Quando il COVID-19 ha colpito, una tecnologia sconosciuta chiamata mRNA è balzata alla fama mondiale grazie a vaccini salvavita sviluppati in tempi record nobelprize.org. Questi vaccini, che utilizzavano l’RNA messaggero per istruire le nostre cellule a produrre proteine che combattono il virus, si sono dimostrati efficaci circa al 95% e sono stati somministrati a miliardi di persone in tutto il mondo nobelprize.org. Ma la pandemia è stata solo l’inizio. Ricercatori e aziende stanno ora dando il via a una rivoluzione nella medicina alimentata dall’mRNA – dai trattamenti personalizzati contro il cancro ai vaccini per l’influenza e persino terapie per malattie genetiche rare. L’entusiasmo è alto: “Le potenziali implicazioni dell’uso dell’mRNA come farmaco sono significative e di vasta portata,” afferma Stéphane Bancel, CEO di Moderna mckinsey.com. In questo report, esploreremo cos’è l’mRNA, come funziona come piattaforma farmacologica e come sta rapidamente ampliando i confini della medicina. Approfondiremo le origini della tecnologia mRNA, le sue nuove applicazioni mediche oltre il COVID-19, le ultime scoperte cliniche al 2025 e il panorama commerciale, normativo ed etico che ne sta plasmando il futuro.
Cos’è l’mRNA e come funziona come farmaco?
L’RNA messaggero (mRNA) è essenzialmente una molecola di istruzioni genetiche – una “ricetta” che dice alle cellule come costruire una proteina specifica pfizer.com. Negli organismi viventi, il DNA nel nucleo conserva il codice principale e l’mRNA trasporta una copia di quel codice nel citoplasma della cellula, dove vengono prodotte le proteine pfizer.com. Sfruttare questo processo per la medicina significa utilizzare mRNA prodotto in laboratorio per indurre le nostre cellule a produrre una proteina terapeutica. Ad esempio, un vaccino a mRNA fornisce il codice per una parte di un virus (un antigene); le nostre cellule producono temporaneamente quella proteina virale e il sistema immunitario impara a riconoscerla e attaccarla pfizer.com. A differenza dei vaccini tradizionali che iniettano un virus indebolito o una proteina, l’mRNA trasforma le cellule del corpo in fabbriche di vaccini su richiesta.
Per far arrivare in modo sicuro le molecole di mRNA nelle cellule, queste vengono confezionate in una microscopica bolla di grasso chiamata lipid nanoparticle (LNP) pfizer.com. L’LNP protegge il fragile mRNA dalla distruzione e lo aiuta a fondersi nelle cellule. Una volta all’interno, il macchinario cellulare che produce le proteine (i ribosomi) legge le istruzioni dell’mRNA e assembla la proteina bersaglio. Dopo poco tempo, l’mRNA viene naturalmente degradato dalla cellula. È importante sottolineare che l’mRNA agisce nel citoplasma e non entra mai nel nucleo della cellula né altera il DNA, sfatando un’idea errata comune pfizer.com. Funziona come un’email temporanea: consegna le istruzioni e poi si autodistrugge. Questo rende l’mRNA una piattaforma versatile – semplicemente cambiando la sequenza del codice, gli scienziati possono indurre le cellule a produrre proteine diverse secondo necessità, che si tratti di un antigene virale, di un enzima mancante o di un anticorpo. L’approccio è anche relativamente rapido; una volta nota la sequenza genetica della proteina bersaglio, un mRNA corrispondente può essere progettato e prodotto in poche settimane. La natura “plug-and-play” dell’mRNA ha portato molti a considerarlo come un nuovo paradigma nello sviluppo di farmaci mckinsey.com.Dalla scoperta alla svolta: una breve storia della tecnologia mRNA
Il concetto di mRNA fu scoperto all’inizio degli anni ’60 dai ricercatori François Jacob e Jacques Monod, che vinsero il Premio Nobel per aver dimostrato come le cellule usano l’mRNA per trasportare messaggi genetici pfizer.com. Per decenni, questa scoperta di biologia fondamentale ha incuriosito gli scienziati: se l’mRNA poteva dirigere la produzione di proteine nelle cellule, potevamo progettare mRNA sintetico per trattare le malattie? I primi esperimenti negli anni ’90 lasciarono intravedere il potenziale – l’iniezione diretta di materiale genetico poteva effettivamente indurre le cellule a produrre proteine – ma ostacoli significativi rallentarono i progressi nobelprize.org. L’mRNA prodotto in laboratorio era considerato instabile e altamente immunogenico (scatenava infiammazione), e la sua consegna nelle cellule del corpo era difficile nobelprize.org. L’entusiasmo era limitato e molti ricercatori dubitavano che l’mRNA potesse mai diventare una terapia pratica nobelprize.org.
Una serie di scoperte scientifiche negli anni 2000 ha gettato le basi per la rivoluzione dell’mRNA. Un progresso chiave è stato lo sviluppo di vettori a nanoparticelle lipidiche da parte del Dr. Pieter Cullis e colleghi, che hanno risolto il problema della somministrazione incapsulando l’mRNA in nanoparticelle iniettabili pfizer.com. Un altro è stato il lavoro ingegnoso della Dr.ssa Katalin Karikó e del Dr. Drew Weissman presso l’Università della Pennsylvania. Nel 2005, scoprirono che modificare i mattoni costitutivi dell’mRNA poteva nasconderlo furtivamente dai sensori immunitari innati del corpo, riducendo drasticamente la reazione infiammatoria indesiderata e aumentando la produzione di proteine nobelprize.orgn. Sostituendo una lettera dell’RNA (uridina) con una versione leggermente modificata (pseudouridina), “ingannarono” le cellule facendole accettare l’mRNA sintetico come se fosse nativo, superando un ostacolo importante. Questo “cambio di paradigma” nella comprensione di come l’mRNA interagisce con il sistema immunitario fu fondamentale nobelprize.org. La perseveranza della Karikó attraverso anni di scetticismo – lavorò per anni senza finanziamenti importanti – fu ripagata con una scoperta che rese possibili le terapie a mRNA nobelprize.org. (Nel 2023, Karikó e Weissman sono stati insigniti del Premio Nobel per la Medicina proprio per questa scoperta nobelprize.org.)Con questi progressi, scienziati imprenditoriali iniziarono a fondare startup biotecnologiche per esplorare i farmaci a mRNA. CureVac, fondata nel 2000 in Germania, fu una delle prime pioniere con l’obiettivo di utilizzare mRNA non modificato per i vaccini curevac.com. Nel 2010, Moderna fu lanciata negli Stati Uniti con l’ambizione di creare un’intera piattaforma di terapie a mRNA, e BioNTech in Germania (fondata nel 2008) si concentrò sull’immunoterapia oncologica a mRNA. Nel corso degli anni 2010, queste e altre aziende perfezionarono la chimica e la produzione dell’mRNA, portando avanti in silenzio candidati per vaccini contro influenza, Zika e cancro nobelprize.org. Tuttavia, fino al 2019 nessun farmaco a mRNA era arrivato sul mercato. La tecnologia era ancora non comprovata, spesso considerata una scommessa ad alto rischio.
Poi arrivò la pandemia di COVID-19. Nel 2020, i vaccini a mRNA di BioNTech/Pfizer e Moderna furono sviluppati a velocità fulminea e si rivelarono straordinariamente efficaci (circa il 94–95% di efficacia nei trial) nobelprize.org. Diventarono i primi medicinali a base di mRNA mai autorizzati, segnando una pietra miliare storica. Il successo rapido fu possibile perché i ricercatori poterono inserire il codice della proteina spike del coronavirus in una piattaforma mRNA-LNP già esistente e iniziare la produzione su larga scala entro poche settimane dalla pubblicazione del genoma. Entro dicembre 2020, questi vaccini ottennero le autorizzazioni di emergenza e nei due anni successivi furono consegnate oltre 13 miliardi di dosi a livello globale, salvando milioni di vite nobelprize.org. Questo trionfo ha convalidato la tecnologia mRNA da un giorno all’altro. Quella che era stata un’idea sperimentale di nicchia ora stava vaccinando il mondo, con “l’incredibile rapidità nello sviluppo dei vaccini” celebrata come una delle più grandi conquiste della scienza nobelprize.org. Come ha osservato un commentatore, la flessibilità e la rapidità della progettazione dei vaccini a mRNA “spianano la strada” all’uso di questa piattaforma contro molte altre malattie nobelprize.org. Gli investitori hanno riversato finanziamenti nella ricerca sull’mRNA e la consapevolezza pubblica del termine “mRNA” è salita alle stelle. In breve, il COVID-19 ha portato la tecnologia mRNA dall’oscurità al centro della scena – e ora i ricercatori stanno correndo per sfruttarne il potenziale ben oltre il COVID.
Applicazioni mediche oltre i vaccini COVID-19
Il successo dell’mRNA nel COVID-19 ha scatenato un’ondata di innovazione che applica questa piattaforma a numerose sfide mediche. A differenza di una soluzione limitata, l’mRNA è una tecnologia generale – essenzialmente un modo per far produrre alle cellule qualsiasi proteina di interesse. Questo apre possibilità in vaccini, terapie contro il cancro, malattie genetiche, disturbi autoimmuni e altro ancora. Come spiega il CEO di BioNTech, il Dr. Uğur Şahin, la tecnologia è sorprendentemente versatile: “Questa tecnologia può teoricamente essere usata per veicolare qualsiasi molecola bioattiva.” health.mountsinai.org Di seguito esploriamo alcune delle applicazioni più promettenti attualmente in fase di sviluppo.
1. Vaccini e immunoterapie contro il cancro
Uno dei fronti più entusiasmanti è l’uso dell’mRNA per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro. L’idea di un “vaccino” contro il cancro è un po’ diversa da quella di un classico vaccino contro le malattie infettive: invece di prevenire la malattia, questi vaccini mirano a trattare il cancro già esistente addestrando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. L’mRNA è particolarmente adatto a questo compito. La dottoressa Özlem Türeci, Chief Medical Officer di BioNTech, osserva che l’immunogenicità e l’espressione transitoria dell’mRNA gli conferiscono un vantaggio: può provocare una forte risposta immunitaria ma non altera permanentemente le cellule, il che “ha il potenziale di portare a un profilo di sicurezza favorevole.” health.mountsinai.org In termini pratici, gli scienziati codificano l’mRNA con antigeni specifici del cancro di un paziente – spesso frammenti di proteine mutate presenti solo sul tumore. Una volta iniettato, l’mRNA istruisce le cellule a produrre quegli antigeni tumorali, sventolando di fatto una bandiera rossa che segnala ai linfociti T di individuare e distruggere le cellule tumorali che li portano.BioNTech e altri hanno dimostrato che questo approccio può funzionare negli studi clinici. In effetti, il cancro era il focus originale di BioNTech molto prima del COVID-19. Oggi ci sono vaccini mRNA in fase di sperimentazione per melanoma, tumore al seno, tumore ai polmoni, tumore al pancreas, tumore al colon-retto e altri ancora health.mountsinai.org. Una strategia particolarmente rivoluzionaria è il vaccino personalizzato a neoantigeni. Questo comporta il sequenziamento del tumore di un singolo paziente per identificare le sue mutazioni uniche, quindi la formulazione di un cocktail personalizzato di mRNA che codifica una selezione di quelle proteine mutate. Nel 2023, Moderna e Merck hanno annunciato risultati notevoli di Fase 2 per il loro vaccino mRNA personalizzato (mRNA-4157/V940) in pazienti con melanoma ad alto rischio. In combinazione con l’immunoterapia di Merck, Keytruda, il vaccino mRNA ha ridotto il rischio di recidiva o morte per cancro del 44% rispetto alla sola terapia standard reuters.com. “È un enorme passo avanti nell’immunoterapia,” ha dichiarato il dottor Eliav Barr, responsabile dello sviluppo globale di Merck, riguardo ai risultati reuters.com. Il Chief Medical Officer di Moderna, il dottor Paul Burton, si è spinto oltre, definendo la combinazione vaccino–immunoterapia “un nuovo paradigma nel trattamento del cancro.” reuters.com Queste parole forti riflettono un reale ottimismo sul fatto che l’mRNA possa rivoluzionare la cura del cancro realizzando vaccini su misura per l’impronta genetica di ciascun tumore – qualcosa che prima non era possibile.
Numerosi altri trial sul cancro con mRNA sono in corso. Ad esempio, BioNTech sta testando un vaccino mRNA personalizzato insieme al Tecentriq di Roche (un’altra immunoterapia) nel cancro al pancreas reuters.com, e sta sviluppando vaccini mRNA “off-the-shelf” per mutazioni comuni riscontrate nei tumori solidi. Oltre al melanoma, le aziende stanno esplorando vaccini mRNA per cancro ovarico, cancro alla prostata e cancro al cervello, spesso in combinazione con farmaci inibitori dei checkpoint (che rilasciano i freni naturali del sistema immunitario). C’è anche interesse nell’utilizzare l’mRNA per codificare citochine o altri stimolatori immunitari che possono essere prodotti direttamente all’interno del tumore per potenziare l’attacco immunitario health.mountsinai.org. Studi preliminari su topi e umani hanno dimostrato che l’mRNA può produrre molecole “anti-cancro” (come le interleuchine) in modo più mirato, potenzialmente con meno effetti collaterali rispetto alla somministrazione sistemica di queste proteine. Sebbene tutto ciò sia ancora in fase relativamente iniziale, il principio è stato convalidato: l’mRNA può cambiare le sorti contro il cancro almeno in alcuni contesti. Gli esperti prevedono che il primo vaccino mRNA contro il cancro approvato potrebbe arrivare entro pochi anni se trial più ampi confermeranno i risultati promettenti reuters.com. Come afferma la Dr.ssa Türeci, “Crediamo che qualsiasi immunoterapia antitumorale bioattiva basata su proteine possa essere somministrata tramite mRNA.” health.mountsinai.org In altre parole, l’mRNA potrebbe diventare una tecnologia di base per una nuova classe di terapie contro il cancro.
2. Trattamento delle Malattie Genetiche Rare
Un’altra applicazione profonda dell’mRNA è il trattamento delle malattie rare ereditarie, specialmente quelle causate da una proteina mancante o difettosa. Tradizionalmente, i pazienti con alcuni disturbi genetici (come le carenze enzimatiche) hanno avuto opzioni limitate – forse assumendo enzimi sostitutivi o seguendo una gestione dietetica rigorosa, che spesso non è sufficiente. L’mRNA offre una soluzione innovativa: invece di infondere periodicamente un enzima prodotto in laboratorio, si fornisce al paziente il codice mRNA affinché le sue stesse cellule possano produrre l’enzima in situ. In sostanza, l’mRNA può agire come una terapia genica temporanea senza alterare permanentemente i geni.
Diversi progetti sono attualmente in fase di sperimentazione clinica con l’obiettivo di trattare malattie metaboliche rare. Un esempio notevole è il programma di Moderna per la aciduria metilmalonica (MMA), un disturbo potenzialmente letale in cui un gene mutato causa la carenza di un enzima (MUT) necessario per degradare alcuni amminoacidi. Nel giugno 2024, la FDA ha selezionato la terapia MMA di Moderna (mRNA-3705) per un programma pilota speciale di fast-track, sottolineandone l’importanza fiercebiotech.com. Questo farmaco inietta mRNA che codifica per l’enzima MUT, con l’obiettivo di ripristinare la funzione metabolica di cui i pazienti sono privi dalla nascita fiercebiotech.com. Le sperimentazioni nelle prime fasi stanno valutando se i pazienti trattati riescano a produrre abbastanza enzima da ridurre l’accumulo di metaboliti tossici. È troppo presto per dati sull’efficacia, ma l’approccio ha mostrato risultati promettenti nei modelli animali. Come ha spiegato il responsabile dei farmaci di Moderna, Dr. Kyle Holen, “Questa selezione evidenzia il potenziale della piattaforma innovativa mRNA di Moderna oltre i vaccini e il potenziale che questa nuova medicina può avere nel rispondere ai bisogni medici gravi e insoddisfatti della MMA.” fiercebiotech.comLa MMA è solo uno dei tanti disturbi rari nella pipeline dell’mRNA. Moderna da sola elenca candidati mRNA per la aciduria propionica (un disturbo metabolico correlato), la malattia da accumulo di glicogeno tipo 1a (un difetto enzimatico epatico), la deficienza di ornitina transcarbamilasi, la fenilchetonuria (PKU), la sindrome di Crigler-Najjar (un disturbo del metabolismo della bilirubina), e persino la fibrosi cistica fiercebiotech.com. Nella fibrosi cistica, l’idea sarebbe di fornire mRNA che codifica per la proteina CFTR funzionale alle cellule polmonari del paziente, possibilmente tramite nanoparticelle inalate – correggendo essenzialmente in modo transitorio il difetto genetico nel tessuto polmonare. Quel programma è ancora in fase preclinica, ma mostra l’ampiezza delle condizioni prese di mira. Altre aziende stanno lavorando su mRNA per la malattia di Fabry, la malattia di Pompe, e varie emofilie, spesso in collaborazione con grandi aziende farmaceutiche.
L’attrattiva dell’mRNA qui è che evita la necessità di creare un nuovo farmaco proteico per ogni malattia. La terapia enzimatica sostitutiva tradizionale è costosa e talvolta inefficace se l’enzima non riesce a raggiungere la posizione corretta (ad esempio, attraversare il cervello). Con l’mRNA, in teoria si possono fornire le istruzioni genetiche per qualsiasi proteina e far sì che il corpo la produca nelle cellule corrette. È una piattaforma flessibile: lo stesso sistema di somministrazione LNP e il processo di produzione possono essere riutilizzati, semplicemente sostituendo la sequenza mRNA per diversi bersagli. Anche le autorità regolatorie vedono dei vantaggi: molte malattie rare non hanno trattamenti approvati, quindi un percorso più rapido verso i pazienti sarebbe rivoluzionario pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Si discute persino di trattare tutti questi mRNA per la sostituzione enzimatica come un gruppo. Una revisione normativa del 2024 ha osservato che, invece di valutare ogni terapia mRNA per un raro disturbo metabolico da zero, le agenzie potrebbero creare un quadro “ombrello” dato il comune sistema, il che “consentirebbe un accesso molto più rapido di queste terapie ai pazienti bisognosi.” pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Naturalmente, ci sono delle sfide: consegnare efficacemente l’mRNA a organi specifici (come muscoli o cervello) è più difficile che al fegato, e potrebbero essere necessarie somministrazioni ripetute poiché gli effetti dell’mRNA sono temporanei. Tuttavia, se questi ostacoli verranno superati, è facile immaginare un futuro in cui un bambino nato con una grave carenza enzimatica possa ricevere regolari iniezioni di mRNA per fornire quell’enzima, migliorando drasticamente o addirittura normalizzando la sua salute.
3. Vaccini per malattie infettive (oltre il COVID-19)
Dato il loro spettacolare rendimento contro il COVID-19, non sorprende che i vaccini a mRNA siano in fase di sviluppo aggressivo per altre minacce infettive. L’influenza è uno degli obiettivi principali. I vaccini antinfluenzali stagionali, che utilizzano virus inattivati o proteine, sono solo moderatamente efficaci e devono essere riformulati ogni anno. L’mRNA potrebbe potenzialmente produrre vaccini antinfluenzali migliori e aggiornati più rapidamente. In effetti, diverse aziende hanno vaccini antinfluenzali a mRNA in fase avanzata di sperimentazione. Nel 2023–2024, una partnership tra CureVac e GSK ha riportato dati incoraggianti di Fase 2 per un vaccino antinfluenzale stagionale a mRNA, mostrando forti risposte immunitarie contro i ceppi di influenza A e B sia nei giovani che negli anziani curevac.com. I risultati hanno soddisfatto tutti i criteri di successo predefiniti rispetto a un vaccino antinfluenzale standard a base di uova, e GSK ha portato il programma in Fase 3 alla fine del 2024 curevac.com. Moderna non è molto indietro – ha il proprio vaccino antinfluenzale quadrivalente a mRNA (mRNA-1010) in Fase 3, anche se i primi dati hanno indicato la necessità di modificare la dose per ottenere una copertura ottimale dell’influenza B. Anche Pfizer/BioNTech e Sanofi (tramite l’acquisizione di Translate Bio) hanno testato candidati vaccinali antinfluenzali a mRNA. Ci si aspetta che l’mRNA possa migliorare l’efficacia (soprattutto negli anziani, dove i vaccini antinfluenzali attuali spesso falliscono) e accelerare notevolmente l’aggiornamento dei ceppi vaccinali. In futuro, invece di affidarsi alla lenta produzione su uova, i produttori potrebbero aggiornare un vaccino antinfluenzale a mRNA entro poche settimane dalla selezione dei nuovi ceppi da parte dell’OMS biospace.combiospace.com.
Oltre all’influenza, le aziende stanno inseguendo vaccini per patogeni che hanno eluso i metodi tradizionali. HIV è un esempio emblematico: dopo decenni di tentativi falliti, ora ci sono molteplici trial di vaccini anti-HIV a mRNA nelle fasi iniziali, inclusi candidati di Moderna (sviluppato con NIH) e BioNTech. La capacità dell’mRNA di presentare nuovi design di antigeni (come proteine HIV ingegnerizzate o immunogeni) potrebbe aiutare a indurre i difficili anticorpi neutralizzanti necessari contro l’HIV. Il virus respiratorio sinciziale (RSV), che può essere grave nei neonati e negli anziani, è un altro obiettivo: Moderna ha sviluppato un vaccino RSV a mRNA per adulti più anziani che ha dimostrato un’efficacia di circa l’84% nella Fase 3 contagionlive.com. Nel maggio 2024, questo è diventato il primo vaccino a mRNA mai approvato per una malattia diversa dal COVID-19, quando la FDA ha autorizzato il vaccino RSV di Moderna per gli over 60 contagionlive.com. (Si aggiunge ai nuovi vaccini RSV a base proteica approvati di GSK e Pfizer, ma offre un’alternativa a mRNA.) Altri progetti per malattie infettive includono il citomegalovirus (CMV): il vaccino CMV a mRNA di Moderna è in Fase 3, con l’obiettivo di proteggere le donne in età fertile per prevenire difetti congeniti nei neonati. I vaccini contro il virus Zika basati su mRNA sono arrivati alla Fase 1 prima che i finanziamenti diminuissero con il calo dell’epidemia di Zika, ma la piattaforma è pronta se necessario. Rabbia, virus di Epstein-Barr, herpes simplex e malaria sono tutti oggetto di studio con approcci a mRNA. Infatti, BioNTech ha avviato una sperimentazione di un candidato vaccino a mRNA contro la malaria in Africa alla fine del 2022, e sta lavorando anche su un vaccino a mRNA per la tubercolosi. Anche obiettivi meno tradizionali come la malattia di Lyme e il norovirus sono in fase di progettazione. L’amministratore delegato di BioNTech ha dichiarato di prevedere che i vaccini a mRNA “cresceranno esponenzialmente” nei prossimi anni per le malattie infettive, anche se avverte che “accadrà lentamente” man mano che ogni candidato dimostrerà il proprio valore health.mountsinai.org.Una visione avvincente è combinare più vaccini mRNA in un’unica iniezione – qualcosa di molto più facile da realizzare con l’mRNA rispetto ai metodi convenzionali. Stéphane Bancel ha descritto un obiettivo a lungo termine: un “supershot” annuale che potrebbe includere protezione contro influenza, COVID-19, RSV e altri virus respiratori in un’unica iniezione biospace.com. “Il nostro obiettivo è somministrare diversi mRNA in un’unica dose… ogni agosto o settembre,” ha detto Bancel biospace.com. Tali vaccini combinati sono già in fase di sperimentazione: Moderna ha una sperimentazione di Fase 1/2 per un vaccino combinato COVID+Influenza, e altri stanno formulando vaccini tripli COVID+Influenza+RSV. Poiché i vaccini mRNA utilizzano la stessa formulazione e codificano semplicemente proteine diverse, un vaccino multi-patogeno è realizzabile senza aumentare significativamente la complessità produttiva (anche se l’approvazione regolatoria richiederebbe di dimostrare che ogni componente sia sicuro ed efficace in combinazione). Se raggiunto, potrebbe semplificare i calendari vaccinali – un unico richiamo autunnale per coprire i principali virus stagionali, sfruttando la piattaforma adattabile dell’mRNA.4. Applicazioni terapeutiche e autoimmuni
In modo interessante, l’mRNA potrebbe persino essere sfruttato per trattare disturbi autoimmuni e altre condizioni non infettive inducendo tolleranza o fornendo proteine terapeutiche. Ad esempio, i ricercatori (incluso il gruppo della Dr.ssa Karikó) hanno sperimentato “vaccini” mRNA per la sclerosi multipla (SM) – non per prevenire un virus, ma per prevenire attacchi autoimmuni. In un modello murino di malattia simile alla SM, è stato utilizzato un mRNA per codificare una proteina della mielina (la sostanza attaccata nella SM) insieme a sottili segnali immunomodulanti, e ha impedito con successo al sistema immunitario di attaccare la mielina statnews.com. In sostanza, il vaccino mRNA ha insegnato al sistema immunitario a tollerare una proteina che altrimenti avrebbe erroneamente attaccato. Questa ricerca, pubblicata su Science nel 2021, è stata una prova di concetto che l’mRNA potrebbe trattare le malattie autoimmuni promuovendo la tolleranza invece dell’attivazione immunitaria. “[Un] vaccino mRNA potrebbe essere usato per prevenire attacchi del sistema immunitario… nella sclerosi multipla,” ha spiegato la Dr.ssa Karikó, sottolineando che ci vorranno anni per tradurlo sull’uomo ma dimostrando il principio statnews.com. Se questo approccio funzionasse clinicamente, potrebbe inaugurare un nuovo paradigma terapeutico per malattie come diabete di tipo 1, artrite reumatoide o lupus, dove calmare una risposta autoimmune è fondamentale.
Un’altra strategia consiste nell’utilizzare l’mRNA per produrre proteine terapeutiche in vivo. Ad esempio, invece di iniettare ai pazienti anticorpi o citochine coltivati in laboratorio (che possono essere molto costosi e richiedere somministrazioni frequenti), si somministra un mRNA che codifica per quell’anticorpo o citochina affinché siano le stesse cellule del paziente a secernerlo. Alcuni primi studi hanno testato la somministrazione di mRNA per un anticorpo anti-cancro, inducendo il corpo a produrre internamente l’anticorpo per un breve periodo. Questo potrebbe potenzialmente essere applicato a malattie come il cancro (mRNA che codifica anticorpi monoclonali che colpiscono i tumori) o malattie infettive (mRNA per anticorpi ampiamente neutralizzanti contro HIV o SARS-CoV-2, per fornire un’immunità immediata). Il vantaggio sarebbe una sorta di “biofarmacia su richiesta” all’interno del paziente: una dose di mRNA potrebbe generare alti livelli di una proteina terapeutica che altrimenti costerebbe centinaia di migliaia di dollari se prodotta in bioreattori.
L’mRNA è anche oggetto di studio per la medicina cardiovascolare e rigenerativa. In uno studio significativo, mRNA che codifica per un fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) è stato iniettato nei cuori di maiali dopo un infarto, stimolando la crescita di nuovi vasi sanguigni e migliorando la funzione cardiaca. AstraZeneca e Moderna hanno collaborato su tali progetti per l’ischemia cardiaca. Il concetto è promuovere la riparazione dei tessuti esprimendo temporaneamente fattori di crescita nel sito della lesione. Allo stesso modo, l’mRNA potrebbe essere utilizzato per codificare proteine che stimolano la rigenerazione dei tessuti nelle ferite o forse anche dei neuroni in lesioni neurologiche. Sebbene queste applicazioni siano ancora in fase iniziale, illustrano l’ampio potenziale offerto dall’mRNA. Come ha affermato la Dr.ssa Karikó, l’mRNA è “uno strumento potente per trattare tutto, dai virus e patogeni alle malattie autoimmuni” e oltre statnews.com. Il suo ottimismo è condiviso da molti nel settore. “Sono molto fiduciosa che sempre più prodotti arriveranno sul mercato,” ha detto Karikó, riferendosi al crescente portafoglio di terapie a base di mRNA statnews.com.
Ultimi sviluppi e traguardi clinici (al 2025)
Il campo dell’mRNA sta avanzando a un ritmo vertiginoso. In soli pochi anni dal lancio del vaccino COVID, ci sono stati traguardi importanti nella ricerca clinica e nello sviluppo di prodotti reali:
- Premio Nobel ai pionieri dell’mRNA (2023): A sottolineare l’importanza della tecnologia mRNA, il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2023 è stato assegnato congiuntamente alla Dr.ssa Katalin Karikó e al Dr. Drew Weissman. Il Comitato Nobel ha riconosciuto che “attraverso le loro scoperte rivoluzionarie, che hanno cambiato fondamentalmente la nostra comprensione di come l’mRNA interagisce con il nostro sistema immunitario,” questi scienziati hanno reso possibile lo sviluppo di vaccini mRNA efficaci contro il COVID-19 nobelprize.org. Questo riconoscimento non solo consolida la loro eredità, ma segnala anche la convinzione della comunità scientifica che l’mRNA sia un’innovazione in medicina che cambia il paradigma – con un impatto a lungo termine ben oltre la pandemia.
- Approvazione del primo vaccino mRNA non-COVID (2023–24): Il vaccino RSV di Moderna per adulti anziani (nome commerciale mRNA-1345, o “mRESVIA”) è diventato il primo vaccino mRNA autorizzato per una malattia diversa dal COVID-19. In uno studio di Fase 3, ha mostrato un’efficacia dell’83,7% nella prevenzione della malattia respiratoria inferiore da RSV negli anziani contagionlive.com. La FDA ha approvato questo vaccino a maggio 2024 per adulti dai 60 anni in su, segnando un’espansione fondamentale dell’utilità comprovata dell’mRNA contagionlive.com. “L’approvazione da parte della FDA del nostro secondo prodotto, mRESVIA, si basa sulla forza e versatilità della nostra piattaforma mRNA,” ha dichiarato con orgoglio l’amministratore delegato di Moderna, sottolineando che questo vaccino aiuterà a proteggere gli anziani da una grave minaccia respiratoria contagionlive.com. Questa approvazione è un indicatore per molti altri vaccini mRNA in fase di sviluppo – confermando di fatto che regolatori e produttori possono portare con successo prodotti mRNA sul mercato oltre il contesto di emergenza del COVID. È anche significativo che mRESVIA sia somministrato con una siringa standard e conservato in normali frigoriferi, riflettendo miglioramenti nella stabilità della formulazione.
- Progressi nei vaccini contro il cancro: Come discusso, un vaccino mRNA personalizzato contro il melanoma (mRNA-4157 di Moderna con Keytruda di Merck) ha raggiunto i suoi endpoint in uno studio di Fase 2 reuters.com. Questi risultati, riportati per la prima volta a fine 2022 e aggiornati nel 2023, hanno portato la FDA a concedere la designazione di Breakthrough Therapy, accelerandone lo sviluppo. Un ampio studio di Fase 3 sul melanoma è iniziato nel 2023 reuters.com, e se i risultati saranno positivi, questo potrebbe diventare il primo trattamento mRNA contro il cancro approvato, forse già nel 2026–2027. BioNTech, parallelamente, ha riportato dati preliminari incoraggianti dal proprio vaccino contro il melanoma (chiamato autogene cevumeran), e uno studio di Fase 2 sul cancro al pancreas (con un approccio vaccinale personalizzato) ha mostrato segni di sopravvivenza prolungata in alcuni pazienti aimatmelanoma.org. Sebbene nessun vaccino mRNA contro il cancro sia ancora approvato, è probabile che nel 2025 vengano presentate le prime domande regolatorie se i dati di Fase 3 saranno convincenti. L’intero settore dei vaccini contro il cancro è improvvisamente rivitalizzato, con l’mRNA in prima linea.
- Progressi nelle terapie per malattie rare: Sono in corso diversi studi clinici di fase I per terapie a mRNA in condizioni genetiche rare. Oltre al programma MMA di Moderna menzionato in precedenza, sono attesi risultati da studi su aciduria propionica e malattia di Fabry nei prossimi 1–2 anni. Da notare che il nuovo programma pilota START della FDA statunitense per accelerare lo sviluppo di farmaci per malattie rare ha incluso una terapia a mRNA (il farmaco MMA di Moderna) tra le sue prime selezioni fiercebiotech.com. Questo indica che le autorità regolatorie stanno attivamente sostenendo soluzioni a mRNA in aree di elevato bisogno insoddisfatto. I prossimi anni riveleranno se la somministrazione ripetuta di mRNA può essere sicura ed efficace nei pazienti (poiché il trattamento di una malattia cronica può richiedere iniezioni regolari, a differenza di un vaccino “una tantum”). I primi dati di sicurezza sono stati incoraggianti, senza segnali avversi inattesi finora, ma sono necessari studi più ampi.
- Espansione della pipeline dei vaccini a mRNA: Entro il 2025, il numero di studi clinici su vaccini a mRNA è esploso. Ad esempio, i vaccini antinfluenzali stagionali a mRNA sono arrivati alla Fase 3 (il candidato di CureVac/GSK è progredito dopo dati positivi di Fase 2 che hanno mostrato il raggiungimento di tutti gli endpoint curevac.com). Il programma antinfluenzale di Moderna è anch’esso in Fase 3, e Pfizer/BioNTech hanno uno studio di Fase 2 in corso. I vaccini pan-coronavirus (che mirano a coprire più varianti o addirittura più coronavirus) sono in sviluppo, sfruttando la capacità dell’mRNA di includere molti bersagli antigenici. I vaccini combinati sono un’area calda: Moderna sta testando un vaccino combinato COVID+influenza e una combinazione a tre virus (COVID, influenza, RSV) in Fase 1. Se questi avranno successo, la comodità dei vaccini mRNA multivalenti potrebbe trasformare il modo in cui somministriamo le immunizzazioni. Inoltre, dopo l’epidemia di mpox (vaiolo delle scimmie) del 2022, BioNTech ha collaborato con la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) su un candidato vaccino mRNA contro mpox investors.biontech.de, che ha rapidamente superato gli studi preclinici. Nel frattempo, aziende biotecnologiche più piccole stanno esplorando nuovi sistemi di somministrazione dell’mRNA come l’mRNA autoamplificante (saRNA) e l’RNA circolare che potrebbero migliorare ulteriormente la potenza e la durata del vaccino – alcuni di questi stanno entrando nei test clinici come piattaforme di nuova generazione.
- Studi clinici e produzione a livello globale: Gli studi clinici sui vaccini a mRNA sono ora globali, con studi non solo negli Stati Uniti/Europa ma anche in Africa, Asia e Sud America. Ad esempio, lo studio sul vaccino antimalarico di BioNTech avviato in Africa nel 2022 è in corso, e nel 2023 BioNTech ha avviato anche uno studio per un vaccino mRNA contro la tubercolosi. Anche la Cina è entrata nella corsa all’mRNA – aziende cinesi hanno prodotto i propri vaccini COVID-19 a mRNA (come ARCoV di Walvax, approvato in Cina nel 2022) e stanno sviluppando vaccini a mRNA per malattie come varianti di COVID e fuoco di Sant’Antonio. Questa internazionalizzazione significa che dati e potenzialmente approvazioni di prodotti a mRNA arriveranno da molti paesi, non solo dall’industria farmaceutica occidentale.
- Aumento della produzione: Sul fronte produttivo, le aziende hanno aumentato enormemente la loro capacità di produzione di mRNA dopo il 2020. Moderna ha costruito nuovi impianti e stretto partnership per creare capacità su più continenti. Pfizer/BioNTech ha ampliato la produzione in Europa e Nord America. BioNTech ha inoltre lanciato un concetto innovativo di “BioNTainer” – fabbriche modulari in container marittimi convertiti in unità di produzione di mRNA – da impiegare in Africa per la fornitura locale di vaccini (il primo è stato consegnato in Ruanda a metà 2023). Questi sforzi mirano a decentralizzare la produzione di vaccini e garantire risposte più rapide alle epidemie ovunque nel mondo. Entro il 2025, il costo dei beni per i vaccini mRNA è in diminuzione e le rese stanno migliorando, grazie alle ottimizzazioni dei processi realizzate durante l’enorme espansione dovuta al COVID. Questo fa ben sperare per la sostenibilità economica dei futuri prodotti mRNA.
In sintesi, al 2025 la tecnologia mRNA è passata con decisione da sperimentale a consolidata. Abbiamo molteplici studi clinici avanzati su vaccini, almeno un vaccino non-COVID approvato, diversi candidati terapeutici in sperimentazione sull’uomo e persino un riconoscimento mainstream con un Premio Nobel. Ogni successo aumenta la fiducia e la conoscenza, creando un circolo virtuoso che attira ulteriori investimenti e talenti di ricerca nel settore. Tuttavia, c’è ancora molto da imparare nell’uso reale oltre il COVID, il che ci porta alle prossime considerazioni: come le aziende stanno navigando il panorama commerciale, come si stanno adattando i regolatori e come il pubblico percepisce questa nuova modalità.
Sviluppi commerciali e farmaceutici
La rapida ascesa dell’mRNA ha sconvolto l’industria farmaceutica. Solo pochi anni fa, le aziende biotech dell’mRNA erano considerate iniziative speculative; oggi, Moderna e BioNTech sono nomi noti e attori principali del settore, e persino i giganti farmaceutici storici stanno correndo per costruire capacità nell’mRNA. Ecco alcune tendenze commerciali chiave:
- Leader di mercato e nuovi entranti: Moderna, BioNTech e CureVac formano un primo trio di specialisti dell’mRNA. Il vaccino COVID di Moderna (Spikevax) le ha fruttato decine di miliardi di dollari, fornendo un tesoretto per investire in R&S e infrastrutture. L’azienda ha dozzine di candidati mRNA in sviluppo tra vaccini e terapie, posizionandosi di fatto non come una “azienda COVID” ma come una azienda farmaceutica di piattaforma. BioNTech, anch’essa con ingenti proventi dal vaccino COVID, ha raddoppiato gli sforzi in oncologia – ha acquisito la startup di IA InstaDeep per aiutare a progettare vaccini personalizzati contro il cancro statnews.com ed è in espansione anche nelle malattie infettive (ad esempio un vaccino contro l’herpes zoster in collaborazione con Pfizer, e un programma per la malaria). CureVac ha subito una battuta d’arresto con il suo vaccino COVID di prima generazione nel 2021 (che ha mostrato un’efficacia deludente), ma si è ripresa con una piattaforma mRNA di seconda generazione sviluppata con GSK. Questo design migliorato (inclusi nucleosidi modificati) ha prodotto risultati molto migliori, come i dati positivi sul vaccino antinfluenzale menzionati in precedenza, e un vaccino COVID di seconda generazione ora in Fase 2 curevac.com. In effetti, GSK era così fiduciosa che nel 2024 ha ristrutturato la partnership per prendere il pieno controllo del programma di vaccino antinfluenzale mRNA, pagando a CureVac traguardi significativi curevac.com. La reinvenzione di CureVac illustra come la concorrenza stia guidando una rapida innovazione nelle piattaforme mRNA: ogni azienda cerca di ottimizzare la sequenza mRNA, la consegna tramite LNP e il processo produttivo per ottenere un vantaggio in termini di efficacia o stabilità.
Oltre a questi, praticamente tutte le grandi aziende farmaceutiche sono entrate nell’arena dell’mRNA, sia tramite partnership che acquisizioni. Pfizer ha stretto una famosa collaborazione con BioNTech per il COVID e ha esteso questa alleanza ad altri vaccini (ad esempio, lo sviluppo del vaccino mRNA contro l’herpes zoster è iniziato nel 2022). Sanofi ha acquisito Translate Bio nel 2021 per 3,2 miliardi di dollari per ottenere una piattaforma mRNA; sebbene un primo trial influenzale mRNA di Sanofi non abbia entusiasmato, l’azienda continua a lavorare su influenza e altri vaccini. AstraZeneca ha collaborato con Moderna su trattamenti mRNA per l’ischemia cardiaca. GSK ha stretto una partnership con CureVac e ha anche investito nei propri centri di ricerca sull’mRNA. Piccole aziende biotech come Arcturus, Gritstone, Translate Bio (ora parte di Sanofi), eTheRNA, ecc. stanno sviluppando diverse varianti dell’mRNA (come mRNA autoamplificante o nuovi veicoli di somministrazione come alternative agli LNP). Questo ecosistema fiorente significa che nei prossimi anni potrebbero arrivare sul mercato diversi vaccini e farmaci mRNA da fonti differenti, aumentando la concorrenza. Ad esempio, entro la fine degli anni 2020 potremmo vedere due o tre diversi vaccini antinfluenzali mRNA disponibili, o diversi vaccini mRNA contro il cancro per differenti tipi di tumore. I produttori stanno anche esplorando riduzioni dei costi (utilizzando materie prime più economiche, bioreattori più grandi per il processo di trascrizione in vitro, ecc.) per rendere i prodotti mRNA più accessibili su larga scala. Attualmente, i vaccini mRNA non sono economici – il governo degli Stati Uniti inizialmente ha pagato circa 15–20 dollari per dose di vaccino COVID acquistato in grandi quantità; i prezzi commerciali sono poi saliti a oltre 100 dollari a dose nel mercato privato. Ma con più attori e processi migliorati, i prezzi potrebbero moderarsi, soprattutto per i vaccini di routine.
- Proprietà intellettuale e battaglie sui brevetti: Con grandi somme di denaro in gioco, sono emerse dispute sui brevetti nel campo dell’mRNA. Moderna, BioNTech, CureVac e altre entità possiedono brevetti sovrapposti su vari aspetti della modifica e della consegna dell’mRNA. In particolare, nel 2022 Moderna ha citato in giudizio Pfizer e BioNTech sostenendo che il vaccino COVID-19 di Pfizer/BioNTech violasse la tecnologia mRNA brevettata da Moderna pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Questo ha dato il via a una serie di battaglie legali in diverse giurisdizioni. Nel Regno Unito, ad esempio, l’Alta Corte ha stabilito nel 2023 che uno dei brevetti di Moderna (relativo a una particolare modifica chimica dell’mRNA) era valido e era stato violato dal vaccino di Pfizer/BioNTech – una decisione confermata in appello nel 2025, il che significa che Moderna ha diritto a risarcimenti per le vendite successive a marzo 2022 reuters.com. Tuttavia, negli Stati Uniti, l’Ufficio Brevetti in una revisione preliminare ha invalidato alcuni brevetti di Moderna (una vittoria per Pfizer) reuters.com. Questi esiti contrastanti mostrano la complessità del panorama della proprietà intellettuale. Nel frattempo, CureVac ha citato in giudizio BioNTech in Germania, sostenendo che il vaccino COVID di BioNTech abbia utilizzato alcune delle prime innovazioni di CureVac. Quel caso ha visto una vittoria per Moderna (a sostegno di BioNTech) in un tribunale tedesco nel marzo 2023 reuters.com, ma è in appello. Tutti questi casi probabilmente si protrarranno per anni, ma sollevano domande importanti: chi “possiede” effettivamente le innovazioni chiave che hanno reso possibili i vaccini mRNA, e come verranno gestite royalties o licenze in futuro? Durante la pandemia, Moderna si era impegnata a non far valere alcuni brevetti relativi al COVID per consentire un ampio accesso who.int, ma con il passare della fase acuta, l’azienda ha iniziato a proteggere vigorosamente la propria proprietà intellettuale. Per consumatori e pazienti, la preoccupazione è che lunghe battaglie sui brevetti o l’esclusività possano limitare la concorrenza o mantenere i prezzi elevati. D’altra parte, è necessaria chiarezza sulla proprietà intellettuale per garantire che le aziende continuino a investire in R&S. Potremmo infine vedere accordi di cross-licensing o transazioni per garantire che più attori possano utilizzare tecnologie critiche come nucleosidi modificati (la stessa innovazione sviluppata da Karikó e Weissman) senza contenziosi continui.
- Iniziative di Produzione e Fornitura: L’espansione commerciale dell’mRNA è segnata anche dagli sforzi per costruire capacità produttiva e catene di approvvigionamento. Moderna ha annunciato piani per costruire impianti di produzione di mRNA in diversi paesi (inclusi un grande stabilimento in Canada e uno in Australia) per supportare le esigenze vaccinali regionali ed essere preparata per future pandemie. L’approccio di BioNTech, come menzionato, prevede fabbriche modulari in container da posizionare in Africa – una soluzione creativa per portare il know-how produttivo in luoghi che tradizionalmente dipendono dalle importazioni. Questo si collega a un movimento più ampio per la autosufficienza vaccinale nei paesi a basso e medio reddito. Nel giugno 2021, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha istituito un hub di trasferimento tecnologico mRNA in Sudafrica per insegnare a scienziati e aziende locali come produrre vaccini mRNA e stimolare la produzione regionale who.int. Quel hub, gestito da un consorzio (Afrigen, Biovac e altri), ha prodotto con successo un lotto in scala di laboratorio di un vaccino COVID-19 a mRNA copiando le informazioni pubblicamente disponibili sul vaccino di Moderna (poiché Moderna non ha fatto valere i suoi brevetti durante la pandemia) who.int. L’obiettivo è di aumentare la scala e trasferire la tecnologia a produttori in paesi come Brasile, Argentina, India e oltre who.int. A partire dal 2025, almeno 15 paesi sono stati selezionati come “spoke” per ricevere la formazione e la tecnologia dall’hub thinkglobalhealth.org. Si tratta di uno sforzo multilaterale senza precedenti per democratizzare la tecnologia vaccinale più avanzata, spinto dalle disuguaglianze viste durante il COVID (quando i paesi ricchi hanno accaparrato le dosi e le nazioni più povere hanno aspettato o sono rimaste senza) who.int. Da una prospettiva commerciale, ciò significa che il panorama dell’mRNA potrebbe includere in futuro produttori regionali che realizzano vaccini per i propri mercati, non solo poche grandi aziende occidentali – un cambiamento che potrebbe migliorare la sicurezza sanitaria globale ma che introduce anche nuovi potenziali concorrenti.
- Partenariati Pubblico-Privati: Il periodo post-COVID ha visto anche numerosi partenariati per sviluppare ulteriormente i prodotti a mRNA. Governi e organizzazioni come CEPI stanno finanziando programmi di vaccini “patogeno prototipo”, in cui vengono creati e stoccati vaccini a mRNA per vari virus emergenti (ad es. Nipah, febbre di Lassa, un altro coronavirus simile alla SARS), così che, in caso di epidemia, un vaccino sia già pronto o possa essere rapidamente adattato. Questo viene spesso definito come la “Missione dei 100 Giorni” (avere un vaccino entro 100 giorni dall’identificazione di un patogeno), un obiettivo che si basa esplicitamente sulla rapidità dell’mRNA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Moderna e altri hanno accordi attivi con agenzie come BARDA negli Stati Uniti per portare avanti questi prototipi. Nel frattempo, collaborazioni filantropiche e accademiche stanno esplorando usi non commerciali dell’mRNA, come un vaccino a mRNA a basso costo per la tubercolosi sviluppato da ricercatori del Baylor College of Medicine, o nuove formulazioni di mRNA che evitano la necessità della catena del freddo per l’uso in aree remote. In sintesi, il settore commerciale dell’mRNA è dinamico e in rapida evoluzione, caratterizzato da competizione, collaborazione e consolidamento in egual misura.
Considerazioni e Sfide Regolatorie
L’emergere delle terapie a mRNA ha spinto gli enti regolatori ad adattarsi e innovare in tempo reale. Durante la pandemia, agenzie come la FDA statunitense e l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) hanno aperto nuove strade esaminando i dati dei vaccini a mRNA con una rapidità senza precedenti e consentendo persino modifiche basate sulla piattaforma (ad esempio, approvando richiami aggiornati contro il COVID mirati a nuove varianti con test aggiuntivi limitati, in modo simile a quanto avviene per l’aggiornamento dei ceppi dei vaccini antinfluenzali). Ora i regolatori si trovano di fronte alla domanda: come dovrebbero essere regolamentati i prodotti a mRNA in futuro, soprattutto per usi non pandemici?
Una considerazione chiave è che i farmaci a mRNA sono una tecnologia piattaforma. I componenti principali – l’impalcatura dell’mRNA e la nanoparticella lipidica – possono essere molto simili tra diversi prodotti, sia che si tratti di un vaccino antinfluenzale sia di una terapia per una malattia epatica. Questo apre la porta a percorsi regolatori semplificati. Una revisione del 2024 sulla rivista Vaccines ha sostenuto che gran parte dei dati di produzione e sicurezza dei vaccini mRNA contro il COVID-19 potrebbero essere sfruttati per accelerare altri prodotti a mRNA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Gli autori hanno sottolineato che miliardi di dosi hanno fornito alle autorità regolatorie una grande quantità di informazioni su come accelerare in sicurezza la revisione e l’approvazione utilizzando un “approccio piattaforma.” Invece di valutare ogni nuovo vaccino a mRNA come un’entità completamente nuova, le agenzie potrebbero trattarli come variazioni su un tema – richiedendo ovviamente la prova dell’efficacia del nuovo prodotto, ma senza rimettere in discussione gli aspetti già noti della piattaforma (come la sicurezza di base del sistema di rilascio LNP, che è stato ben caratterizzato). La FDA ha già mostrato una certa disponibilità in tal senso; ad esempio, non ha richiesto grandi studi di efficacia per i richiami aggiornati COVID a mRNA del 2022 e 2023, poiché si trattava semplicemente di versioni modificate nella sequenza del vaccino originale. Per analogia, se un vaccino a mRNA per, ad esempio, l’influenza aviaria viene sviluppato utilizzando la stessa struttura di un vaccino antinfluenzale umano già comprovato, forse uno studio di immunogenicità più piccolo potrebbe essere sufficiente per l’approvazione invece di un grande trial di Fase 3.Detto ciò, le autorità di regolamentazione devono comunque garantire in modo rigoroso la sicurezza e qualità. I prodotti a mRNA presentano infatti rischi unici da gestire: la purezza dell’mRNA (assicurandosi che non vi siano contaminanti dannosi come RNA a doppio filamento, che può scatenare un’infiammazione eccessiva), la consistenza della formulazione LNP (piccole variazioni possono influenzare la somministrazione e la reattogenicità), e la possibilità di effetti collaterali rari che potrebbero emergere solo con un’esposizione su larga scala. Abbiamo appreso, ad esempio, che i vaccini COVID a mRNA hanno un raro effetto collaterale di miocardite (infiammazione del cuore), soprattutto nei giovani maschi. Sebbene i casi siano per lo più lievi e si risolvano, ciò sottolinea che possono emergere effetti collaterali nuovi e che devono essere monitorati. Per le terapie a mRNA che potrebbero essere somministrate ripetutamente o a dosi più elevate rispetto ai vaccini, il monitoraggio della sicurezza sarà ancora più cruciale. È probabile che le autorità richiedano un solido follow-up a lungo termine per gli usi terapeutici cronici, per osservare eventuali problemi come reazioni immunitarie agli LNP o autoimmunità. Finora, il profilo di sicurezza dei vaccini a mRNA su miliardi di persone è stato molto rassicurante – a parte reazioni a breve termine (febbre, affaticamento) e la rarissima miocardite, non sono emersi problemi significativi a lungo termine contagionlive.com. Inoltre, l’mRNA presenta un vantaggio chiave in termini di sicurezza rispetto alle terapie geniche a base di DNA: non si integra nel genoma né altera permanentemente le cellule, il che significa che non può causare mutazioni da inserzione pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Una volta che l’mRNA è scomparso, l’effetto termina, il che in teoria riduce il rischio di eventi avversi a lungo termine. Questo è stato esplicitamente sottolineato dalle autorità di regolamentazione nel confronto tra approcci; ad esempio, alcuni pazienti con malattie rare potrebbero avere l’opzione di una terapia a mRNA rispetto a una terapia di editing genetico permanente – la via dell’mRNA potrebbe essere considerata a rischio inferiore sotto certi aspetti pmc.ncbi.nlm.nih.gov.L’armonizzazione normativa è un’altra sfida. Diverse regioni possono classificare i prodotti a mRNA in modi differenti – come prodotti biologici, terapie geniche o una nuova categoria. Per i vaccini, la maggior parte concorda che siano biologici/vaccini. Ma che dire di una terapia a mRNA per le malattie cardiache? Negli Stati Uniti, sarebbe comunque un biologico regolato dal CBER (Center for Biologics Evaluation and Research), che supervisiona terapie geniche e vaccini. Anche l’Europa tratta in modo simile l’mRNA come “Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)” se terapeutico. Potrebbe essere necessario predisporre documenti di orientamento specifici: infatti, l’EMA ha pubblicato una bozza di linee guida nel 2022 per i requisiti di qualità dei vaccini a mRNA, e sono in discussione ulteriori linee guida per i vaccini a mRNA contro il cancro e i prodotti personalizzati. Un dilemma regolatorio particolarmente nuovo è rappresentato dai vaccini personalizzati a mRNA contro il cancro – dove la dose di ciascun paziente è leggermente diversa (adattata alle mutazioni del suo tumore). Questo rompe lo schema dell’approvazione tradizionale dei farmaci, che presuppone che ogni flacone di un prodotto sia identico. Le agenzie regolatorie hanno indicato che saranno flessibili e utilizzeranno un approccio di “protocollo master”, valutando il processo complessivo e i controlli di qualità piuttosto che ogni lotto individualizzato. Ad esempio, la FDA ha approvato l’idea di una sperimentazione di vaccino personalizzabile a mRNA contro i neoantigeni (quella di Moderna) concentrandosi sulla coerenza della produzione e richiedendo un certo numero di analisi rappresentative, invece di far presentare a Moderna una nuova Investigational New Drug (IND) per ogni vaccino specifico per paziente. Questo è un territorio inesplorato ma stabilirà dei precedenti anche per altre terapie individualizzate (come le terapie cellulari) pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
Un’altra considerazione è la velocità di approvazione e l’uso d’emergenza. Il mondo ha visto che in una crisi, i vaccini a mRNA possono essere sviluppati e autorizzati estremamente rapidamente (in 11 mesi per il COVID). I regolatori stanno ora pianificando come replicare questo per future pandemie o focolai. Sforzi internazionali come il “regulatory sandbox” dell’OMS per i vaccini pandemici e il piano di preparazione pandemica della FDA coinvolgono fortemente l’mRNA. Si discute della pre-autorizzazione di modelli di piattaforma che potrebbero essere attivati quando necessario. Ad esempio, la FDA potrebbe avere un accordo permanente secondo cui, se emerge un nuovo virus, un vaccino a mRNA mirato potrebbe entrare in Fase 1 nel giro di poche settimane e forse essere reso disponibile secondo protocolli d’emergenza dopo dati preliminari di sicurezza/immunogenicità, invece di attendere i dati completi di efficacia. Questo è in parte speculativo, ma l’esperienza del COVID ha reso regolatori e governi più disposti a correre rischi calcolati con le tecnologie di piattaforma per salvare vite pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
Infine, le autorità di regolamentazione devono confrontarsi con la percezione pubblica e la comunicazione quando approvano prodotti a mRNA. Data la disinformazione che circonda l’mRNA (discussa di seguito), le agenzie hanno un dovere aggiuntivo di comunicare chiaramente perché un vaccino o una terapia a mRNA viene approvata, come è stata testata e come viene monitorata la sicurezza. La trasparenza è fondamentale – ad esempio, pubblicare tempestivamente i dati degli studi clinici e i risultati sugli eventi avversi per costruire fiducia. La buona notizia è che i principali enti regolatori sono, se possibile, ancora più familiari con l’mRNA ora rispetto al periodo pre-2020, e c’è un consenso crescente sul fatto che possa essere una modalità affidabile e standard. I prossimi anni di approvazioni (vaccino RSV, forse influenza, forse un vaccino contro il cancro o una terapia per malattie rare) consolideranno ulteriormente un percorso regolatorio. Ogni successo renderà la revisione successiva più semplice, man mano che i regolatori accumulano conoscenza istituzionale sull’mRNA. La collaborazione globale tra le autorità di regolamentazione è anche vantaggiosa – condividere dati sulla sicurezza e l’efficacia dei prodotti a mRNA può evitare la duplicazione degli sforzi.
In sintesi, sebbene l’ambiente regolatorio per l’mRNA sia ancora in evoluzione, sta maturando rapidamente. Le autorità stanno lavorando per garantire che la natura “piattaforma” dell’mRNA sia riconosciuta così che prodotti sicuri possano raggiungere i pazienti più rapidamente senza ostacoli inutili pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Allo stesso tempo, rimangono vigili sugli aspetti innovativi (come i lotti personalizzati o la somministrazione a lungo termine). Trovare il giusto equilibrio – favorire l’innovazione proteggendo la sicurezza – è l’obiettivo. Se ci riusciranno, potremmo assistere a un circolo virtuoso in cui una regolamentazione solida ma agile accelera la disponibilità di farmaci a mRNA per chi ne ha bisogno, sia durante la prossima pandemia che per una malattia rara senza trattamento attuale.
Percezione pubblica e considerazioni etiche
L’avvento della tecnologia mRNA ha sollevato non solo questioni scientifiche e regolatorie, ma anche sociali ed etiche. La percezione pubblica della medicina basata su mRNA varia da un ottimismo esuberante a uno scetticismo intenso. Comprendere e affrontare questi punti di vista è fondamentale per la futura adozione della tecnologia.
Percezione pubblica e disinformazione: In generale, molte persone considerano i vaccini mRNA contro il COVID-19 come un trionfo della scienza – a questi vaccini viene attribuito il merito di aver salvato milioni di vite e di aver contribuito a riportare la pandemia sotto controllo nobelprize.org. Il fatto che i vaccini mRNA siano stati sviluppati così rapidamente e abbiano funzionato così bene è stato sorprendente, e di conseguenza c’è una notevole gratitudine e fiducia pubblica nella tecnologia. Detto ciò, la velocità e la novità senza precedenti hanno anche generato confusione e disinformazione. Affermazioni false sull’mRNA si sono diffuse ampiamente sui social media durante la pandemia – ad esempio, il mito secondo cui i vaccini mRNA potrebbero “alterare il tuo DNA.” Questo è biologicamente impossibile (l’mRNA non entra mai nel nucleo né interagisce con il DNA), eppure i sondaggi mostrano che un numero preoccupante di persone ha creduto a questa disinformazione misinforeview.hks.harvard.edu. Uno studio sul discorso nei social media ha rilevato che sentimenti negativi e scetticismo sui vaccini mRNA dominavano molte conversazioni, alimentati in parte da teorie del complotto e dalla politicizzazione delle misure anti-COVID id-ea.org. Anche nel 2023, un sondaggio dell’Annenberg Public Policy Center ha rilevato che la credenza in alcune disinformazioni sui vaccini era aumentata, e la fiducia generale nei vaccini era diminuita rispetto agli anni precedenti annenbergpublicpolicycenter.org.
Questo clima rappresenta una sfida: come migliorare la comprensione pubblica dell’mRNA affinché paura e voci infondate non oscurino i suoi reali benefici. Gli esperti sottolineano l’importanza di educazione e trasparenza. “Lo scetticismo può essere affrontato solo con una comunicazione trasparente, attraverso la divulgazione dei dati e un’adeguata educazione,” consiglia la Dott.ssa Türeci di BioNTech health.mountsinai.org. In pratica, ciò significa che le autorità sanitarie pubbliche e gli scienziati devono spiegare chiaramente come funziona l’mRNA (e come non cambia nulla in modo permanente nel corpo), condividere apertamente i dati degli studi clinici e riconoscere con onestà le incertezze. Significa anche contrastare attivamente i miti – ad esempio, chiarendo ripetutamente che i vaccini a mRNA si degradano rapidamente e non permangono nell’organismo, o che la proteina spike prodotta dal vaccino COVID non è dannosa come lo è il virus stesso. Durante il COVID, organizzazioni come il CDC hanno dovuto pubblicare documenti FAQ che smentivano esplicitamente le paure di alterazione del DNA misinforeview.hks.harvard.edu, e le aziende di social media sono state sollecitate a contrastare la disinformazione palese. Lo sforzo è ancora in corso. È importante sottolineare che, man mano che vengono introdotti nuovi vaccini o terapie a mRNA per altre malattie, potrebbero sorgere disinformazioni simili (“questo mRNA per il cancro modificherà i miei geni?” ecc.), quindi sarà necessaria un’educazione pubblica proattiva in ogni contesto.
Un altro aspetto della percezione è la fiducia nel processo di sviluppo. Alcuni tra il pubblico temono che, poiché i vaccini COVID sono stati sviluppati così rapidamente, possano essere stati saltati dei passaggi o che gli effetti a lungo termine siano sconosciuti. Sebbene quei vaccini abbiano effettivamente superato tutti i trial di Fase 3 e siano stati somministrati da oltre tre anni a miliardi di persone con un solido profilo di sicurezza, la preoccupazione è comprensibile. Per mantenere la fiducia, aziende e regolatori dovranno continuare a dimostrare che il monitoraggio della sicurezza è rigoroso. Ad esempio, l’identificazione rapida di rari casi di miocardite nei giovani uomini, e gli studi che mostrano che generalmente è lieve e senza problemi a lungo termine, sono stati importanti da comunicare. In futuro, se una terapia a mRNA sarà destinata a un uso cronico, i produttori probabilmente implementeranno una farmacovigilanza aggiuntiva (ad esempio registri per monitorare gli esiti negli anni) per rassicurare pazienti e medici. Essere trasparenti su aspetti come i tassi di effetti collaterali, anche se bassi, in realtà rafforza la credibilità – dimostra al pubblico che nulla viene nascosto.
È incoraggiante che, man mano che sempre più persone acquisiscono familiarità con l’mRNA grazie all’esperienza personale (o perché hanno ricevuto il vaccino o conoscono qualcuno che l’ha fatto), i livelli di comfort tendano ad aumentare. Entro il 2025, una larga parte della popolazione in molti paesi ha ricevuto vaccini a mRNA, e molti hanno osservato che, a parte un giorno di stanchezza o dolore al braccio, è stato come qualsiasi altro vaccino. Questa esperienza vissuta può contrastare la paura astratta. Inoltre, vedere l’mRNA applicato in altri ambiti (come un vaccino RSV per la nonna, o un vaccino contro il cancro che aiuta un amico in uno studio clinico) può normalizzare la tecnologia. La percezione pubblica spesso segue i progressi scientifici con ritardo, ma con il tempo e una buona comunicazione, l’mRNA potrebbe diventare tanto comune e accettato quanto, ad esempio, i farmaci a base di anticorpi monoclonali o le iniezioni di insulina – cose che un tempo sembravano strane (un farmaco da laboratori biotech o batteri modificati geneticamente) ma che ora sono medicina standard.
Considerazioni etiche e sociali: Oltre alla percezione, ci sono dimensioni etiche nell’implementazione della tecnologia mRNA:
- Accesso equo: Una questione etica fondamentale è garantire un accesso equo a queste innovazioni potenzialmente salvavita. La distribuzione dei vaccini COVID ha messo in luce forti disuguaglianze: le nazioni ricche si sono assicurate le dosi in anticipo, mentre quelle a basso reddito sono rimaste in attesa. Questo “apartheid vaccinale”, come è stato definito da alcuni, ha sollevato interrogativi morali sui diritti di brevetto e sulla condivisione della tecnologia in una crisi globale. Molti hanno sostenuto che fosse non etico per aziende o paesi accaparrarsi una scoperta medica durante una pandemia. In risposta, ci sono state richieste (anche presso il WTO) di sospendere i diritti di proprietà intellettuale sui vaccini COVID. Moderna non ha fatto valere alcuni brevetti durante l’emergenza who.int, e Pfizer/BioNTech alla fine hanno concesso in licenza parte della produzione ad altri produttori, ma i critici sostengono che sia stato troppo limitato. Il dibattito etico rimane: per le future pandemie, la tecnologia mRNA dovrebbe essere condivisa più liberamente per massimizzare il beneficio globale? L’iniziativa del hub mRNA dell’OMS è una risposta a questo – eticamente, dare potere alle regioni più povere di produrre i propri vaccini è un passo verso la giustizia e l’autonomia who.int. Tuttavia, le aziende farmaceutiche sostengono che la protezione della proprietà intellettuale sia necessaria per recuperare gli investimenti e finanziare nuove ricerche. Un equilibrio potrebbe essere trovato in strategie come la differenziazione dei prezzi (far pagare di più ai paesi ricchi e meno a quelli poveri), accordi di licenza volontaria, o modelli in cui i governi finanziano lo sviluppo in cambio dell’accesso aperto. Anche per usi non legati alle pandemie, le questioni di equità rimangono. Se le terapie mRNA contro il cancro si rivelassero molto efficaci ma estremamente costose, chi potrà accedervi? Esiste il rischio di un sistema a due livelli in cui solo chi appartiene a sistemi sanitari ricchi ne beneficia. I decisori politici e i pagatori dovranno negoziare prezzi equi e forse considerare programmi di sussidio per vaccini personalizzati costosi se questi prolungano significativamente la vita. La buona notizia è che l’mRNA, come processo produttivo, potrebbe in realtà essere più economico di alcuni biologici tradizionali nel lungo periodo (niente colture cellulari, produzione più rapida). Tuttavia, i vaccini personalizzati attuali costano ancora molto da produrre per singolo paziente. Garantire l’accesso, soprattutto per i trattamenti di malattie rare, sarà una priorità – dobbiamo evitare scenari in cui solo pochi pazienti nei paesi più ricchi possano ricevere una terapia mRNA trasformativa, ad esempio per la PKU, mentre altri restano esclusi.
- Consenso informato e coinvolgimento pubblico: La novità dell’mRNA implica che le autorità sanitarie debbano essere caute nel modo in cui introducono nuove terapie a mRNA. Un consenso informato chiaro è essenziale: i pazienti dovrebbero sapere, in termini comprensibili, cosa fa una terapia a mRNA. Durante la pandemia, molte persone hanno ricevuto i vaccini senza capire davvero cosa fosse l’mRNA; sapevano solo che era raccomandato. Per usi non di emergenza, i professionisti sanitari dovranno spiegare ai pazienti che potrebbero essere meno familiari (ad esempio, un paziente oncologico che sta valutando di partecipare a una sperimentazione di vaccino a mRNA) cosa comporta questo approccio, inclusi gli aspetti ancora sconosciuti. Questo fa parte di un più ampio obbligo etico di trasparenza nell’innovazione medica. Anche il coinvolgimento pubblico è opportuno – ad esempio, coinvolgere le comunità nelle discussioni sull’introduzione di un vaccino anti-HIV a mRNA nelle sperimentazioni, per affrontare eventuali preoccupazioni fin dall’inizio. Dato che alcune comunità hanno una sfiducia storica nei confronti dei sistemi sanitari, costruire fiducia attraverso il dialogo è importante quando si introducono tecnologie all’avanguardia. Il fatto che l’mRNA sia stato coinvolto in dibattiti politici (mascherine, obblighi, ecc.) in alcuni paesi significa che c’è una polarizzazione residua. I leader sanitari potrebbero considerare campagne di sensibilizzazione che separino la scienza dalla politica, sottolineando che l’mRNA è semplicemente uno strumento – né intrinsecamente “buono” né “cattivo” – e che il suo utilizzo sarà guidato dagli stessi rigorosi test di qualsiasi altro farmaco.
- Uso etico della personalizzazione e dei dati: Un aspetto etico interessante è l’uso dei dati genetici personali nelle terapie a mRNA, in particolare nei vaccini personalizzati contro il cancro. Progettare un vaccino a neoantigeni richiede il sequenziamento del DNA del tumore di un paziente – il che solleva questioni di privacy e sicurezza dei dati. I pazienti devono poter confidare che i loro dati genetici saranno gestiti in modo responsabile e non saranno usati impropriamente (ad esempio, non condivisi con assicurazioni o altri senza consenso). Saranno necessarie solide misure di protezione e politiche trasparenti man mano che questo approccio si diffonderà. Inoltre, se un vaccino è individualizzato per un paziente, alcuni eticisti si chiedono: quel paziente “possiede” in qualche modo parte del design della terapia risultante? In genere no, viene considerata solo una prescrizione personalizzata, ma è una questione filosofica interessante poiché ogni vaccino è unico.
- Etica della salute pubblica – Obblighi e disinformazione: L’introduzione dei vaccini COVID ha riacceso il dibattito tra obbligatorietà vaccinale e scelta personale. Se in futuro verrà sviluppato un vaccino mRNA (ad esempio per un nuovo virus pandemico), i governi si troveranno nuovamente di fronte al dilemma etico su quanto insistere sulla vaccinazione nell’interesse della salute pubblica. Misure coercitive (come obblighi o passaporti vaccinali) sono state efficaci in alcuni luoghi, ma hanno anche alimentato reazioni negative. Dal punto di vista etico, si tratta di un equilibrio tra autonomia individuale e sicurezza della comunità. Poiché è probabile che i vaccini mRNA siano i primi a essere utilizzati in caso di nuove epidemie, questo dibattito tornerà. Nel frattempo, è stata riconosciuta la responsabilità etica di combattere la disinformazione. Le false informazioni che portano le persone a rifiutare i vaccini, causando decessi evitabili, rappresentano un problema etico di salute pubblica. Tuttavia, contrastare la disinformazione può entrare in conflitto con i valori della libertà di espressione. Il consenso è che l’approccio migliore sia più informazione – inondare lo spazio pubblico con informazioni accurate e di facile comprensione – piuttosto che la censura, che può generare sfiducia. Scienziati come Karikó sono apparsi sulla scena pubblica (nonostante lei stessa si definisca una persona non “molto emotiva”, ha rilasciato molte interviste dopo il Nobel) per raccontare la propria storia e spiegare l’mRNA in modo comprensibile statnews.com. Queste storie umane possono anche aiutare a influenzare il sentimento pubblico mostrando i decenni di dedizione e cura dietro la tecnologia, invece di farla apparire come una misteriosa creazione aziendale.
- Pratiche etiche nella ricerca: Infine, come per ogni nuova frontiera medica, è fondamentale che la ricerca sulle terapie mRNA sia condotta in modo etico. Ciò significa un rigoroso controllo dei trial clinici, il consenso informato dei partecipanti, un attento monitoraggio degli effetti avversi e l’equità nella selezione dei partecipanti (ad esempio, senza sfruttare popolazioni vulnerabili). Significa anche pubblicare i risultati in modo trasparente, siano essi positivi o negativi, affinché il settore possa imparare. Dato il grande afflusso di aziende nell’mRNA, alcuni temono una mentalità da “corsa all’oro”. I quadri etici devono garantire che la sicurezza dei pazienti e l’integrità scientifica non vengano compromesse da pressioni competitive o finanziarie. Finora, i principali trial mRNA sono stati condotti da organizzazioni affidabili con protocolli standard, il che è rassicurante.
In conclusione, la tecnologia mRNA arriva in un momento di grande promessa ma anche di significativa responsabilità. La percezione pubblica può essere migliorata attraverso trasparenza continua, educazione e un crescente storico di successi e sicurezza. Dal punto di vista etico, l’attenzione deve essere rivolta all’equità (garantire che questa innovazione benefici tutti i segmenti dell’umanità, non solo pochi privilegiati), all’onestà (con pazienti e pubblico su ciò che l’mRNA può e non può fare) e alla responsabilità sociale (affrontare disinformazione e sfiducia tramite il dialogo). Come ha scritto un giornalista scientifico, i vaccini mRNA “sono stati sommersi dalla disinformazione” da quando sono arrivati all’attenzione pubblica theguardian.com, ma i fatti e le prove reali sono l’antidoto a questo pantano. La speranza è che col tempo la narrazione passi dalla paura dell’ignoto all’apprezzamento di ciò che questa tecnologia può fare.
Prospettive future: la prossima era della medicina mRNA
Guardando al 2025, è chiaro che la tecnologia mRNA ha già iniziato a rimodellare la medicina – eppure probabilmente siamo solo all’alba del suo impatto. Il prossimo decennio potrebbe vedere l’mRNA radicarsi come uno strumento standard nell’arsenale medico, con usi ben oltre ciò che oggi immaginiamo. Ecco alcuni elementi chiave della prospettiva futura dell’mRNA come piattaforma farmacologica:
Una pipeline di nuovi vaccini e terapie: Nel breve termine, aspettatevi di vedere una serie di prodotti mRNA in cerca di approvazione. L’influenza potrebbe essere il prossimo grande successo vaccinale – possibilmente entro la fine del 2025 o nel 2026, se gli studi di Fase 3 avranno successo, potremmo avere il primo vaccino antinfluenzale stagionale a mRNA sul mercato, offrendo una protezione più ampia e flessibile rispetto ai vaccini attuali curevac.com. Allo stesso modo, ci aspettiamo i risultati degli studi clinici per i vaccini mRNA contro la malaria (programma di BioNTech) e la tubercolosi intorno al 2026–27, che, se positivi, sarebbero monumentali per la salute globale. Sul fronte terapeutico, tenete d’occhio i risultati della Fase 3 del vaccino personalizzato contro il melanoma; un successo potrebbe portare ad approvazioni e poi all’espansione di questo approccio ad altri tumori come quello polmonare e del colon (Merck e Moderna hanno già accennato a piani per testare il vaccino in tumori altamente mutati come il carcinoma polmonare non a piccole cellule reuters.com). Allo stesso modo, i programmi per le malattie rare riveleranno se la somministrazione ripetuta è efficace – se un mRNA può curare funzionalmente un disturbo metabolico, ciò validerebbe un’intera classe di farmaci mRNA di “sostituzione proteica”.
Progressi tecnici: mRNA e sistemi di somministrazione migliorati: Gli scienziati stanno lavorando attivamente su tecnologie mRNA di nuova generazione. Un’area è quella del self-amplifying mRNA (saRNA), che include un codice aggiuntivo per una RNA polimerasi che permette all’mRNA di replicarsi all’interno della cellula per un certo periodo. Il saRNA potrebbe ottenere la stessa produzione proteica con una frazione della dose degli attuali mRNA, riducendo così effetti collaterali e costi. Diversi vaccini saRNA (per COVID, influenza, ecc.) sono in fase di sperimentazione iniziale da parte di aziende come Gritstone e Arcturus. Un’altra innovazione riguarda le modifiche di basi e nucleosidi innovativi: la pseudouridina di Karikó e Weissman è stato il primo grande salto, ma ora i ricercatori stanno testando altri nucleotidi modificati che potrebbero aumentare ulteriormente la stabilità o ridurre qualsiasi residua attivazione immunitaria innata. Potremmo vedere mRNA che durano più a lungo o producono più proteina, il che potrebbe essere utile per le terapie (dove si potrebbe desiderare una produzione proteica di giorni invece che di un solo giorno).
Sul fronte della consegna, mentre le nanoparticelle lipidiche sono attualmente le regine, si sta esplorando l’uso di LNP mirate agli organi – modificando chimicamente i lipidi o aggiungendo ligandi di targeting affinché, ad esempio, un’iniezione endovenosa di mRNA vada principalmente al muscolo cardiaco, ai linfociti T o attraversi la barriera emato-encefalica. La Dr.ssa Türeci ha osservato che “se vuoi indirizzare qualcosa nel cervello, hai bisogno di una tecnologia di consegna che porti l’mRNA nel cervello” health.mountsinai.org, e i ricercatori stanno effettivamente lavorando su tali innovazioni (come nanoparticelle che attraversano la barriera emato-encefalica per le malattie neurologiche). C’è anche interesse per la consegna non-LNP, come nanoparticelle a base di polimeri, esosomi (minuscole vescicole) come vettori di mRNA, o persino metodi fisici come l’elettroporazione per la consegna locale. Inoltre, rendere i farmaci a mRNA più facili da gestire è un obiettivo – ad esempio, formulazioni stabili a temperatura ambiente più a lungo, o mRNA in polvere secca che potrebbe essere ricostituito, facilitando la distribuzione nei paesi in via di sviluppo.Integrazione con altre tecnologie: Il futuro dell’mRNA probabilmente si intreccerà con altre biotecnologie all’avanguardia. Una chiara sinergia è con il gene editing: alcuni dei primi trattamenti CRISPR in vivo (ad es. la terapia di Intellia per l’amiloidosi da transtiretina) utilizzano un LNP per consegnare mRNA che codifica per l’enzima CRISPR Cas9 pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Così l’mRNA sta abilitando le terapie di gene editing fungendo da veicolo per produrre l’editor genetico all’interno del corpo. Man mano che CRISPR si avvicina alla realtà clinica, l’mRNA sarà spesso il modo preferito per consegnare questi strumenti in modo transitorio (poiché non si vuole che CRISPR sia attivo in modo permanente). Potremmo vedere più trattamenti ibridi in cui l’mRNA fornisce una correzione genetica una tantum. Il CEO di BioNTech, Uğur Şahin, ha persino menzionato “aprire la porta alle prime terapie combinate di una terapia genica e un mRNA” forbes.com – immagina un approccio in cui magari un mRNA possa essere somministrato insieme a una terapia a base di DNA per potenziarne l’effetto, o in sequenza (usare l’mRNA per preparare qualcosa, poi una terapia genica per completare). Sebbene ancora concettuale, ciò sottolinea che l’mRNA non esisterà in isolamento; farà parte di un più ampio kit di strumenti biotecnologici.
Un’altra integrazione è con l’IA e la biologia computazionale. Progettare sequenze ottimali di mRNA (per massimizzare la resa proteica e controllare la traduzione), prevedere forti neoantigeni per i vaccini contro il cancro, o formulare LNP possono tutti essere potenziati dal machine learning. Le aziende stanno già utilizzando l’IA per selezionare formulazioni lipidiche o per scegliere quali peptidi mutanti includere in un vaccino personalizzato. Questo probabilmente accelererà lo sviluppo e potenzialmente aprirà nuove possibilità (immagina l’IA che suggerisce un nuovo cocktail di antigeni per un vaccino universale contro il coronavirus, che può poi essere rapidamente prodotto come mRNA e testato).
Salute pubblica e preparazione alle pandemie: Se il mondo dovesse affrontare un’altra pandemia o un’epidemia significativa, l’mRNA è destinato a essere di nuovo il primo soccorritore. Le istituzioni hanno fatto tesoro delle lezioni apprese dal COVID e stanno mettendo a punto piani in cui viene mantenuta una “libreria di vaccini” di modelli mRNA per varie famiglie di virus. Se dovesse emergere un nuovo patogeno (la cosiddetta “Malattia X”), l’idea è che gli scienziati possano inserire il suo genoma in uno di questi modelli e produrre un candidato vaccino in pochi giorni. Negli scenari ideali, le sperimentazioni sull’uomo potrebbero iniziare entro 6–8 settimane dalla rilevazione di un focolaio. L’obiettivo, sostenuto da organizzazioni come CEPI, è avere 100 milioni di dosi di un vaccino mRNA pronte in 100 giorni in caso di pandemia pmc.ncbi.nlm.nih.gov. È un obiettivo estremamente ambizioso ma non impossibile, considerando l’esperienza con il COVID (dove ci sono voluti circa 300 giorni per distribuire ampiamente un vaccino, che era comunque un record). Raggiungere questo traguardo richiederà capacità produttiva pre-autorizzata, scorte di materie prime e pre-approvazioni normative come discusso. Se avrà successo, potrebbe ridurre drasticamente l’impatto delle future epidemie – davvero un nuovo paradigma per la risposta alle epidemie.
Normalizzazione e adozione pubblica: Guardando al 2030, è molto probabile che un vaccino mRNA annuale (magari combinato) sia ormai routine come oggi lo è il vaccino antinfluenzale. Milioni di persone potrebbero ricevere ogni anno un’iniezione mRNA per le malattie respiratorie. Se i vaccini contro il cancro si dimostreranno efficaci, la cura oncologica di una persona potrebbe comunemente includere il sequenziamento del tumore e la somministrazione di un vaccino mRNA personalizzato come parte della terapia standard. Per le malattie genetiche, i genitori di un bambino con un disturbo raro potrebbero aspettarsi che venga offerta una terapia enzimatica mRNA invece di, o in aggiunta a, trattamenti convenzionali. In breve, l’mRNA potrebbe diventare una modalità mainstream. Con questo processo, la familiarità pubblica crescerà e l’iniziale aura di “novità” svanirà. Probabilmente la gente non ci penserà due volte – proprio come gli anticorpi monoclonali, che negli anni ’90 erano una novità e ora sono solo un altro tipo di farmaco che i medici prescrivono regolarmente.
Possiamo anche aspettarci più attori nel settore a livello globale man mano che i brevetti scadranno o che i paesi svilupperanno competenze interne. La tecnologia potrebbe diffondersi in modo simile a quanto avvenuto con il DNA ricombinante – inizialmente solo poche aziende avevano il know-how, ora praticamente ogni paese può produrre proteine ricombinanti come l’insulina. Se il polo dell’OMS e iniziative simili avranno successo, entro gli anni 2030 molti paesi potrebbero avere almeno un impianto in grado di produrre vaccini mRNA. Questa democratizzazione sarebbe un risultato positivo degli sforzi attuali.
Ovviamente, restano le incognite sconosciute. La biologia spesso ci sorprende. Potrebbero esserci sfide future, come reazioni immunitarie impreviste con l’uso a lungo termine dell’mRNA, o limiti tecnici (ad esempio, somministrare mRNA per combattere tumori solidi nel corpo potrebbe rivelarsi più difficile del previsto a causa del microambiente tumorale). Al contrario, potrebbero esserci scoperte inaspettate – magari un modo per somministrare mRNA per via orale (alcune ricerche stanno studiando rivestimenti di nanoparticelle che potrebbero sopravvivere all’acido gastrico e essere assunti come una pillola), o un’unica iniezione che possa programmare le cellule a produrre una proteina terapeutica per settimane (prolungando la durata e riducendo la necessità di dosi frequenti).
I principali scienziati rimangono entusiasti ma cauti. Il Dr. Uğur Şahin prevede che, sebbene “i vaccini a mRNA potrebbero essere davvero importanti,” sarà una rivoluzione graduale nel corso degli anni health.mountsinai.org. E la Dr.ssa Karikó, riflettendo su decenni di lavoro, esprime semplicemente gioia nel vedere la tecnologia finalmente fiorire. Ha detto in un’intervista, dopo aver ricevuto il proprio vaccino contro il COVID, che gli operatori sanitari che applaudivano l’hanno fatta commuovere – “Erano semplicemente così felici. Non sono una persona molto emotiva, ma ho pianto un po’.” statnews.com Ora, vedendo estendersi il potenziale dell’mRNA, rimane ottimista: “Sono molto fiduciosa che sempre più prodotti arriveranno sul mercato.” statnews.com La sua speranza si sta già trasformando in realtà.
Il futuro in sintesi: la storia dell’mRNA si sta evolvendo da un vaccino straordinario a una piattaforma per una nuova classe di farmaci. Se gli ultimi anni sono serviti a dimostrare il concetto, i prossimi saranno dedicati ad espanderlo e perfezionarlo. Siamo sull’orlo di vaccini antinfluenzali a mRNA, immunoterapie contro il cancro e cure per malattie un tempo considerate incurabili. La tecnologia probabilmente si integrerà con altri progressi (dall’editing genetico all’IA) per offrire cure personalizzate e precise. Le sfide relative a somministrazione, regolamentazione e accettazione saranno affrontate con ulteriore innovazione e dialogo. In molti modi, l’mRNA ci sta insegnando come sfruttare la stessa macchina cellulare del corpo come alleata nella guarigione – un potente cambio di paradigma.
Come ha scritto il Comitato Nobel, “l’impressionante flessibilità e rapidità” dell’mRNA annuncia una nuova era, e in futuro la tecnologia “potrebbe anche essere usata per fornire proteine terapeutiche e trattare alcuni tipi di cancro.” nobelprize.org Quel futuro si sta avvicinando rapidamente. Ogni successo con l’mRNA crea slancio per il successivo, generando un circolo virtuoso di progresso scientifico. Non è un’esagerazione dire che stiamo assistendo a una rivoluzione nella medicina in tempo reale – una rivoluzione in cui l’umanità, armata di mRNA, può rispondere alle malattie con un’agilità e una precisione che le generazioni precedenti potevano solo sognare. I prossimi capitoli riveleranno fino a dove potrà arrivare questa piattaforma rivoluzionaria, ma in questo momento, le prospettive per la medicina a mRNA sono estremamente promettenti.
Fonti:
- Pfizer – Sfruttare il potenziale dell’mRNA (Cos’è l’mRNA e come funziona) pfizer.com
- Pfizer – Origini e storia della tecnologia mRNA (scoperta negli anni ’60; la svolta di Karikó & Weissman) pfizer.com
- Comunicato stampa del Premio Nobel 2023 – Le scoperte di Karikó e Weissman che hanno reso possibili i vaccini a mRNA nobelprize.org
- Comunicato stampa del Premio Nobel 2023 – Impatto dei vaccini a mRNA nel COVID-19 (miliardi vaccinati, vite salvate) nobelprize.org
- Mount Sinai (intervista a Şahin & Türeci) – Versatilità dell’mRNA e sviluppo di vaccini contro il cancro health.mountsinai.org
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- Reuters (13 dic 2022) – Citazioni di Merck e Moderna sul vaccino contro il cancro come nuovo paradigma reuters.com
- Mount Sinai (intervista a Şahin & Türeci) – L’mRNA si adatta ai vaccini contro il cancro; sperimentazioni su diversi tumori health.mountsinai.org
- FierceBiotech (7 giu 2024) – La terapia di Moderna per l’acidemia metilmalonica (MMA) codifica l’enzima mancante fiercebiotech.com
- FierceBiotech (7 giu 2024) – Moderna: la selezione nel programma pilota FDA evidenzia il potenziale dell’mRNA oltre i vaccini fiercebiotech.com
- FierceBiotech (7 giu 2024) – Gli altri programmi di Moderna per malattie rare (acidemia propionica, ecc.) fiercebiotech.com
- Comunicato stampa CureVac (12 settembre 2024) – Dati positivi Fase 2 vaccino antinfluenzale mRNA CureVac/GSK (risposta immunitaria vs A & B, raggiunti gli endpoint) curevac.com
- Comunicato stampa CureVac – Vaccino antinfluenzale mRNA passa alla Fase 3 con backbone mRNA di seconda generazione curevac.comcurevac.com
- Mount Sinai (intervista a Şahin & Türeci) – mRNA in fase di test per altre malattie infettive come malaria, fuoco di Sant’Antonio health.mountsinai.org
- Contagion Live (31 maggio 2024) – FDA approva il vaccino RSV di Moderna per over 60; primo vaccino mRNA oltre il COVID contagionlive.com
- Contagion Live – CEO Moderna: approvazione RSV convalida la versatilità della piattaforma mRNA contagionlive.com
- STAT News (19 luglio 2021) – Karikó: l’mRNA può trattare dai virus alle malattie autoimmuni; esempio studio su topi con SM statnews.com
- STAT News – Citazione di Karikó: “spero che sempre più prodotti [mRNA] arrivino sul mercato.” statnews.com
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- Mount Sinai – Türeci: affrontare lo scetticismo con trasparenza ed educazione health.mountsinai.org
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- McKinsey – L’inizio di Moderna nel 2010 e i programmi pre-COVID; definizione di mRNA mckinsey.com
- BioSpace (14 lug 2021) – Bancel: i vaccini mRNA saranno dirompenti nella prevenzione delle infezioni virali; obiettivo di un’unica dose per più virus biospace.com
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- Reuters (13 dic 2022) – Un vaccino personalizzato contro il cancro a mRNA può essere prodotto in circa 8 settimane, si spera di dimezzare i tempi (velocità) reuters.com
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- Reuters (1 ago 2025) – Nota sulle procedure brevettuali in corso negli Stati Uniti (USPTO ha invalidato alcuni brevetti Moderna) e in Germania reuters.com
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- STAT News (19 lug 2021) – Il momento emozionante di Karikó mentre si vaccina; attenzione a rappresentare gli scienziati poco riconosciuti statnews.comstatnews.com
- STAT News – La visione di Karikó: mRNA come strumento dai virus alle malattie autoimmuni; vaccino per la sclerosi multipla nei topi; prodotti che arrivano sul mercato statnews.comstatnews.com
- Reuters (Comunicato stampa 2023) – Comitato Nobel: la flessibilità e la rapidità dei vaccini mRNA aprono la strada ad altre malattie; uso futuro per proteine terapeutiche e tumori nobelprize.org
