP – kemijskim prilagođavanjem lipida ili dodavanjem ciljajućih liganada tako da, primjerice, IV injekcija mRNA uglavnom odlazi u srčani mišić, T-stanice ili prelazi krvno-moždanu barijeru. Dr. Türeci je napomenula da “ako želite ciljati nešto u mozgu, trebate tehnologiju dostave koja unosi mRNA u mozak” health.mountsinai.org, a istraživači doista rade na takvim inovacijama (poput nanočestica koje prelaze krvno-moždanu barijeru za neurološke bolesti). Također postoji interes za ne-LNP dostavu, poput nanočestica na bazi polimera, egzosoma (sićušnih vezikula) kao nosača mRNA, ili čak fizičkih metoda poput elektroporacije za lokalnu dostavu. Dodatno, cilj je i olakšati rukovanje mRNA lijekovima – primjerice, formulacije koje su stabilne na sobnoj temperaturi dulje vrijeme, ili suhi prah mRNA koji se može rekonstituirati, što bi olakšalo distribuciju u zemljama u razvoju.

Integracija s drugim tehnologijama: Budućnost mRNA vjerojatno će se ispreplitati s drugim vrhunskim biotehnologijama. Jedna jasna sinergija je s uređivanjem gena: neki od prvih in-vivo CRISPR tretmana (npr. Intellia terapija za transtiretinsku amiloidozu) koriste LNP za dostavu mRNA koja kodira CRISPR Cas9 enzim pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Tako mRNA omogućuje terapije uređivanja gena služeći kao vozilo za proizvodnju uređivača gena unutar tijela. Kako CRISPR prelazi u kliničku stvarnost, mRNA će često biti preferirani način privremene dostave ovih alata (jer ne želite da CRISPR bude trajno aktivan). Možda ćemo vidjeti više hibridnih tretmana gdje mRNA donosi jednokratnu genetsku korekciju. Izvršni direktor BioNTecha, Uğur Şahin, čak je spomenuo “otvaranje vrata za prve kombinirane terapije genske terapije i mRNA” forbes.com – zamislite pristup gdje bi se mRNA mogla davati uz DNA-terapiju za pojačanje učinka, ili sekvencijalno (koristiti mRNA za pripremu, zatim gensku terapiju za dovršetak). Iako je još uvijek konceptualno, to naglašava da mRNA neće postojati izolirano; bit će dio šireg biotehnološkog alata.

Još jedna integracija je s AI i računalnom biologijom. Dizajniranje optimalnih mRNA sekvenci (za maksimiziranje prinosa proteina i kontrolu translacije), predviđanje jakih neoantigena za cjepiva protiv raka ili formuliranje LNP-a, sve to može biti unaprijeđeno strojnih učenjem. Tvrtke već koriste AI za ispitivanje lipidnih formulacija ili za odabir mutiranih peptida koji će biti uključeni u personalizirano cjepivo. To će vjerojatno ubrzati razvoj i potencijalno otvoriti nove mogućnosti (zamislite da AI predloži novi koktel antigena za univerzalno cjepivo protiv koronavirusa, koji se zatim može brzo proizvesti kao mRNA i testirati).

Javno zdravstvo i pripremljenost na pandemije: Ako svijet ponovno bude suočen s pandemijom ili značajnom epidemijom, mRNA je spremna ponovno biti prvi odgovor. Institucije su naučile lekcije iz COVID-a i uspostavljaju planove u kojima se održava “biblioteka cjepiva” s mRNA predlošcima za različite obitelji virusa. Ako se pojavi novi patogen (tzv. “Bolest X”), ideja je da bi znanstvenici mogli umetnuti njegov genom u jedan od ovih predložaka i proizvesti kandidatno cjepivo u roku od nekoliko dana. U idealnim scenarijima, ispitivanja na ljudima mogla bi započeti unutar 6–8 tjedana od otkrivanja izbijanja. Cilj, koji podržavaju organizacije poput CEPI-ja, jest imati 100 milijuna doza mRNA cjepiva spremnih u 100 dana tijekom pandemije pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Ovo je izuzetno ambiciozno, ali nije nemoguće s obzirom na iskustvo s COVID-om (kada je trebalo otprilike 300 dana da cjepivo bude široko dostupno, što je i dalje bio rekord). Postizanje toga uključuje unaprijed odobrene proizvodne kapacitete, skladištenje sirovina i regulatorna predodobrenja, kako je već spomenuto. Ako uspije, to bi moglo dramatično smanjiti posljedice budućih izbijanja – doista nova paradigma za odgovor na epidemije.

Normalizacija i prihvaćanje u javnosti: Do 2030. godine, vrlo je vjerojatno da će godišnje mRNA cjepivo (možda kombinirano) biti rutinsko kao što je danas cjepivo protiv gripe. Milijuni bi mogli svake godine primati mRNA injekciju za respiratorne bolesti. Ako se cjepiva protiv raka pokažu uspješnima, uobičajeno bi moglo biti da liječenje raka uključuje sekvenciranje tumora i primanje personaliziranog mRNA cjepiva kao dio standardne terapije. Za genetske bolesti, roditelji djeteta s rijetkim poremećajem mogli bi očekivati da im se ponudi mRNA enzimatska terapija, umjesto ili uz konvencionalne tretmane. Ukratko, mRNA bi mogla postati glavna metoda. Kako se to bude događalo, javna upoznatost će rasti, a početna aura “novosti” će nestati. Ljudi vjerojatno više neće ni razmišljati o tome – baš kao što su monoklonska antitijela, koja su bila novost 1990-ih, danas samo još jedan tip lijeka koji liječnici redovito propisuju.

Možemo također očekivati više sudionika na globalnom tržištu kako patenti s vremenom istječu ili kako zemlje razvijaju domaću stručnost. Tehnologija bi se mogla proširiti slično kao što se dogodilo s rekombinantnom DNA tehnologijom – isprva je nekoliko tvrtki imalo znanje, a sada gotovo svaka zemlja može proizvoditi rekombinantne proteine poput inzulina. Ako WHO centar i slične inicijative uspiju, do 2030-ih bi mnoge zemlje mogle imati barem jedan pogon za proizvodnju mRNA cjepiva. Ova demokratizacija bila bi pozitivan ishod trenutnih napora.

Naravno, nepoznate nepoznanice ostaju. Biologija nas često iznenadi. Mogući su izazovi, poput neočekivanih imunoloških reakcija kod dugotrajne upotrebe mRNA, ili tehnička ograničenja (na primjer, dostava mRNA za borbu protiv čvrstih tumora u tijelu mogla bi biti teža nego što se nadalo zbog mikrookoline tumora). S druge strane, mogući su neočekivani proboji – možda način za oralnu primjenu mRNA (neka istraživanja ispituju nanoprevlake koje bi mogle preživjeti želučanu kiselinu i uzimati se kao tableta), ili jedna injekcija koja može programirati stanice da tjednima proizvode terapijski protein (produžujući trajanje tako da česta doziranja nisu potrebna).

Vodeći znanstvenici ostaju entuzijastični, ali i odmjereni. Dr. Uğur Şahin predviđa da, iako “mRNA cjepiva mogu biti zaista velika stvar,” to će biti postepena revolucija tijekom godina health.mountsinai.org. A dr. Karikó, osvrćući se na desetljeća rada, jednostavno izražava radost što tehnologija napokon cvjeta. U jednom je intervjuu, nakon što je primila vlastitu COVID dozu, rekla da su joj zdravstveni radnici pljeskali, što ju je rasplakalo – “Bili su tako sretni. Nisam baš emotivna osoba, ali sam ipak malo zaplakala.” statnews.com Sada, gledajući kako se potencijal mRNA širi, ostaje optimistična: “Vrlo sam optimistična da će sve više proizvoda dolaziti na tržište.” statnews.com Njezina se nada već pretvara u stvarnost.

Budućnost ukratko: Priča o mRNA razvija se od jednog izvanrednog cjepiva do platforme za novu klasu lijekova. Ako su posljednjih nekoliko godina bile dokazivanje koncepta, sljedeće će biti širenje i usavršavanje. Nalazimo se na pragu mRNA cjepiva protiv gripe, imunoterapija za rak i lijekova za bolesti koje su se nekad smatrale neizlječivima. Tehnologija će se vjerojatno integrirati s drugim napretcima (od uređivanja gena do umjetne inteligencije) kako bi omogućila personaliziranu, preciznu skrb. Izazovi oko isporuke, regulacije i prihvaćanja bit će dočekani daljnjom inovacijom i dijalogom. Na mnogo načina, mRNA nas uči kako iskoristiti vlastite stanične mehanizme tijela kao saveznika u liječenju – snažna promjena paradigme.

Kako je napisao Nobelov odbor, “impresivna fleksibilnost i brzina” mRNA najavljuje novo doba, a u budućnosti bi tehnologija “mogla također biti korištena za isporuku terapijskih proteina i liječenje nekih vrsta raka.” nobelprize.org Ta budućnost brzo dolazi. Svaki uspjeh s mRNA gradi zamah za sljedeći, stvarajući vrlinski krug znanstvenog napretka. Nije pretjerano reći da svjedočimo revoluciji u medicini u stvarnom vremenu – onoj u kojoj čovječanstvo, naoružano mRNA, može odgovarati na bolesti s agilnošću i preciznošću o kojoj su prethodne generacije mogle samo sanjati. Poglavlja koja slijede otkrit će koliko daleko ova revolucionarna platforma može ići, ali u ovom trenutku, izgledi za mRNA medicinu izuzetno su svijetli.

Izvori:

1. Pfizer – Iskorištavanje potencijala mRNA (Što je mRNA i kako djeluje) pfizer.com
2. Pfizer – Podrijetlo i povijest mRNA tehnologije (otkriće 1960-ih; proboj Karikó & Weissman) pfizer.com
3. Priopćenje za medije Nobelove nagrade 2023. – Otkrića Karikó i Weissmana koja su omogućila mRNA cjepiva nobelprize.org
4. Priopćenje za medije Nobelove nagrade 2023. – Utjecaj mRNA cjepiva na COVID-19 (milijarde cijepljenih, spašeni životi) nobelprize.org
5. Mount Sinai (intervju sa Şahinom & Türeci) – Svestranost mRNA i razvoj cjepiva protiv raka health.mountsinai.org
6. Reuters (13. prosinca 2022.) – Moderna/Merck cjepivo protiv raka smanjilo ponovnu pojavu melanoma za 44% reuters.com
7. Reuters (13. prosinca 2022.) – Izjave Mercka i Moderne o cjepivu protiv raka kao novoj paradigmi reuters.com
8. Mount Sinai (intervju sa Şahinom & Türeci) – mRNA odgovara cjepivima protiv raka; ispitivanja kod više vrsta raka health.mountsinai.org
9. FierceBiotech (7. lipnja 2024.) – Modernina terapija za metilmalonsku acidemiju (MMA) kodira nedostajući enzim fiercebiotech.com
10. FierceBiotech (7. lipnja 2024.) – Moderna: Odabir za FDA pilot program ističe potencijal mRNA izvan cjepiva fiercebiotech.com
11. FierceBiotech (7. lipnja 2024.) – Modernini drugi programi za rijetke bolesti (propionska acidemija, itd.) fiercebiotech.com
12. CureVac Priopćenje za medije (12. rujna 2024.) – Pozitivni podaci iz faze 2 ispitivanja CureVac/GSK mRNA cjepiva protiv gripe (imunološki odgovor na A & B, ispunjeni ciljevi) curevac.com
13. CureVac Priopćenje za medije – mRNA cjepivo protiv gripe prelazi u fazu 3 s drugom generacijom mRNA okosnice curevac.comcurevac.com
14. Mount Sinai (intervju sa Şahinom & Türeci) – mRNA se testira za druge zarazne bolesti poput malarije, herpes zostera health.mountsinai.org
15. Contagion Live (31. svibnja 2024.) – FDA odobrava Modernino RSV cjepivo za osobe starije od 60 godina; prvo mRNA cjepivo izvan COVID-a contagionlive.com
16. Contagion Live – Izvršni direktor Moderne: odobrenje za RSV potvrđuje svestranost mRNA platforme contagionlive.com
17. STAT News (19. srpnja 2021.) – Karikó: mRNA može liječiti viruse do autoimunih bolesti; primjer studije na miševima s MS-om statnews.com
18. STAT News – Karikó citat: “nadam se da će sve više [mRNA] proizvoda doći na tržište.” statnews.com
19. Reuters (1. kolovoza 2025.) – Britanski sud presudio da Pfizer/BioNTech COVID cjepivo krši Modernin mRNA patent (patentne bitke) reuters.com
20. MDPI Vaccines Journal (2024.) – Regulatorni pristup platformi: milijarde sigurno cijepljene, mnoga mRNA cjepiva/terapije u razvoju pmc.ncbi.nlm.nih.gov
21. MDPI Vaccines – Prednost sigurnosti mRNA u odnosu na genske terapije (nema integracije u genom) pmc.ncbi.nlm.nih.gov
22. MDPI Vaccines – Prijedlog za grupiranje sličnih mRNA terapija (poput metaboličkih enzima) pod zajednički okvir radi ubrzanja odobrenja pmc.ncbi.nlm.nih.gov
23. Mount Sinai (intervju sa Şahinom i Türeci) – Potreba za novom tehnologijom ciljane dostave za specifične organe poput mozga health.mountsinai.org
24. Mount Sinai – Türeci: suočavanje sa skepticizmom kroz transparentnost i edukaciju health.mountsinai.org
25. Harvard Misinformation Review – Javnost pogrešno vjeruje da mRNA cjepiva mijenjaju DNK, što zahtijeva razbijanje mitova od strane CDC-a misinforeview.hks.harvard.edu
26. WHO – Zašto je WHO uspostavio centar za prijenos mRNA tehnologije (nepravedna raspodjela cjepiva na početku COVID-a) who.int
27. WHO – Južnoafrički mRNA centar osnovan za obuku proizvođača iz zemalja s niskim i srednjim prihodima, sada povećava proizvodnju who.intwho.int
28. Reuters (13. prosinca 2022.) – Dr. Eliav Barr iz Mercka: “ogroman korak naprijed” (kliničko ispitivanje cjepiva protiv raka); Dr. Burton iz Moderne: “nova paradigma u liječenju raka.” reuters.com
29. McKinsey intervju (27. kolovoza 2021.) – Bancel: mRNA kao lijek ima dalekosežne mogućnosti, mogao bi poboljšati način na koji se lijekovi otkrivaju, razvijaju, proizvode mckinsey.com
30. McKinsey – Moderna je započela 2010. i programi prije COVID-a; definicija mRNA mckinsey.com
31. BioSpace (14. srpnja 2021.) – Bancel: mRNA cjepiva će biti disruptivna u prevenciji virusnih infekcija; cilj jedne injekcije za više virusa biospace.com
32. BioSpace – Moderna razvija cjepiva za Ziku, HIV, gripu; vizija kombiniranog respiratornog cjepiva biospace.com
33. Reuters (13. prosinca 2022.) – Personalizirano mRNA cjepivo protiv raka može se izraditi za otprilike 8 tjedana, nadaju se prepoloviti to vrijeme (brzina) reuters.com
34. Reuters (13. prosinca 2022.) – BioNTech ima više ispitivanja cjepiva protiv raka, npr. personalizirano cjepivo s MSKCC-om za rak gušterače reuters.com
35. Reuters (1. kolovoza 2025.) – Izjava Pfizer/BioNTecha o presudi o patentu u UK (najavljuju žalbu, nema neposrednog utjecaja) reuters.com
36. Reuters (1. kolovoza 2025.) – Napomena o tekućim patentnim postupcima u SAD-u (USPTO je poništio neke Moderne patente) i Njemačkoj reuters.com
37. The Guardian (srpanj 2023.) – Primijećeno je da su mRNA cjepiva, otkako su došla u žižu javnosti, bila obavijena dezinformacijama theguardian.com
38. STAT News (19. srpnja 2021.) – Karikóin emotivan trenutak prilikom cijepljenja; fokus na predstavljanju nepoznatih znanstvenika statnews.comstatnews.com
39. STAT News – Karikóina vizija: mRNA kao alat za viruse do autoimunih bolesti; cjepivo za MS kod miševa; proizvodi dolaze na tržište statnews.comstatnews.com
40. Reuters (Priopćenje za medije 2023.) – Nobelov odbor: fleksibilnost i brzina mRNA cjepiva otvaraju put za druge bolesti; buduća primjena za terapijske proteine i rak nobelprize.org