Tajni ubojice “zombi stanica”: Nišni senolitički lijekovi koji se bore protiv starenja

• Godine 2015., tim Mayo Clinic i Scripps Research pokazao je da kombinacija dasatiniba i kvercetina selektivno ubija staračke stanice u ostarjelih miševa, poboljšavajući slabost i funkciju srca.
• Prva generacija senolitika uključuje dasatinib i kvercetin i ušla je u ispitivanja sigurnosti na ljudima za stanja poput idiopatske plućne fibroze i osteoartritisa.
• Godine 2024., Mayo Clinic je vodio fazu 2 ispitivanja dasatiniba i kvercetina na 60 žena starijih od 65 godina tijekom 20 tjedana, što je pokazalo umjereno stvaranje kosti i povećanu gustoću kosti zapešća kod sudionica s visokim opterećenjem staračkih stanica, objavljeno u časopisu Nature Medicine u srpnju 2024.
• Foselutoklaks (UBX1325), senolitik koji cilja BCL-xL iz Unity Biotechnology, nalazi se u fazi 2 za dijabetički makularni edem i, nakon jedne injekcije u oko, pacijenti su dobili oko 5 slova na testu vida nakon 11 mjeseci u odnosu na placebo.
• XL888, inhibitor proteina toplinskog šoka 90, pojavio se kao najbolji AI-vođeni kandidat u UCSF ispitivanjima 2024. i uklonio staračke stanice pluća u mišjim modelima idiopatske plućne fibroze, s poboljšanom funkcijom pluća u pretkliničkim studijama.
• AI-vođena studija iz 2023. identificirala je tri senolitička kandidata—ginkgetin, periplocin i oleandrin—za koje je potvrđeno da ubijaju staračke ljudske stanice u kulturi, pri čemu je oleandrin pokazao posebno snažnu aktivnost, ali i moguću kardiotoksičnost pri visokim dozama.
• Navitoklaks (ABT-263), jedan od najranije identificiranih senolitika 2016., cilja BCL-2/BCL-xL i uklanja staračke stanice u koži starih miševa, poboljšavajući rast kose i zacjeljivanje rana, ali uzrokuje toksičnost za trombocite.
• Senolitička CAR-T terapija dizajnirana da prepozna uPAR uklonila je staračke stanice u više organa kod starih miševa, poboljšavajući metabolizam i izdržljivost bez očite toksičnosti za normalne stanice.
• Oisín Biotechnologies razvija gensku terapiju lipidnim nanočesticama koja isporučuje kaspazu-9 pod promotorom aktivnim u stanicama s visokim p16 ili p53, što je kod miševa i nekih majmuna smanjilo slabost i učestalost raka nakon mjesečnih injekcija te je krenulo prema ispitivanjima na ljudima nakon financiranja 2024. godine.
• Od 2024.–2025., otprilike 20 kliničkih ispitivanja senolitičkih sredstava je u tijeku diljem svijeta, pri čemu je 2024. obilježila prvo randomizirano ispitivanje na ljudima (dasatinib+kvercetin), a Unityjev foselutoklaks pokazao je poboljšanje vida kod dijabetičkog makularnog edema; rezultati ispitivanja za Alzheimerovu bolest očekuju se 2025.

Obećanje senolitika: Borba protiv “zombi stanica” starenja

Stoljećima ljudi tragaju za izvorom mladosti. Danas se znanstvenici usredotočuju na intrigantnu strategiju – senolitičke lijekove – koji bi mogli pomoći vratiti biološki sat unatrag. Ovi spojevi ciljaju takozvane “zombi stanice” u našim tijelima, službeno poznate kao staračke stanice, koje prestaju dijeliti se, ali odbijaju umrijeti ^[1]. Kako starimo, te staračke stanice se nakupljaju i izlučuju štetne signale koji potiču upalu, oštećenje tkiva i samo starenje ^[2]. Senolitici su dizajnirani da selektivno unište te oštećene stanice, potencijalno usporavajući starenje i ublažavajući mnoga stanja povezana sa starenjem jednom terapijom.

Istraživači su otkrili prvi senolitički proboj 2015. godine, kada je tim iz Mayo Clinic i Scripps Research ustanovio da kombinacija dvaju spojeva – lijeka za leukemiju dasatinib i biljnog flavonoida kvercetin – selektivno ubija staračke stanice kod ostarjelih miševa, čineći životinje manje slabima i poboljšavajući funkciju srca ^[3], ^[4]. Ovo ključno istraživanje otvorilo je vrata “potpuno novom području medicine”, kako to kaže pionir geroscience dr. James Kirkland ^[5]. Pojam senolitici nastao je kako bi opisao ovaj pristup uklanjanja toksičnih staračkih stanica. U teoriji, uklanjanje ovih problematičnih stanica moglo bi omogućiti regeneraciju tkiva i pomladiti tijelo. Kako kaže dr. Anirvan Ghosh, izvršni direktor Unity Biotechnology, “Uvjeravam se da će senolitici imati utjecaj u kliničkoj praksi… Mislim da je pravo pitanje kako izgleda taj agens i koji će lijek prvi biti odobren.” ^[6] Takav optimizam potiče val istraživanja i preusmjerenih lijekova i novih molekula koje napadaju staračke stanice.

Što su senolitički lijekovi i kako djeluju?

Staračke stanice (ili “zombi stanice”) su stare ili oštećene stanice koje su trajno prestale dijeliti se. Umjesto da odumru kako bi trebale, te stanice ostaju i otpuštaju toksičnu mješavinu upalnih signala – nazvanu senescence-associated secretory phenotype (SASP) – koja može naštetiti susjednim zdravim stanicama ^[7]. Normalno, imunološki sustav uklanja staračke stanice. No s godinama, imunološki sustav slabi i ne može pratiti tempo ^[8]. Rezultat je sve veći teret zombi stanica koje doprinose starenju i kroničnim bolestima, od osteoporoze i dijabetesa do bolesti bubrega, srca i neurodegenerativnih bolesti ^[9].

Senolitički lijekovi su spojevi koji pronalaze ove staračke stanice i potiču njihovu smrt, pritom pošteđujući normalne stanice. Jedna od ključnih strategija je natjerati “zombi” stanice da prođu kroz apoptozu (programiranu staničnu smrt) blokiranjem proteina za preživljavanje koje staračke stanice koriste kako bi se oduprle smrti ^[10]. Na primjer, dasatinib i drugi senolitici inhibiraju proteine iz BCL-2 obitelji, gurajući staračke stanice preko ruba u samouništenje ^[11]. Oduzimanjem posljednje slamke spasa tim stanicama, senolitici učinkovito “odnose smeće”, dopuštajući tkivima da zacijele. Kod miševa, povremeno liječenje senoliticima dovelo je do impresivnih preokreta u staračkom propadanju, poboljšavajući funkciju srca, bubrega i izdržljivost pri vježbanju kod starih životinja ^[12]. Uklanjanje staračkih stanica također je smanjilo procese bolesti u modelima Alzheimerove bolesti, osteoartritisa i drugih ^[13], ^[14].

Rane senolitičke studije na ljudima sada su u tijeku. Prva generacija senolitika (poput kombinacije dasatinib+quercetin, ili prirodnih spojeva poput fisetina) testira se na sigurnost i koristi kod stanja kao što su idiopatska plućna fibroza, dijabetes, Alzheimerova bolest i osteoartritis ^[15], ^[16]. Znanstvenici ipak upozoravaju da ovi početni senolitici – često prenamijenjeni lijekovi za rak ili dodaci prehrani – možda nisu čudotvorni lijekovi. Mogu imati nuspojave i možda djeluju samo na određene vrste tkiva ili podskupine staračkih stanica ^[17]. To je potaknulo utrku za senolitike nove generacije koji su snažniji i precizniji, sposobni ciljati širi raspon staračkih stanica s manje nuspojava ^[18].

Zašto ubijati “zombi stanice”? – Povezanost starenja i bolesti

Zašto su znanstvenici toliko željni uništiti senescentne stanice? Ispostavlja se da su te zaostale stanice temeljni pokretač procesa starenja i mnogih bolesti starije dobi. Studije pokazuju da kako se senescentne stanice nakupljaju, one uzrokuju kroničnu upalu (ponekad nazvanu “inflammaging”) i izlučuju enzime koji razgrađuju strukturu tkiva ^[19]. To stvara toksično okruženje koje može ubrzati napredovanje bolesti. Istraživači su povezali nakupljanje senescentnih stanica sa stanjima poput artritisa, ateroskleroze, dijabetesa, Alzheimerove bolesti, plućne fibroze i bolesti bubrega^[20], ^[21]. U suštini, ove zombi stanice aktivno doprinose upravo slabosti, oštećenju organa i padu imuniteta koje povezujemo sa starenjem^[22].

Uklanjanje senescentnih stanica u životinjskim modelima donijelo je izvanredne koristi. Na primjer, liječenje miševa senoliticima preokrenulo je aspekte osteoartritisa, omogućujući ponovno izrastanje hrskavice u oštećenim zglobovima ^[23]. U mišjem modelu Alzheimerove bolesti, uklanjanje senescentnih stanica smanjilo je upalu mozga i poboljšalo pamćenje ^[24]. Senolitici su produžili zdrav životni vijek miševa, odgađajući više patologija povezanih sa starenjem ^[25]. Ova otkrića sugeriraju da senescentne stanice nisu samo promatrači starenja, već ključni organizatori procesa starenja – i da uklanjanje čak i dijela njih može vratiti mlađu funkciju tkivima.

Osim samog starenja, senolitici bi mogli postati terapija za više bolesti. “Senolitički lijekovi mogu biti korisni protiv određenih bolesti, poput idiopatske plućne fibroze, demencije, dijabetesa, srčanih bolesti i drugih,” kaže dr. Sundeep Khosla iz Mayo Clinic, vodeći istraživač senolitika ^[26]. Ideja je da mnoge kronične bolesti dijele zajedničkog krivca u staničnoj senescenciji, pa bi senolitički tretman mogao riješiti temeljni uzrok nekoliko stanja odjednom ^[27]. Ipak, dr. Khosla i drugi upozoravaju da senolitici nisu univerzalni lijek^[28]. Stupanj koristi može ovisiti o opterećenju organizma stanicama u senescenciji kod pojedinca i specifičnom kontekstu bolesti ^[29]. U Khoslinom nedavnom kliničkom ispitivanju, dasatinib–kvercetin senolitik poboljšao je zdravlje kostiju samo kod starijih žena koje su na početku imale visoke razine stanica u senescenciji – one s manjim opterećenjem senescentnim stanicama imale su mali učinak ^[30]. Ovo sugerira da bi buduće senolitičke terapije možda trebale biti personalizirane ili korištene u ciljanim populacijama.

Stručnjaci također pozivaju na oprez pri prebrzom prihvaćanju senolitika. Unatoč tome što se dodaci poput kvercetina i fisetina prodaju kao “uradi sam” pomagala protiv starenja, dokazi na ljudima su još uvijek minimalni. “Naši nalazi govore protiv onoga što mnogi ljudi već rade – koriste komercijalne proizvode poput kvercetina ili srodnih spojeva poput fisetina kao sredstva protiv starenja, a da ne znaju imaju li dovoljno visok broj starenih stanica da bi imali koristi, niti koja je doza ili režim doziranja potreban da bi bio učinkovit, a pritom siguran,” upozorava dr. Khosla ^[31]. Dr. Kirkland također savjetuje “krajnji oprez” s bezreceptnim senolitičkim dodacima, naglašavajući da su potrebni rigorozni podaci na ljudima “dok i osim ako ne budemo imali zaista ponovljive znanstvene podatke koje regulatori i medicinska zajednica prihvaćaju.” ^[32] Ukratko, senolitici nose ogroman potencijal, ali njihova široka upotreba sada je preuranjena. Područje je još u povojima – “Znamo 2% onoga što trebamo znati. Ovo je potpuno novo područje medicine. Ako uspije, promijenit će sve,” kaže dr. Kirkland ^[33].

Nadolazeći nišni senolitički spojevi na koje treba obratiti pažnju

Istraživači diljem svijeta istražuju niz nišnih senolitičkih spojeva – izvan poznatih dasatiniba, kvercetina i fisetina – koji bi mogli činiti sljedeći val terapija protiv starenja. Evo nekih manje poznatih ili novih senolitika i gdje se trenutno nalaze u istraživanjima:

• Foselutoklaks (UBX1325): A BCL-xL inhibitor senolitik koji je razvila Unity Biotechnology, foselutoklaks je trenutno u fazi 2 kliničkih ispitivanja za dijabetički makularni edem (oblik gubitka vida). Ovaj lijek je dizajniran da napada starenjem izmijenjene stanice u krvnim žilama retine ^[34]. U nedavnoj studiji, jedna injekcija u oko pomogla je pacijentima s dijabetičkom bolešću oka da u prosjeku vide 5 slova više na optotipu 11 mjeseci kasnije, u usporedbi s placebom ^[35]. Čini se da lijek selektivno eliminira starenjem izmijenjene stanice u retini, dok pošteđuje zdrave stanice ^[36]. Istraživači sada uspoređuju foselutoklaks izravno sa standardnom terapijom u kliničkim ispitivanjima ^[37]. Ako sve prođe dobro, stručnjaci poput dr. Khosle sugeriraju da bi ovo mogao postati jedan od prvih senolitičkih tretmana u klinici u sljedećih nekoliko godina ^[38].
• XL888 (inhibitor HSP90): Godine 2024. tim sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu predstavio je novu metodu probira kojom su izolirane starenjem promijenjene stanice iz oboljelih ljudskih tkiva radi pronalaska novih senolitika. Njihov najbolji kandidat bio je XL888, inhibitor proteina toplinskog šoka 90 koji je prethodno proučavan kod raka, a za kojeg su otkrili da je snažan senolitik protiv fibrotičnih plućnih stanica ^[39]. U mišjim modelima idiopatske plućne fibroze (IPF), XL888 je uklanjao starenjem promijenjene stanice iz pluća i poboljšavao pokazatelje plućne funkcije ^[40]. Također je selektivno uništavao starenjem promijenjene stanice u uzorcima plućnog tkiva pacijenata s IPF-om ^[41]. “Ova studija pruža dokaz koncepta za platformu na kojoj se starenjem promijenjene stanice izravno izoliraju iz oboljelih tkiva… što nam omogućuje identifikaciju spojeva koji precizno ciljaju stanice koje uzrokuju bolest, a ne one koje su nevini promatrači,” objasnio je dr. Tien Peng, glavni autor ^[42]. XL888 predstavlja novu klasu organ-specifičnih senolitika, iako je još uvijek u pretkliničkoj fazi.
• AI-otkriveni senolitici (ginkgetin, periplocin, oleandrin): Korištenjem umjetne inteligencije, istraživači pronalaze senolitičke igle u plastu sijena kemijskih biblioteka. Godine 2023., studija strojnog učenja trenirana na poznatim podacima predvidjela je nekoliko novih senolitičkih kandidata ^[43]. Tim je eksperimentalno potvrdio tri nova spoja – ginkgetin (prirodni biflavon iz ginka), periplocin (iz tradicionalne kineske ljekovite biljke) i oleandrin (spoj iz oleandra) – koji su selektivno ubijali starenjem oštećene ljudske stanice u kulturi bez štete za normalne stanice ^[44]. Ovi spojevi odabrani pomoću AI pokazali su snagu usporedivu ili bolju od senolitika prve generacije u laboratorijskim testovima ^[45]. Posebno je istaknut oleandrin zbog svoje snažne aktivnosti, iako je riječ o srčanom glikozidu koji može biti toksičan u visokim dozama ^[46]. Iako su još daleko od kliničke primjene, ovaj pristup pokazuje kako AI i veliki podaci otkrivaju nove senolitičke molekule koje bi inače mogle biti zanemarene.
• Navitoklaks (ABT-263) i drugi prenamijenjeni lijekovi: Navitoklaks, lijek protiv raka koji cilja BCL-2/BCL-xL, bio je jedan od prvih spojeva identificiranih (2016.) za uništavanje starenjem oštećenih stanica. Pokazao je senolitičku aktivnost u koži starih miševa, poboljšavajući rast kose i zacjeljivanje rana uklanjanjem starenjem oštećenih stanica ^[47]. Međutim, navitoklaks može uzrokovati toksičnost za trombocite (budući da trombociti ovise o BCL-xL), pa je njegova upotreba ograničena. Istraživači rade na analogima navitoklaksa ili sigurnijim strategijama doziranja kako bi iskoristili njegov senolitički učinak bez ozbiljnih nuspojava. Drugi postojeći lijekovi koji se istražuju kao senolitici uključuju određene BET inhibitore (poput JQ1) i lijekove koji djeluju na MDM2–p53 os (poput nutlin-3a), koji su pokazali senolitičke učinke u staničnim kulturama i mogu čak smanjiti mjere biološkog starenja u stanicama ^[48]. Mnogi od njih su u ranim fazama istraživanja, ali naglašavaju strategiju prenamjene lijekova za starenje – uzimanje poznatih lijekova i testiranje protiv “zombi” stanica.
• Imunološki zasnovani senolitici (CAR-T i više): Umjesto tradicionalnih lijekova, neki timovi bioinženjeringom prilagođavaju imunosni sustav kako bi pronašao i uništio starenjem oštećene stanice. Godine 2023., istraživači pod vodstvom dr. Corine Amor demonstrirali su senolitičku CAR-T staničnu terapiju: T stanice su bile inženjerski opremljene himernim receptorskim antigenom za prepoznavanje proteina (uPAR) koji je jedinstveno obogaćen na starenjem oštećenim stanicama ^[49]. Kada su te CAR-T stanice ubrizgane starim miševima, učinkovito su uklonile starenjem oštećene stanice u više organa, poboljšale metabolizam životinja i povećale fizičku izdržljivost (liječeni miševi su trčali brže i duže) ^[50]. Važno je napomenuti da senolitičke CAR-T stanice nisu pokazale toksičnost prema normalnim stanicama kod miševa ^[51]. Slično tome, biotehnološki startup Deciduous Therapeutics istražuje pristupe s prirodnim ubojicama (NK) stanicama kako bi potaknuo vlastiti senolitički imunosni odgovor tijela ^[52][53]. Imunološki zasnovani senolitici još su uvijek eksperimentalni (CAR-T terapije su složene i skupe), ali nude vrlo ciljan način uklanjanja starenjem oštećenih stanica.
• Senolitičke genske terapije: Jedna od najfuturističkijih strategija uključuje davanje stanicama “gena samoubojice” koji se aktivira samo u stanicama u stanju starenja. Na primjer, Oisín Biotechnologies razvija gensku terapiju lipidnim nanočesticama koja isporučuje gen za kaspazu-9, snažan protein koji uzrokuje smrt stanice ^[54]. Trik je u tome što je ovaj gen spojen s promotorom koji se uključuje samo u stanicama s visokim razinama p16 ili p53 – molekularnim markerima koji su povišeni u stanicama u stanju starenja ^[55]. Kod miševa, pa čak i u preliminarnim testovima na majmunima, ova genska terapija davana je kao mjesečne injekcije i selektivno je uništavala stanice u stanju starenja u cijelom tijelu, što je dovelo do smanjenja slabosti i učestalosti raka kod starih miševa ^[56]. Zdrave stanice nisu bile oštećene jer nisu aktivirale smrtonosni gen ^[57]. Ovaj elegantni pristup “pametne bombe” još je uvijek u pretkliničkom razvoju (Oisín je nedavno osigurao financiranje 2024. za napredak prema ispitivanjima na ljudima ^[58]), ali predstavlja vrlo preciznu senolitičku taktiku – onu koja bi potencijalno mogla ukloniti stanice u stanju starenja bez nuspojava sistemskih lijekova.

Najnovije vijesti i istraživanja (2024.–2025.)

Posljednje dvije godine donijele su brz napredak u senolitičkim istraživanjima, s ohrabrujućim probojem, ali i ozbiljnim poukama:

• Prekretnice kliničkih ispitivanja: 2024. godina donijela je rezultate prvih randomiziranih ispitivanja senolitika na ljudima. U kliničkom ispitivanju faze 2 pod vodstvom Mayo klinike, 60 žena starijih od 65 godina uzimalo je dasatinib i kvercetin (D+Q) povremeno tijekom 20 tjedana kako bi se ispitali učinci na zdravlje kostiju ^[59]. Rezultat, objavljen u Nature Medicine u srpnju 2024., pokazao je umjerene koristi za izgradnju kostiju – D+Q je povećao stvaranje kosti i gustoću kostiju zapešća – ali uglavnom kod sudionica koje su na početku imale visok teret starenja stanica ^[60]. Ovo sugerira da bi senolitici mogli biti najkorisniji za one koji stare brže ili imaju određena bolestna stanja. Još jedan naslov iz te studije: D+Q nije značajno utjecao na razgradnju kostiju, što ukazuje na djelomičan učinak ^[61]. Iako nije potpuni uspjeh, to je bilo prvo kontrolirano ispitivanje koje pokazuje da senolitik može utjecati na ljudsku biologiju, i naglasilo je potrebu za identificiranjem pacijenata koji će najvjerojatnije imati koristi ^[62].
• Nada za liječenje gubitka vida: Početkom 2024. godine, Unity Biotechnology je objavio obećavajuće rezultate faze 1/2 koristeći svoj senolitički foselutoklaks kod dijabetičkog makularnog edema. Podaci, kasnije objavljeni u Nature Medicine, pokazali su da je jedna injekcija lijeka u oko pacijenata dovela do trajnih poboljšanja vida tijekom gotovo godinu dana^[63], ^[64]. Uklanjanjem starenjem promijenjenih stanica koje su uzrokovale propusnost krvnih žila mrežnice, liječenje je poboljšalo zdravlje mrežnice i oštrinu vida (pacijenti su mogli pročitati nekoliko slova više na optotipu) ^[65]. Ovi rezultati su pozdravljeni kao dokaz da senolitici mogu donijeti “bolesti-modificirajuće” koristi, a ne samo privremeno olakšanje simptoma. Unity sada provodi veće ispitivanje u usporedbi sa standardnom anti-VEGF terapijom za makularni edem ^[66]. Ako bude uspješno, ovo bi mogao postati prvi odobreni senolitički lijek – ne za starenje općenito, već za bolest vida povezanu sa starenjem. Kako su istraživači istaknuli, ovo također potvrđuje strategiju ciljanja staničnog starenja u specifičnim bolestima. “Rezultati Unityja su obećavajući,” kaže dr. Khosla. “Mislim da bismo u sljedećih pet godina mogli vidjeti da se ovaj tretman za dijabetički makularni edem nudi u klinikama.” ^[67]
• Alzheimerova bolest i starenje mozga: Nakon ohrabrujućih studija na miševima, senolitici su ušli u ispitivanja za Alzheimerovu bolest. Godine 2022. malo sigurnosno ispitivanje na pacijentima s ranim Alzheimerom pokazalo je da se D+Q dobro podnosi, a dasatinib je otkriven u cerebrospinalnoj tekućini (što znači da prodire u mozak) ^[68], ^[69]. Kvercetin nije pronađen u cerebrospinalnoj tekućini (možda se prebrzo razgrađuje), ali su planirana veća ispitivanja kako bi se vidjelo poboljšava li se kognicija kod Alzheimerovih pacijenata tijekom 9 mjeseci senolitičke terapije ^[70]. Rezultati se očekuju 2025. godine ^[71]. Štoviše, istraživači s Mayo klinike izvijestili su 2024. da senolitički tretman može povećati zaštitne proteine mozga i kod miševa i kod ljudi ^[72], što upućuje na moguće koristi za neurodegeneraciju. Iako je prerano proglasiti senolitike održivim liječenjem demencije, 2024.–2025. donijet će ključne podatke koji će odgovoriti na pitanje može li uništavanje zombi stanica usporiti ili promijeniti tijek starenja mozga.
• Nove mete i alati: Znanstvenici također proširuju senolitički arsenal kroz nove mete i tehnologije. Studija UCSF-a (svibanj 2024.) koja je identificirala XL888 prikazala je tehniku za izdvajanje starenih stanica iz oboljelih organa i izravno testiranje lijekova na njima ^[73][74]. Ovo bi moglo dovesti do senolitika prilagođenih bolestima za stanja poput plućne fibroze, gdje generički senolitici možda ne djeluju tako dobro. S druge strane, tim sa Stanforda je 2025. predstavio revolucionarnu MRI sondu za snimanje koja osvjetljava starenje stanice u tijelu ^[75]. Ovaj neinvazivni alat koristi kontrastno sredstvo osjetljivo na galaktozidazu kako bi na snimkama istaknuo “zombi stanice”, što bi liječnicima moglo omogućiti da identificiraju pacijente s visokim opterećenjem starenih stanica i prate uklanjaju li senolitički tretmani te stanice ^[76]. Takva je tehnologija ključna, jer trenutno ne postoji jednostavan način za mjerenje starenih stanica u živom čovjeku ^[77]. Uz kontrastno sredstvo za snimanje, klinička ispitivanja mogla bi brže dobiti rezultate (u roku od nekoliko tjedana) o tome djeluje li senolitik na svoju metu, umjesto da čekaju mjesecima na funkcionalne ishode ^[78]. Zajedno, ovi razvojni pomaci – bolje otkrivanje meta i bolje mjerenje – ubrzavaju prijelaz senolitika iz teorije u terapiju.
• Industrijski i investicijski pomaci: Obećanje senolitika potaknulo je brojne biotehnološke startupe i istraživačke programe. Unity Biotechnology izašao je na burzu 2018. godine i, unatoč ranim neuspjesima (njihov prvi senolitik za osteoartritis nije ispunio očekivanja), preusmjerio se na oftalmologiju gdje sada bilježi uspjeh ^[79]. Druge tvrtke poput Oisín Biotechnologies (genska terapija) i Deciduous Therapeutics (modulacija imunoloških stanica) osigurale su nova sredstva u 2024. kako bi svoje senolitičke platforme dovele do kliničkih ispitivanja ^[80], ^[81]. Veliki igrači također prate situaciju: Na primjer, Johnson & Johnsonovi partneri istraživali su mogućnosti senolitika (J&J je financirao neka rana istraživanja fisetina), a Nacionalni institut za starenje sponzorira više ispitivanja. Do 2024. godine, otprilike 20 kliničkih ispitivanja senolitičkih sredstava bilo je u tijeku diljem svijeta ^[82], ciljajući na stanja od plućne fibroze do slabosti i bolesti bubrega. Očekuje se da će taj broj rasti, što odražava sve šire prepoznavanje da bi mijenjanje temeljne biologije starenja moglo donijeti novu klasu lijekova.

Izgledi: Hype, nada i što slijedi

Senolitički lijekovi nalaze se na samom vrhu geroscience, na sjecištu hypea i nade. S jedne strane, ideja da bismo mogli liječiti samo starenje – povremenim uklanjanjem “umirovljenih” stanica iz tijela – revolucionarna je. Rane studije na životinjama koje pokazuju pomlađivanje, te prva ispitivanja na ljudima koja nagovještavaju koristi, izazvala su uzbuđenje da bismo napokon mogli ciljati starenje u srži umjesto da se borimo s jednom bolešću u isto vrijeme ^[83]. Razvoj nove generacije senolitika i inovacije oko njih (od kemikalija otkrivenih pomoću umjetne inteligencije do genske terapije i inženjerski modificiranih imunoloških stanica) pokazuju područje koje se kreće iznimnom brzinom i kreativnošću. Svaka nova pozitivna studija budi nadu da bismo mogli dodati zdrave godine ljudskom životu čišćenjem toksičnih stanica. Kako je jedan naslov rekao, znanstvenici pronalaze načine kako “ubiti ‘zombi’ stanice koje vas čine starima.”^[84][85]

S druge strane, stručnjaci ovu entuzijazam ublažavaju realizmom. Do sada, nijedan senolitik nije odobren za opću upotrebu, a klinički rezultati, iako intrigantni, bili su mješoviti ili skromni. Mnoga pitanja ostaju otvorena: Kako sigurno primijeniti senolitike, a da se ne oštete potrebne stanice ili izazovu neželjene nuspojave? Koji su pravi rasporedi doziranja (budući da potpuno uklanjanje starenih stanica možda nije potrebno – ili čak sigurno – u svim kontekstima)? I što je najvažnije, kako identificirati tko bi trebao biti liječen? “Potrebno je više istraživanja kako bi se bolje identificirali ljudi koji bi mogli imati koristi od senolitičkih tretmana i razvili specifičniji i snažniji senolitički lijekovi koji bi mogli pokazati učinkovitost kod više ljudi,” naglašava dr. Khosla ^[86]. Tu je i pitanje korisnih uloga starenih stanica – na primjer, u zacjeljivanju rana ili borbi protiv ranog stadija raka – što znači da bi njihovo neselektivno uklanjanje moglo imati negativne posljedice ^[87]. Postizanje prave ravnoteže bit će ključno.

U nadolazećim godinama vjerojatno ćemo vidjeti unaprijeđene strategije (poput selektivnih “drugog generacije” senolitika koji ciljaju samo najproblematičnije stanice ^[88]), kombinirane pristupe (spajanje senolitika s protuupalnim ili drugim geroprotektivnim lijekovima) i dublje proučavanje biologije (kako bi se razumjele podvrste starenja u različitim tkivima). To je zastrašujući zadatak, ali potencijalna dobit je ogromna. Ako se senolitičke terapije pokažu barem djelomično uspješnima, mogle bi transformirati medicinu – liječeći ili sprječavajući više bolesti povezanih sa starenjem zajedno, umjesto jednu po jednu ^[89], ^[90]. Zamislite budućnost u kojoj bi 70-godišnjak mogao primiti senolitički tretman svake godine ili dvije kako bi uklonio toksične stanice i značajno produžio svoj zdravi životni vijek. Upravo ta vizija pokreće istraživače naprijed, iako su svjesni koliko još toga treba naučiti. “Znamo samo 2% onoga što trebamo znati,” priznaje dr. Kirkland ^[91]. “Ovo je potpuno novo područje medicine. Ako uspije, promijenit će sve.” ^[92]

Jedno je jasno: senolitici su prešli iz znanstvene fantastike u stvarno znanstveno nastojanje. Sljedećih nekoliko godina, s rezultatima više kliničkih ispitivanja i mogućim prvim odobrenim senolitičkim lijekom, odredit će koliko daleko možemo ići u vraćanju sata unatrag kada je riječ o starenju. Za sada prevladava oprezni optimizam. Stanice zombiji su upozorene – i bitka za otključavanje zdravijeg, duljeg života je započela.

Izvori:

1. Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, “Are Senolytic Supplements Right for Me?” (stu 2024) ^[93]
2. Carissa Wong – Nature News Feature, “How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (svi 2024) ^[94]
3. Unity Biotechnology – Klinički rezultati u dijabetičkoj bolesti oka (Nature Medicine 2024) ^[95]
4. Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolitičko ispitivanje kod starijih žena (Nature Medicine 2024) ^[96]
5. Lee i sur. – Journal of Clinical Investigation (svi 2024): XL888 identificiran kao senolitik kod plućne fibroze ^[97][98]
6. Smer-Barreto i sur. – Nature Communications (lip 2023): AI otkriće ginkgetina, periplocina, oleandrina ^[99]
7. Fight Aging! – “A Tour of Senolytic Therapies” sažetak (svi 2024) ^[100]
8. Stanford Medicina – Novi MRI proba za staračke stanice (npj Imaging 2025) ^[101]

References

1. www.nature.com, 2. www.nature.com, 3. www.nature.com, 4. www.fightaging.org, 5. www.cedars-sinai.org, 6. www.nature.com, 7. www.nature.com, 8. www.nature.com, 9. www.nature.com, 10. www.nature.com, 11. www.nature.com, 12. www.fightaging.org, 13. www.fightaging.org, 14. med.stanford.edu, 15. www.fightaging.org, 16. med.stanford.edu, 17. www.fightaging.org, 18. www.fightaging.org, 19. www.nature.com, 20. www.nature.com, 21. med.stanford.edu, 22. www.nature.com, 23. med.stanford.edu, 24. www.fightaging.org, 25. www.fightaging.org, 26. newsnetwork.mayoclinic.org, 27. newsnetwork.mayoclinic.org, 28. newsnetwork.mayoclinic.org, 29. newsnetwork.mayoclinic.org, 30. newsnetwork.mayoclinic.org, 31. newsnetwork.mayoclinic.org, 32. www.cedars-sinai.org, 33. www.cedars-sinai.org, 34. www.nature.com, 35. www.nature.com, 36. www.nature.com, 37. www.nature.com, 38. www.nature.com, 39. www.ucsf.edu, 40. www.ucsf.edu, 41. www.ucsf.edu, 42. www.ucsf.edu, 43. www.nature.com, 44. www.nature.com, 45. www.nature.com, 46. www.nature.com, 47. www.nmn.com, 48. www.nature.com, 49. www.nature.com, 50. www.nature.com, 51. www.nature.com, 52. www.fightaging.org, 53. www.fightaging.org, 54. www.fightaging.org, 55. www.fightaging.org, 56. www.fightaging.org, 57. www.fightaging.org, 58. synapse.patsnap.com, 59. newsnetwork.mayoclinic.org, 60. newsnetwork.mayoclinic.org, 61. newsnetwork.mayoclinic.org, 62. newsnetwork.mayoclinic.org, 63. www.nature.com, 64. www.nature.com, 65. www.nature.com, 66. www.nature.com, 67. www.nature.com, 68. www.nature.com, 69. www.nature.com, 70. www.nature.com, 71. www.nature.com, 72. www.afar.org, 73. www.ucsf.edu, 74. www.ucsf.edu, 75. med.stanford.edu, 76. med.stanford.edu, 77. med.stanford.edu, 78. med.stanford.edu, 79. www.nature.com, 80. synapse.patsnap.com, 81. www.fightaging.org, 82. www.fightaging.org, 83. www.fightaging.org, 84. www.nature.com, 85. www.nature.com, 86. newsnetwork.mayoclinic.org, 87. www.nature.com, 88. www.fightaging.org, 89. www.nature.com, 90. www.fightaging.org, 91. www.cedars-sinai.org, 92. www.cedars-sinai.org, 93. www.cedars-sinai.org, 94. www.nature.com, 95. www.nature.com, 96. newsnetwork.mayoclinic.org, 97. www.ucsf.edu, 98. www.ucsf.edu, 99. www.nature.com, 100. www.fightaging.org, 101. med.stanford.edu