Riavvolgere l'orologio: come i fattori Yamanaka stanno resettando le cellule invecchiate

Shinya Yamanaka ha scoperto i fattori OSKM—Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc—nel 2006 per riprogrammare cellule mature in cellule staminali pluripotenti.
Nel 2016, Izpisúa Belmonte e colleghi hanno mostrato una riprogrammazione parziale in vivo in topi con progeria ciclando OSKM per 2–4 giorni con pause, ottenendo un’estensione della durata della vita del 33% (18–24 settimane).
Nel 2020, topi sani di mezza età sottoposti a un ciclo di doxiciclina 2 giorni sì/5 giorni no per OSKM hanno mostrato profili molecolari giovanili in diversi tessuti e una guarigione delle ferite cutanee più rapida, senza evidenza di cancro.
Nel 2022, topi di 124 settimane trattati con OSK inducibile tramite AAV9 e un ciclo di 1 giorno sì/6 giorni no hanno vissuto circa il doppio della durata residua della vita, con un’estensione assoluta della durata mediana della vita del 9–12% e un aumento di circa il 109% della vita residua.
Nel gennaio 2023, David Sinclair e colleghi hanno dimostrato il ripristino dell’epigenoma con OSK invertendo i segni dell’invecchiamento in topi invecchiati prematuramente, ripristinando la funzione renale ed estendendo la durata della vita (Cell).
Nel 2022, la fase di maturazione della riprogrammazione transitoria (MPTR) di Wolf Reik ha azzerato i marcatori dell’invecchiamento in fibroblasti umani di 50 anni di circa 30 anni, facendoli assomigliare a ventenni per trascrittoma e orologi di metilazione del DNA.
Nel 2023 Life Biosciences ha riportato che la terapia OSK ha salvato la vista in macachi affetti da NAION, con animali trattati che hanno recuperato una visione quasi normale dopo un mese e nessun tumore oculare osservato per oltre un anno.
La piattaforma ERA mRNA di Turn Bio fornisce OSK più due fattori extra alle cellule, con il candidato principale TRN-001 che punta a ringiovanire la pelle e ha persino mostrato ripigmentazione dei peli nei topi, oltre a un accordo da 300 milioni di dollari con HanAll per malattie di occhi e orecchie.
Altos Labs, lanciata nel 2022 con circa 3 miliardi di dollari di finanziamenti, ha riunito leader come Shinya Yamanaka, Izpisúa Belmonte e Jennifer Doudna per perseguire il ringiovanimento cellulare con un orizzonte di 5–10 anni.
In tutto il settore, persistono preoccupazioni sulla sicurezza e sulla regolamentazione: il rischio di cancro dalla riprogrammazione porta a evitare c‑Myc, all’uso di sistemi inducibili e alla richiesta di studi a lungo termine e specifici per tessuto prima di qualsiasi terapia sistemica sull’uomo.

Immagina se potessimo premere un pulsante di “reset” sulle cellule invecchiate, riportandole a uno stato giovanile. Recenti scoperte nella biologia dell’invecchiamento suggeriscono che ciò potrebbe essere possibile riprogrammando l’epigenoma – i segni chimici che regolano il nostro DNA – utilizzando un insieme di geni noti come fattori di Yamanaka. I ricercatori hanno scoperto che applicando questi fattori per un breve periodo si può invertire l’invecchiamento cellulare senza cancellare completamente l’identità della cellula scientificamerican.com, sciencedaily.com. La speranza affascinante è che potremmo invertire i danni legati all’età, migliorare la funzione dei tessuti e forse persino trattare le malattie dell’invecchiamento riportando le cellule a una condizione più giovane. In questo report, spiegheremo cos’è l’epigenoma e come cambia con l’età, come i fattori di Yamanaka possono riprogrammare le cellule, e come la riprogrammazione parziale può ringiovanire le cellule senza trasformarle in cellule staminali. Esploreremo anche le ultime ricerche (2023–2025), ascolteremo citazioni di esperti di spicco come David Sinclair e Juan Carlos Izpisúa Belmonte, evidenzieremo le principali aziende (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences, ecc.) che stanno correndo per tradurre questa scienza, discuteremo le possibili applicazioni dalla longevità alla rigenerazione dei tessuti e considereremo le sfide etiche e normative che ci attendono.

L’epigenoma: cos’è e come invecchia

Ogni cellula del tuo corpo contiene lo stesso DNA, ma le cellule si differenziano nella funzione perché diversi geni vengono “accesi” o “spenti”. L’epigenoma è l’insieme delle modifiche chimiche sul DNA e sulle proteine associate che controllano l’attività genica senza cambiare la sequenza del DNA nature.com. Queste modifiche includono la metilazione del DNA (etichette chimiche sulle basi del DNA), modifiche alle proteine istoniche attorno alle quali il DNA è avvolto, e altri fattori che insieme determinano quali geni sono attivi in una cellula in un dato momento hms.harvard.edu. In sostanza, l’epigenoma è come un “sistema operativo” che aiuta a istruire le cellule se comportarsi come neuroni, cellule della pelle, cellule muscolari, ecc., controllando l’espressione genica.

Man mano che invecchiamo, l’epigenoma non rimane statico – cambia in modi caratteristici. Alcuni segni epigenetici si accumulano o svaniscono nel tempo, portando a una perdita della stretta regolazione tipica della giovinezza lifebiosciences.com. Ad esempio, i gruppi metilici (etichette chimiche) tendono ad accumularsi su alcune regioni geniche e a scomparire da altre con il passare degli anni lifebiosciences.com. Questi cambiamenti possono alterare l’espressione genica nelle cellule più anziane, spesso in modi dannosi. Un ricercatore ha osservato che “durante l’invecchiamento, i segni vengono aggiunti, rimossi e modificati… è chiaro che l’epigenoma cambia man mano che invecchiamo” sciencedaily.com. In altre parole, le cellule di una persona di 80 anni portano uno schema di informazioni epigenetiche diverso rispetto a quando aveva 20 anni. Gli scienziati ora usano “orologi epigenetici” – algoritmi che leggono i modelli di metilazione del DNA – per misurare l’età biologica di una cellula o di un tessuto, poiché questi schemi sono fortemente correlati con l’età cronologica e la salute nature.com. Il fatto che l’epigenoma cambi in modo prevedibile con l’età suggerisce che potrebbe essere un motore dell’invecchiamento, e non solo un marcatore passivo. Infatti, uno studio rivoluzionario del 2023 condotto ad Harvard ha dimostrato che la perturbazione dell’epigenoma accelera l’invecchiamento nei topi, mentre il ripristino dell’epigenoma ne ha invertito i segni hms.harvard.edu. Questo supporta l’idea che le alterazioni epigenetiche siano una caratteristica primaria dell’invecchiamento – e, cosa importante, che potrebbero essere reversibili.

Fattori di Yamanaka: riprogrammare le cellule a uno stato giovanile

Se l’epigenoma è il software delle nostre cellule, possiamo riscriverlo per far tornare indietro l’orologio biologico? Nel 2006, lo scienziato giapponese Shinya Yamanaka ha scoperto una ricetta per fare proprio questo. Yamanaka ha scoperto che inserendo solo quattro geni – Oct4, Sox2, Klf4, e c-Myc (collettivamente chiamati OSKM, o i fattori di Yamanaka) – in una cellula matura si poteva riprogrammarla in una cellula staminale pluripotente, simile a una cellula staminale embrionale scientificamerican.com. Questa è stata una scoperta rivoluzionaria nella biologia delle cellule staminali, che ha valso a Yamanaka il Premio Nobel nel 2012. Le cellule risultanti, note come cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), hanno il loro orologio dello sviluppo azzerato: possono dividersi vigorosamente e trasformarsi in quasi qualsiasi tipo di cellula del corpo, essenzialmente cancellando sia l’identità che l’età della cellulaaltoslabs.com altoslabs.com.

La riprogrammazione con i fattori di Yamanaka funziona cancellando i segni epigenetici associati alla specializzazione e all’età della cellula. Alexander Meissner del Max Planck Institute spiega che la riprogrammazione in iPSC “si riduce a riscrivere i segni epigenetici” – rimuovendo i pattern di metilazione del DNA e le modifiche degli istoni che si accumulano con l’età e riportando la cellula a un “epigenoma di base ‘perfetto’” scientificamerican.com. In termini pratici, gli scienziati inducono OSKM in cellule adulte (come una cellula della pelle) per un certo periodo (tipicamente 2–3 settimane in una piastra di laboratorio) per raggiungere lo stato pluripotente sciencedaily.com. Durante questo processo, l’aspetto e il comportamento della cellula tornano a uno stato giovanile: ad esempio, le cellule invecchiate riacquistano telomeri più lunghi (le estremità protettive dei cromosomi), resettano i loro profili di espressione genica e mostrano processi metabolici e di riparazione più robusti elifesciences.org. In sostanza, la cellula dimentica di essere mai stata una vecchia cellula della pelle e pensa di essere di nuovo una cellula embrionale.

La questione: una iPSC non è più una cellula della pelle funzionale (o una cellula cardiaca, o un neurone): è una tabula rasa. Se si facesse questo all’interno di un animale, una cellula completamente riprogrammata non ha “identità” e non può svolgere il suo compito originale nel tessuto. Ancora peggio, le cellule pluripotenti possono formare tumori chiamati teratomi (masse di tessuti assortiti) se introdotte nel corpo scientificamerican.com. Negli esperimenti sui topi, l’espressione continua di tutti e quattro i fattori di Yamanaka in tutto il corpo causa problemi letali come insufficienza d’organo o crescita di tumori cancerosi scientificamerican.com. Quindi, mentre la riprogrammazione completa è utile per creare cellule staminali in una piastra di Petri, è troppo pericolosa per essere applicata ampiamente in un organismo vivente. Nessuno vuole che i propri organi de-differenzino in tessuto embrionale. Come ha detto senza mezzi termini la Dr.ssa Meissner, “Dubito che sia una buona idea indurre questi fattori di pluripotenza in qualsiasi individuo” come terapia scientificamerican.com. La sfida principale è stata trovare un modo per ottenere i benefici di ringiovanimento della riprogrammazione senza cancellare l’identità cellulare.

Riprogrammazione Parziale: Ringiovanimento Senza Perdere l’Identità

Qui entra in gioco il concetto di riprogrammazione parziale. Gli scienziati hanno teorizzato che forse avrebbero potuto attivare i fattori di Yamanaka per un breve periodo – abbastanza per invertire alcuni aspetti dell’invecchiamento, ma non così a lungo da far perdere alle cellule la loro identità specializzata o iniziare a formare tumori. In altre parole, percorrere solo una parte della strada verso la pluripotenza, poi fermarsi. “La cosiddetta riprogrammazione parziale consiste nell’applicare i fattori di Yamanaka alle cellule abbastanza a lungo da invertire l’invecchiamento cellulare e riparare i tessuti, ma senza tornare alla pluripotenza,” spiega Scientific American scientificamerican.com. L’obiettivo è ringiovanire la funzione della cellula – facendo sì che una cellula vecchia si comporti come una più giovane – mentre rimane, ad esempio, una cellula della pelle o un neurone come era.

Questa idea è stata testata in una drammatica prova di concetto nel 2016 dal Dr. Juan Carlos Izpisúa Belmonte e colleghi del Salk Institute. Hanno utilizzato topi geneticamente modificati in modo che potessero attivare OSKM nei loro corpi in modo intermittente. I topi avevano una malattia di invecchiamento precoce (progeria), che normalmente li uccideva in poche settimane. Somministrando ai topi il farmaco doxiciclina a cicli (per attivare i geni Yamanaka solo per 2–4 giorni alla volta, seguiti da un periodo di riposo), i ricercatori hanno ottenuto una “parziale” riprogrammazione in vivo. I risultati sono stati sorprendenti: i topi con progeria trattati sono vissuti significativamente più a lungo – in media da 18 a 24 settimane, un’estensione della vita del 33% sciencedaily.com – e hanno mostrato una funzione degli organi più giovanile rispetto ai topi non trattati. È importante notare che il team non ha affatto corretto la mutazione genica della progeria; hanno semplicemente resettato i segni epigenetici nelle cellule. “Abbiamo modificato l’invecchiamento cambiando l’epigenoma, suggerendo che l’invecchiamento è un processo plastico,” ha detto Belmonte sciencedaily.com. In altre parole, anche un animale destinato ad invecchiare rapidamente poteva essere migliorato semplicemente ringiovanendo il paesaggio epigenetico cellulare.

Figura: In un esperimento fondamentale del 2016, il team di Belmonte ha indotto brevi raffiche di espressione dei fattori Yamanaka in un topo con progeria (invecchiamento precoce). Il topo trattato (a destra, con pelo più scuro) è vissuto più a lungo e appariva più sano rispetto a un fratello con progeria non trattato (a sinistra, con pelo più grigio). Questa riprogrammazione parziale ha ridotto i segni dell’invecchiamento senza causare cancro sciencedaily.com.

Fondamentalmente, questi topi parzialmente riprogrammati non hanno sviluppato teratomi né sono morti a causa della riprogrammazione, a differenza dei tentativi precedenti in cui l’OSKM continuo era fatale sciencedaily.com. Limitando la durata dell’espressione dei fattori, le cellule non hanno mai perso completamente la loro identità – una cellula della pelle è rimasta una cellula della pelle, ma più giovane nel comportamento. Lo studio di Belmonte è stata la prima prova diretta che il ringiovanimento cellulare era possibile in un animale vivente. Come ha scritto un commentatore, “questo è il primo rapporto in cui la riprogrammazione cellulare estende la durata della vita in un animale vivo” sciencedaily.com. Ha suggerito che molti problemi cellulari legati all’età (danni al DNA, espressione genica difettosa, ecc.) potrebbero essere migliorati tramite il ringiovanimento epigenetico. Nei topi di Belmonte, i tessuti mostravano segni di rigenerazione migliorata: ad esempio, i topi più anziani parzialmente riprogrammati guarivano meglio le lesioni muscolari e i danni pancreatici rispetto ai topi non trattatisciencedaily.com.

Dopo quel lavoro pionieristico, laboratori in tutto il mondo hanno esplorato la riprogrammazione parziale in vari contesti. Nelle colture cellulari, è stato dimostrato che l’esposizione transitoria delle cellule di animali o esseri umani anziani ai fattori di Yamanaka può invertire diversi marcatori cellulari dell’invecchiamento. Ad esempio, un team di Stanford guidato da Vittorio Sebastiano ha scoperto che l’uso di mRNA modificati per fornire OSKM (più due fattori aggiuntivi, NANOG e LIN28) ringiovaniva le cellule di donatori umani anziani in molti tipi cellulari diversi – ripristinando schemi di attività genica e funzioni di riparazione più giovanili nelle cellule della pelle, dei vasi sanguigni e della cartilagine di persone tra gli 80 e i 90 anni scientificamerican.com. “Abbiamo osservato questo ora in quasi 20 diversi tipi di cellule umane,” ha detto Sebastiano scientificamerican.com. Allo stesso modo, nel 2019 ricercatori di Edimburgo hanno riportato che l’espressione transitoria di OSKM in cellule di mezza età poteva riportare indietro l’orologio epigenetico (età da metilazione del DNA) delle cellule prima che raggiungessero il punto di non ritorno, rendendo di fatto le cellule più giovani secondo misure epigenetiche mentre ancora ricordavano la loro identità originale scientificamerican.com. Questi esperimenti cellulari rafforzano l’idea che la riprogrammazione parziale possa “resettare” le caratteristiche molecolari dell’invecchiamento.

L’effetto ringiovanente non è limitato alle cellule in vitro. In vivo (in animali vivi), la riprogrammazione parziale è stata ora testata anche in topi con invecchiamento normale (non progeria). I risultati sono incoraggianti, anche se con alcune riserve. Nel 2020, i ricercatori hanno dimostrato che l’induzione ciclica di OSKM in topi sani di mezza età (usando lo stesso ciclo di doxiciclina 2 giorni sì, 5 giorni no) ha causato la reversione di molti tessuti verso profili molecolari più giovanili – fegato, muscolo, rene e altri hanno mostrato espressione genica e firme metaboliche più simili a quelle dei topi giovani nature.com. I topi trattati hanno anche mostrato una migliore capacità rigenerativa; ad esempio, i topi anziani hanno riacquistato la capacità di guarire le ferite cutanee più rapidamente nature.com. Importante, anche dopo molti cicli di induzione di OSKM, i topi non hanno mostrato un’incidenza maggiore di tumori o crisi evidenti di identità cellulare nature.com, suggerendo che la procedura può essere eseguita in modo relativamente sicuro se attentamente controllata.

Forse l’aspetto più sorprendente è che uno studio del 2022 ha preso dei topi molto anziani (124 settimane di età, equivalente a circa 80 anni umani) e li ha trattati con una riprogrammazione parziale tramite un approccio di terapia genica invece che con topi geneticamente modificati. Sono stati iniettati virus contenenti geni OSK inducibili (escludendo c-Myc per ridurre il rischio di cancro), e ai topi è stata somministrata doxiciclina secondo un programma ciclico (1 giorno sì, 6 giorni no). Il risultato: i topi anziani trattati sono vissuti significativamente più a lungo, circa il doppio della durata di vita residua rispetto ai controlli nature.com. In termini di estensione della durata mediana della vita, si è registrato un aumento assoluto di circa il 9%–12%, che si traduce in circa un aumento del 109% della vita residua per i topi molto anziani all’inizio del trattamento nature.com. I topi trattati hanno anche mantenuto un migliore indice di fragilità (una misura della durata della salute) rispetto ai coetanei non trattati nature.com. Sebbene questo risultato entusiasmante sia solo uno studio (e un’estensione della vita così drammatica deve essere confermata e compresa meglio), dimostra il principio che anche in età avanzata la riprogrammazione epigenetica può produrre ringiovanimento e benefici per la salute misurabili. Come hanno scritto gli scienziati, questa riprogrammazione parziale tramite terapia genica “potrebbe essere benefica sia per la durata della salute che per la durata della vita” nei mammiferi nature.com.La riprogrammazione parziale ha mostrato promettenti risultati anche in tessuti specifici e modelli di malattia. Un esempio notevole proviene dal campo della visione: nel 2020, un team guidato da David Sinclair ad Harvard ha utilizzato un virus per introdurre solo tre dei fattori di Yamanaka (OSK senza c-Myc) in topi anziani con perdita della vista. L’espressione continua di OSK negli occhi di questi topi ha ripristinato la vista in diversi modelli di danno al nervo ottico e glaucoma nature.com. I topi anziani trattati hanno riacquistato la capacità di vedere forme e dettagli quasi al pari dei topi giovani. E, cosa rassicurante, anche se OSK è stato mantenuto attivo in quelle cellule retiniche per oltre un anno, non si sono formati tumori negli occhi nature.com. Gli autori hanno suggerito che i neuroni, essendo cellule non-dividenti, potrebbero tollerare particolarmente bene la riprogrammazione parziale continua, rendendo il sistema nervoso un buon bersaglio per le prime terapie nature.com. Un altro studio ha applicato la terapia genica OSKM per soli sei giorni ai cuori di topi che avevano subito un infarto. In quei brevi sei giorni, i cuori danneggiati hanno mostrato segni di rigenerazione – la dimensione delle cicatrici si è ridotta e la funzione cardiaca è migliorata rispetto ai controlli nature.com. (È interessante notare che, quando hanno provato un trattamento OSKM più lungo di 12 giorni nel cuore, questo si è rivelato fatale per i topi nature.com, sottolineando che il tempismo è fondamentale e che alcuni tessuti sono molto sensibili a una riprogrammazione eccessiva. L’inclusione di c-Myc potrebbe aver contribuito all’esito letale in quel caso, poiché c-Myc è un potente oncogenenature.com.)Tutti questi risultati dipingono un quadro coerente: la riprogrammazione epigenetica parziale può ringiovanire cellule e tessuti, ripristinando una funzione più giovanile e persino migliorando la salute e la sopravvivenza negli animali, purché venga effettuata in modo controllato. Come riassunto in una review su Nature del 2023, è stato ora riportato che la riprogrammazione parziale può invertire molteplici caratteristiche dell’invecchiamento nei topi – migliorando la riparazione muscolare, riducendo i segnali infiammatori, migliorando i profili metabolici e resettando gli orologi epigenetici dell’invecchiamento – senza una completa dedifferenziazione nature.com. In breve, possiamo riportare indietro l’orologio biologico parzialmente, e le cellule ricordano come comportarsi di nuovo da giovani.

Scoperte recenti (2023–2025): Spingere la frontiera dell’inversione dell’età

Negli ultimi due anni si è assistito a progressi rapidi e risultati di grande rilievo in questo campo del ringiovanimento epigenetico. I ricercatori stanno iniziando a rispondere a domande chiave e persino a muoversi verso la traduzione clinica. Qui evidenziamo alcuni degli studi e delle scoperte più recenti:

Ripristino dell’epigenoma inverte l’invecchiamento nei topi (2023): Nel gennaio 2023, il Dr. David Sinclair e colleghi hanno pubblicato uno studio fondamentale che fornisce la prova più forte finora che i cambiamenti epigenetici guidano l’invecchiamento – e che il ripristino dell’epigenoma può invertirlo hms.harvard.edu. In 13 anni di lavoro, il team ha sviluppato un modello murino in cui potevano indurre rotture del DNA per alterare lo schema epigenetico, facendo apparire i topi giovani biologicamente vecchi (con pelo grigio, fragilità e disfunzione degli organi). Quando poi hanno trattato questi topi invecchiati prematuramente con i fattori OSK, i topi sono tornati a uno stato più giovanile, recuperando la funzionalità renale e tissutale e persino vivendo più a lungo rispetto a quelli non trattati hms.harvard.edu. Lo studio di Sinclair, pubblicato su Cell, è stato salutato come una prova di concetto che l’invecchiamento in un animale normale può essere guidato “avanti e indietro a piacimento” tramite la regolazione epigenetica hms.harvard.edu. “Speriamo che questi risultati siano visti come un punto di svolta,” ha detto Sinclair, “Questo è il primo studio che mostra che possiamo avere un controllo preciso dell’età biologica di un animale complesso; che possiamo guidarla avanti e indietro a piacimento.” hms.harvard.edu Parole audaci, ma i dati erano convincenti – ad esempio, i topi trattati avevano organi ed età di metilazione del DNA simili a quelli di animali molto più giovani. Il laboratorio di Sinclair e altri stanno ora testando questo approccio in animali più grandi, e sono in corso studi su primati non umani per vedere se il ripristino dell’epigenoma può ringiovanire anche loro hms.harvard.edu.
Ringiovanimento delle cellule umane di 30 anni (2022): Un team guidato dal Dr. Wolf Reik nel Regno Unito ha riportato un nuovo metodo chiamato maturation phase transient reprogramming (MPTR) per riportare indietro l’età delle cellule umane senza cancellarne l’identità. Hanno esposto cellule cutanee adulte di mezza età (fibroblasti) ai fattori di Yamanaka solo per il tempo necessario a raggiungere una fase intermedia di “maturazione” della riprogrammazione, poi hanno interrotto il processo. Il risultato: le cellule non sono diventate cellule staminali, ma molti indicatori dell’invecchiamento sono stati invertiti di circa 30 anni elifesciences.org. I fibroblasti trattati di 50 anni si comportavano come se ne avessero di nuovo 20 – la loro espressione genica (“trascrittoma”) e i modelli epigenetici di metilazione del DNA sono stati ripristinati a un profilo più giovane di circa 30 anni secondo diverse misurazioni dei “clock dell’invecchiamento” elifesciences.org. Anche funzionalmente, queste cellule hanno iniziato a produrre livelli più giovanili di collagene e si muovevano più velocemente nei test di guarigione delle ferite elifesciences.org. Questa entità di ringiovanimento è stata di gran lunga superiore ai precedenti tentativi di riprogrammazione parziale. Lo studio, pubblicato su eLife, ha dimostrato che è possibile separare il ringiovanimento dalla riprogrammazione completa – disaccoppiando di fatto il reset giovanile dalla perdita di identità cellulare elifesciences.org. Metodi di riprogrammazione così controllati forniscono un modello per sviluppare terapie sicure, poiché individuano le finestre temporali ottimali per rinfrescare l’epigenoma cellulare senza andare troppo oltre elifesciences.org.
Ripogrammazione parziale raddoppia la durata della vita nei topi anziani (2022): Come menzionato in precedenza, uno studio della fine del 2022 ha somministrato una terapia genica OSK inducibile a topi molto anziani, portando a un’estensione della vita senza precedenti. Secondo una prospettiva del 2024 su Nature, questo esperimento ha mostrato un aumento del 109% della durata di vita residua nei topi trattati di 124 settimane (all’incirca equivalente a un essere umano di 80–90 anni) nature.com. La terapia ha migliorato anche la fragilità generale e la salute degli organi dei topi nature.com. Sebbene si sia trattato di uno studio di piccole dimensioni che necessita di essere replicato, ha fatto scalpore perché suggerisce che potremmo estendere significativamente healthspan e lifespan anche quando il trattamento viene iniziato in età avanzata nature.com. Da notare che il protocollo ha omesso c-Myc per ridurre il rischio di cancro e ha utilizzato vettori virali AAV9 per consegnare i geni OSK a molti tessuti nature.com. Questo rappresenta un passo verso trattamenti fattibili, poiché non si è basato su animali transgenici ma su un approccio di terapia genica simile a quelli già utilizzati nell’uomo per altre malattie.
Ripristino della vista negli occhi dei primati (2023): Una delle prime dimostrazioni funzionali di riprogrammazione parziale in un primato non umano è arrivata nel 2023. Gli scienziati di Life Biosciences (una biotech di Boston co-fondata da Sinclair) hanno annunciato che la loro terapia genica OSK ha ripristinato la vista in scimmie affette da una malattia oculare legata all’età fiercebiotech.com. In questo studio, il team ha indotto una condizione oculare chiamata NAION (una lesione del nervo ottico comune nelle persone sopra i 50 anni) in macachi. Hanno poi iniettato un vettore virale contenente i geni OSK nell’occhio e lo hanno attivato periodicamente con doxiciclina. Nel mese successivo, le scimmie trattate hanno recuperato risposte visive quasi normali, mentre quelle non trattate sono rimaste cieche fiercebiotech.com. Questo si basa su precedenti studi sui topi – il gruppo di Sinclair aveva dimostrato su Nature (2020) che la terapia genica OSK poteva invertire il glaucoma e le lesioni del nervo ottico nei topi fiercebiotech.com. I dati sui primati rappresentano un grande passo avanti, suggerendo che l’approccio possa funzionare in occhi molto simili ai nostri. Il Dr. Bruce Ksander di Harvard, che ha co-guidato il lavoro, ha osservato che per le malattie legate all’età come la perdita della vista, “abbiamo bisogno di nuovi approcci e penso che questo sia molto promettente.” fiercebiotech.com Life Biosciences ha riferito che la sua candidata principale alla terapia genica OSK (chiamata ER-100) ha migliorato la rigenerazione del nervo ottico, ripristinato la vista nei topi affetti da glaucoma e migliorato significativamente la vista nei topi anziani naturalmente lifebiosciences.com. Ora, con prove di sicurezza ed efficacia negli occhi delle scimmie lifebiosciences.com, l’azienda si sta preparando per le sperimentazioni umane nelle malattie retiniche. Questo potrebbe diventare la prima applicazione clinicamente provata della riprogrammazione epigenetica – affrontando una forma di perdita della vista che oggi non ha cura.
Alternative chimiche a OSKM (2023): Non tutti si concentrano solo sulla terapia genica; alcuni scienziati stanno cercando interventi simili a farmaci per ringiovanire le cellule senza modifiche genetiche. Alla fine del 2023, i ricercatori hanno riportato il successo di un cocktail di “riprogrammazione chimica” nelle cellule. Utilizzando una combinazione specifica di piccole molecole (a volte chiamata 7C per sette composti), sono riusciti a riprogrammare parzialmente le cellule in modo farmacologico – senza aggiunta di geni. In un esperimento, il trattamento di vecchie cellule di fibroblasti di topo con una miscela chimica 7C ha azzerato diversi indicatori dell’invecchiamento: la produzione metabolica delle cellule, le letture dell’orologio epigenetico e i livelli di stress ossidativo sono tutti cambiati per assomigliare a quelli di cellule più giovani nature.com. Questo approccio è interessante perché una pillola o un’iniezione potrebbe, in teoria, raggiungere molte cellule ed essere più controllabile rispetto alla terapia genica. I primi risultati mostrano persino un’estensione della durata della vita in organismi semplici (uno studio ha aumentato la durata della vita del verme C. elegans del 40% con un trattamento di riprogrammazione chimica) nature.com. Anche se è molto più difficile ottenere una riprogrammazione parziale solo con le sostanze chimiche (poiché OSKM attiva l’intera rete genica), queste prove di concetto aprono la strada a ringiovanimento epigenetico tramite farmaci convenzionali, che potrebbero evitare alcuni problemi di sicurezza. Ad esempio, la riprogrammazione chimica può essere interrotta semplicemente eliminando il farmaco, e potrebbe evitare l’intensa attivazione delle vie di divisione cellulare che i geni OSKM provocano nature.com. La ricerca in questo campo è ancora agli inizi, ma rappresenta una strada alternativa entusiasmante.

Da questi sviluppi, un tema è chiaro: la riprogrammazione epigenetica si sta spostando da una curiosità biologica verso potenziali terapie. Come suggeriscono i lavori di Sinclair e Belmonte, l’invecchiamento potrebbe essere molto più reversibile di quanto pensassimo – le cellule sembrano conservare una “memoria giovanile” del loro stato di espressione genica che possiamo riaccendere hms.harvard.edu. Tuttavia, il campo sta anche imparando che la precisione è fondamentale. Il tempismo, il dosaggio e la combinazione dei fattori devono essere regolati con precisione per ringiovanire in sicurezza. Troppa poca riprogrammazione e non si cancellano i segni dell’invecchiamento; troppa, e una cellula può perdere la sua identità o diventare cancerosa. Studi in corso stanno puntando a protocolli di ringiovanimento sicuri – ad esempio, trovando l’esposizione minima agli OSK che porta benefici, o identificando combinazioni di fattori più sicure che evitano oncogeni noti. Alcuni ricercatori stanno persino cercando nuovi “fattori di ringiovanimento”: la startup britannica Shift Bioscience utilizza il machine learning per cercare set di geni che invertano l’età cellulare senza indurre la pluripotenza, sperando di trovare cocktail più sicuri rispetto a OSKM scientificamerican.com.

Voci dalla prima linea: gli esperti si esprimono

L’entusiasmo attorno al ringiovanimento epigenetico ha attirato i migliori talenti della biologia e ha ringiovanito (senza gioco di parole) il campo della longevità. Ma è accompagnato da un sano scetticismo e cautela da parte degli esperti. Ecco alcune prospettive e citazioni da leader in questo settore:

David Sinclair (Harvard Medical School) – Sinclair è diventato un importante sostenitore dell’idea che l’invecchiamento sia causato da un “rumore” epigenetico e sia reversibile. I suoi recenti esperimenti a sostegno di questa affermazione hanno fatto notizia. “Crediamo che il nostro sia il primo studio a mostrare il cambiamento epigenetico come causa primaria dell’invecchiamento nei mammiferi,” ha dichiarato nel 2023 dopo aver dimostrato l’inversione dell’età nei topi hms.harvard.edu. Parlando della capacità di accendere e spegnere l’invecchiamento nei topi, Sinclair ha commentato: “Questo è il primo studio che dimostra che possiamo avere un controllo preciso dell’età biologica di un animale complesso; che possiamo farla avanzare e retrocedere a piacimento.” hms.harvard.edu Un tale controllo era quasi impensabile dieci anni fa, e sottolinea la “Teoria dell’Informazione dell’Invecchiamento” del suo laboratorio – l’idea che l’informazione genetica giovanile sia ancora conservata nelle cellule vecchie e possa essere riletta resettando l’epigenoma hms.harvard.edu. Sinclair ha persino ipotizzato che in futuro gli esseri umani potrebbero assumere terapie geniche o pillole per il reset dell’età in modo intermittente per rimanere biologicamente giovani – anche se sottolinea che prima sono necessari rigorosi studi clinici.
Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, precedentemente Salk Institute) – Belmonte è stato un pioniere con lo studio del 2016 sulla riprogrammazione parziale nei topi. Secondo lui, l’invecchiamento non è un destino fisso, ma modificabile. “Abbiamo modificato l’invecchiamento cambiando l’epigenoma, suggerendo che l’invecchiamento è un processo plastico,” ha osservato Belmonte, sottolineando che si può estendere la durata della vita senza interventi genetici ma tramite mezzi epigenetici sciencedaily.com. Ha definito la riprogrammazione parziale come l’attivazione del potenziale rigenerativo latente di una cellula, normalmente visibile solo nello sviluppo embrionale precoce. Ora, come fondatore scientifico di Altos Labs (un nuovo istituto di ricerca dedicato al ringiovanimento cellulare), Belmonte continua a esplorare come brevi cicli di riprogrammazione possano migliorare i danni legati all’età nei tessuti. Ha suggerito che in futuro potremmo trattare l’invecchiamento stesso riprogrammando periodicamente le nostre cellule in modo controllato – facendo essenzialmente manutenzione all’epigenoma per mantenerlo “giovane”. Allo stesso tempo, avverte che è fondamentale capire quali marcatori epigenetici modificare: “Dobbiamo…esplorare quali marcatori stanno cambiando e guidando il processo di invecchiamento,” ha detto, indicando che non tutti i cambiamenti epigenetici sono uguali e alcuni potrebbero essere più causali di altri nell’invecchiamento sciencedaily.com.
Shinya Yamanaka (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Anche il scopritore dei fattori OSKM si è unito alla corsa al ringiovanimento; sta guidando un programma di ricerca presso Altos Labs in Giappone. Yamanaka ha espresso ottimismo sul fatto che la ripogrammazione parziale potrebbe trovare applicazioni mediche prima ancora della riprogrammazione completa. I suoi famosi quattro fattori, dopotutto, cancellano sia l’identità cellulare che l’età, e riconosce che il trucco sarà separare questi due effetti. “La nostra missione [ad Altos] nasce dalla domanda: possiamo sfruttare la riprogrammazione non per creare cellule staminali, ma per ripristinare la salute delle cellule esistenti?” ha detto nel contesto del lancio di Altos altoslabs.com. Yamanaka è cauto sulle tempistiche ma vede questo campo come il naturale prossimo passo della medicina rigenerativa – passando dalla sostituzione delle vecchie cellule con trapianti derivati da cellule staminali al ringiovanimento delle cellule già presenti nel corpo.
Konrad Hochedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Esperto di cellule staminali, Hochedlinger invita alla cautela. Pur essendo impressionato dalle “osservazioni sorprendenti” nei primi articoli sulla riprogrammazione e ringiovanimento, ha sottolineato che nessuno sa ancora esattamente quando una cellula parzialmente riprogrammata supera il punto di non ritorno verso la pluripotenza scientificamerican.com. Secondo la sua esperienza, una cellula può diventare una iPSC in appena 2–3 giorni di esposizione a OSKM, oppure potrebbe richiedere più tempo – varia. Questa incertezza rappresenta una preoccupazione fondamentale per la sicurezza, perché “una volta che una singola cellula è diventata una iPSC, quella singola cellula è sufficiente a formare un tumore” scientificamerican.com. Nota che anche escludendo c-Myc (come fanno molti) potrebbe non eliminare il rischio di cancro, poiché Oct4 e Sox2 – due degli altri fattori di Yamanaka – sono anch’essi collegati al cancro scientificamerican.com. Dal suo punto di vista, la riprogrammazione parziale è un affascinante strumento di ricerca, ma dobbiamo essere “molto rigorosi nel ridurre sufficientemente i rischi” per una terapia sistemica scientificamerican.com. In altre parole, non è ancora chiaro come ringiovanire in sicurezza ogni cellula di un essere umano adulto senza che nessuna diventi fuori controllo. Ecco perché molte applicazioni iniziali si concentrano su organi specifici (occhio, pelle) dove la somministrazione può essere localizzata e ogni effetto avverso è contenuto.
Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel ha lavorato sulla riprogrammazione sia presso Calico (la società di R&S sull’estensione della vita di Google) sia ora presso NewLimit (una nuova startup). È entusiasta della scienza ma pragmatico sull’uso a breve termine. “Stiamo investendo in quest’area [perché] è uno dei pochi interventi che conosciamo che può ripristinare la funzione giovanile in un insieme diversificato di tipi cellulari,” ha detto Kimmel riguardo al potenziale della riprogrammazione parziale scientificamerican.com. Allo stesso tempo, ha dichiarato che il lavoro di Calico sulla riprogrammazione è principalmente volto a rispondere a domande fondamentali, non a lanciare una terapia il prossimo anno scientificamerican.com. “Al momento, non è qualcosa che stiamo considerando dal punto di vista clinico,” ha detto riguardo agli attuali approcci di riprogrammazione scientificamerican.com. Ora, come co-fondatore di NewLimit, Kimmel sta applicando l’IA e esperimenti ad alto rendimento per scoprire strategie di riprogrammazione epigenetica più sicure. In un’intervista di maggio 2025, ha rivelato che NewLimit aveva già trovato tre molecole prototipo che possono ringiovanire le cellule epatiche umane in laboratorio, ripristinando la capacità delle cellule invecchiate di processare grassi e tossine a uno stato più giovanile techcrunch.com. Ha sottolineato che questi sono risultati preliminari e che NewLimit è “a qualche anno di distanza” dai trial sull’uomo techcrunch.com. La visione equilibrata di Kimmel sottolinea un tema: il potenziale è enorme, ma è ancora presto per la traduzione clinica.
Joan Mannick (Life Biosciences) – La dottoressa Mannick, che guida la R&S presso Life Bio, ha definito la riprogrammazione epigenetica parziale “potenzialmente trasformativa” per il trattamento o persino la prevenzione delle malattie legate all’età scientificamerican.com. Life Biosciences sta adottando un approccio mirato, puntando inizialmente sull’occhio. Mannick spiega che l’occhio è un punto di partenza favorevole perché ha relativamente poche cellule in divisione (riducendo il rischio di cancro) ed è un organo contenuto scientificamerican.com. Se si inietta una terapia OSK nel vitreo dell’occhio, rimane principalmente lì. Negli studi preclinici di Life Bio, non sono stati osservati tumori per oltre 1,5 anni nei topi trattati con terapia genica OSK nell’occhio scientificamerican.com. “La sicurezza è la cosa più importante con cui abbiamo a che fare in questo momento,” ha sottolineato Mannick scientificamerican.com. Lei, come altri, ritiene che un percorso clinico cauto e graduale – affrontando un tessuto alla volta – costruirà fiducia e dati per terapie di ringiovanimento più ampie.

In sintesi, i principali esperti sono sia ottimisti che cauti. C’è un entusiasmo condiviso per il fatto che, come ha affermato il dottor Hal Barron (CEO di Altos Labs), “la disfunzione cellulare associata all’invecchiamento e alle malattie può essere reversibile”, con la possibilità di “trasformare la vita dei pazienti invertendo malattie, lesioni e disabilità che si verificano durante la vita” altoslabs.com. Allo stesso tempo, riconoscono molte incognite. Il consenso è che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi – quali specifici cambiamenti epigenetici contano di più, come indirizzarli con precisione – e per garantire la sicurezza prima di affrettarsi a trattare gli esseri umani. Molti paragonano lo stato attuale della riprogrammazione epigenetica a quello della terapia genica negli anni ’90: piena di promesse, ma bisognosa di anni di lavoro attento per essere realizzata correttamente.

I nuovi protagonisti: aziende in corsa per resettare l’invecchiamento

Con un potenziale così rivoluzionario, non sorprende che finanziamenti significativi e nuove aziende siano confluiti nell’arena della riprogrammazione epigenetica. Miliardari e investitori biotech vedono la possibilità non solo di trattare una malattia, ma di affrontare l’invecchiamento stesso – il che, se avrà successo, sarebbe rivoluzionario. Ecco alcune delle principali organizzazioni e cosa stanno facendo:

Altos Labs: Probabilmente il concorrente di più alto profilo, Altos Labs è stata lanciata all’inizio del 2022 con un impressionante finanziamento di 3 miliardi di dollari, sostenuta da investitori come Jeff Bezos e Yuri Milner scientificamerican.com. Altos ha riunito un team scientifico stellare – vanta la presenza di Shinya Yamanaka, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Jennifer Doudna e molte altre personalità di spicco. La missione dell’azienda è svelare la biologia profonda del ringiovanimento cellulare e sviluppare terapie per invertire le malattie ringiovanendo le cellule altoslabs.com. Altos non si sta concentrando su prodotti commerciali rapidi; invece, ha istituito istituti di ricerca in California, Cambridge (Regno Unito) e Giappone per perseguire la scienza di base della riprogrammazione parziale e i suoi effetti su resilienza e rigenerazione scientificamerican.com. L’idea fondante deriva dalla scienza di cui abbiamo parlato: Yamanaka ha dimostrato che si può cancellare l’età delle cellule, e Belmonte ha dimostrato che non è necessario cancellare l’identità per ottenere benefici altoslabs.com. È probabile che Altos stia studiando interventi raffinati basati su OSK e nuove combinazioni di fattori. In quanto iniziativa di ricerca privata ben finanziata, hanno indicato di avere un orizzonte di 5–10 anni per produrre “buona scienza” prima di qualsiasi pressione per prodotti scientificamerican.com. In dichiarazioni pubbliche, i leader di Altos affermano che il loro obiettivo è invertire le malattie nei pazienti ringiovanendo le cellule – in sostanza trattare le malattie rendendo di nuovo giovani e sane le cellule colpite altoslabs.com. Sebbene i progetti concreti siano per lo più riservati, Altos Labs è chiaramente diventato un punto di riferimento centrale per talento e conoscenza in questo settore.
Calico Life Sciences: Fondata nel 2013 da Google (Alphabet) con l’ambizioso obiettivo di comprendere l’invecchiamento, Calico ha condotto silenziosamente ricerche sui meccanismi dell’invecchiamento, incluso il riprogramming epigenetico. Gli scienziati di Calico (come Jacob Kimmel e Cynthia Kenyon) hanno esplorato come una breve attivazione di OSKM influisca sulle cellule umane scientificamerican.com. Un preprint di Calico del 2021 ha evidenziato che anche una temporanea espressione dei fattori di Yamanaka può portare alcune cellule a iniziare a perdere la propria identità, sottolineando la necessità di cautela scientificamerican.com. L’approccio di Calico è principalmente esplorativo – “Al momento, non stiamo pensando a un’applicazione clinica,” ha detto Kimmel riguardo alle loro ricerche sul riprogramming scientificamerican.com. Invece, Calico utilizza questi studi per indagare questioni fondamentali su come invecchiano le cellule e come si ringiovaniscono. Con le ingenti risorse di Alphabet (e una partnership con l’azienda farmaceutica AbbVie), Calico può permettersi una prospettiva a lungo termine. È probabile che stiano anche esplorando altre strade (come screening di farmaci per la longevità), ma il riprogramming parziale rimane una delle vie più promettenti che hanno identificato scientificamerican.com. La posizione di Calico esemplifica cautela nell’applicazione ma forte interesse per la scienza.
Retro Biosciences: Emergendo dalla modalità stealth nel 2022, Retro Bio ha fatto scalpore quando è stato rivelato che Sam Altman (noto per OpenAI) aveva investito 180 milioni di dollari di tasca propria per finanziarla labiotech.eu. La missione di Retro è audace: estendere la durata della vita umana di 10 anni utilizzando interventi che mirano ai fattori cellulari dell’invecchiamento labiotech.eu. L’azienda sta perseguendo diversi approcci, in particolare riprogrammazione cellulare e autofagia (meccanismi di pulizia cellulare) labiotech.eu. Il CEO di Retro, Joe Betts-LaCroix, ha indicato che il loro primo trial clinico (probabilmente a partire dal 2025) potrebbe derivare dal programma di autofagia – ad esempio, una terapia per rimuovere cellule dannose o aggregati proteici – come passo intermedio mentre la terapia di riprogrammazione, più rischiosa, viene perfezionata labiotech.eu. Tuttavia, è chiaro che Retro sta investendo anche in R&S sulla riprogrammazione parziale; hanno stretto collaborazioni con esperti di IA (persino un accordo con OpenAI) per progettare fattori e sistemi di somministrazione migliorati labiotech.eu. Nel 2023, secondo quanto riportato, Retro puntava a raccogliere un altro miliardo di dollari per lo sviluppo, segno dell’intensità dei loro sforzi techcrunch.com. La cultura in Retro è quella tipica di una startup ed è ambiziosa – il loro obiettivo dichiarato non è solo trattare una malattia, ma “prevenzione multi-malattia” affrontando l’invecchiamento stesso labiotech.eu. Nel loro team e tra i consulenti figurano personalità del settore della longevità; è probabile che spingano verso trial clinici sull’uomo non appena avranno un candidato sicuro, forse testando inizialmente in una condizione specifica (come il ripristino della funzione del timo o del fegato in pazienti anziani – ipotesi basata sui segni distintivi dell’invecchiamento).
Life Biosciences: Fondata nel 2017 da David Sinclair, Life Biosciences si è concentrata esclusivamente sulla riprogrammazione epigenetica come via per trattare le malattie legate all’età. L’approccio di Life Bio è iniziare da un’area che bilancia alto impatto e rischio minore: le malattie dell’occhio. Hanno sviluppato una terapia genica chiamata ER-100 che utilizza un vettore virale AAV per trasportare OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – lasciando significativamente fuori c-Myc – direttamente nei tessuti bersaglio lifebiosciences.com. Nei test preclinici riportati dall’azienda, ER-100 ha mostrato effetti notevoli nei modelli animali: ha migliorato la rigenerazione del nervo ottico dopo lesione nei topi, ha ripristinato la vista in un modello murino di glaucoma e ha persino migliorato la funzione visiva in topi anziani lifebiosciences.com. Come menzionato sopra, Life Bio ha anche dimostrato il ripristino della vista in un modello di scimmia con ictus del nervo ottico (NAION) fiercebiotech.com – una svolta che indica che la loro terapia potrebbe essere trasferita all’uomo. L’obiettivo a breve termine dell’azienda è rendere questa terapia genica OSK il primo trattamento approvato per il glaucoma acuto o NAION, che servirebbe anche come prova di concetto per la terapia di ringiovanimento legata all’età. Joan Mannick di Life Bio ha affermato che l’occhio è un terreno di prova ideale perché la perdita della vista è una grave disabilità legata all’età, e dimostrare che si può invertirla è un esempio potente di ripristino della funzione rendendo le cellule “più giovani” fiercebiotech.com. La visione più ampia di Life Biosciences è applicare la stessa piattaforma ad altri tessuti una volta dimostrata la sicurezza – affrontando potenzialmente condizioni come la perdita dell’udito o le malattie del SNC tramite riprogrammazione parziale (infatti, Life Bio e affiliati hanno segnalato interesse per le malattie neurodegenerative in futuro). In particolare, Life Bio ha creato una divisione chiamata Iduna Therapeutics focalizzata sulle terapie OSK; Sinclair è affiliato e ha lavorato al progetto sul glaucoma lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio è uno spin-off di Stanford co-fondato da Vittorio Sebastiano, lo scienziato che ha ringiovanito cellule umane con fattori mRNA. Turn ha sviluppato una piattaforma a base di mRNA chiamata ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging) per fornire fattori di riprogrammazione nelle cellule in modo transitorio labiotech.eu. Utilizzando mRNA modificati (simili a quelli dei vaccini COVID), possono introdurre OSK più fattori aggiuntivi (il cocktail a sei fattori di Sebastiano: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, più una variante extra di Oct4) nelle cellule scientificamerican.com. Gli mRNA si degradano in pochi giorni, il che limita intrinsecamente per quanto tempo i fattori di riprogrammazione vengono espressi – un modo intelligente per evitare di spingersi troppo verso la pluripotenza scientificamerican.com. Il primo obiettivo di Turn Bio è il ringiovanimento della pelle: il loro candidato principale TRN-001 mira a migliorare la pelle e i capelli invecchiati ripristinando l’espressione genica giovanile nelle cellule cutanee labiotech.eu. Le indicazioni includono problemi cosmetici (rughe, perdita di capelli) così come medici (cattiva guarigione delle ferite, condizioni cutanee infiammatorie) labiotech.eu. Poiché la pelle è facilmente accessibile, Turn può testare la sua terapia tramite iniezione diretta o applicazione topica, e persino prelevare campioni per verificare i cambiamenti molecolari. L’azienda ha riportato risultati preclinici promettenti – miglioramento dell’integrità cutanea, riduzione della senescenza cellulare, e persino ripigmentazione dei capelli grigi nei topi – suggerendo che l’approccio mRNA sta funzionando come previsto labiotech.eu. Turn si sta anche espandendo oltre la dermatologia: ha firmato una partnership da 300 milioni di dollari con una società farmaceutica (HanAll) per sviluppare trattamenti per malattie degli occhi e delle orecchie utilizzando la sua tecnologia di riprogrammazione labiotech.eu. Questo implica che potrebbero affrontare condizioni come la degenerazione maculare o la perdita dell’udito ringiovanendo le cellule retiniche o cocleari in situ. Se la somministrazione di mRNA di Turn si dimostrerà sicura, potrebbe offrire un metodo non virale e non basato sul DNA per effettuare la riprogrammazione parziale, che i regolatori potrebbero vedere più favorevolmente.
NewLimit: Fondata nel 2021 dal CEO di Coinbase Brian Armstrong e altri, NewLimit è una startup ben finanziata esplicitamente focalizzata su ripogrammazione epigenetica per estendere la durata della salute umana newlimit.com. Ha raccolto oltre 130 milioni di dollari al 2025 techcrunch.com. La strategia di NewLimit combina tecnologie all’avanguardia: utilizza genomica a singola cellula e machine learning per analizzare cosa cambia quando le cellule vengono riprogrammate e identificare i target per l’intervento newlimit.com. Inizialmente si stanno concentrando su tessuti specifici – in particolare il sistema immunitario, fegato e sistema vascolare – con l’obiettivo di ringiovanirli per trattare il declino legato all’età newlimit.com. In un aggiornamento recente, NewLimit ha annunciato di aver scoperto diverse molecole prototipo che possono riprogrammare parzialmente le cellule epatiche, ripristinando la funzione delle cellule epatiche invecchiate nel processare grassi e alcol a uno stato più giovanile techcrunch.com. Il loro approccio sembra essere quello di trovare piccole molecole o terapie geniche che modificano l’epigenoma di una cellula verso un assetto più giovane senza la riprogrammazione completa OSKM. NewLimit riconosce che è a diversi anni dai trial sull’uomo techcrunch.com, ma si posiziona come impegnata ad affrontare una “opportunità terapeutica 100 volte più grande di qualsiasi singola malattia” trattando l’invecchiamento stesso firstwordpharma.com. Anche loro, come Shift Bioscience, fanno grande affidamento su modelli computazionali per accelerare la scoperta – eseguendo esperimenti “lab in a loop” in cui l’IA suggerisce target genici per la riprogrammazione, il laboratorio li testa e i dati raffinano il modello IA in iterazioni techcrunch.com. NewLimit rappresenta la nuova ondata di biotech guidata dalla tecnologia nel campo della longevità.
Altri: Ci sono molti altri nuovi arrivati. Shift Bioscience (Regno Unito), che abbiamo menzionato, con circa 18 milioni di dollari di finanziamenti, utilizza “simulazioni cellulari” basate su IA per prevedere combinazioni geniche più sicure per il ringiovanimento labiotech.eu. Rejuvenate Bio (co-fondata da George Church) sta utilizzando terapie geniche per trattare condizioni legate all’età, anche se il suo focus non è esclusivamente la riprogrammazione (hanno iniziato con la terapia genica nei cani per le malattie cardiache). AgeX Therapeutics (guidata dal Dr. Michael West, pioniere nella clonazione e nelle cellule staminali) ha promosso un approccio di riprogrammazione parziale che chiama Rigenerazione Tissutale Indotta (iTR), anche se i progressi sono stati limitati negli ultimi anni. YouthBio Therapeutics è una startup (riportata nel 2022) che punta al ringiovanimento epigenetico, probabilmente tramite terapia genica, ma è ancora in fase iniziale. Anche Google Ventures (GV) e altri fondi di venture capital stanno investendo in questo settore (i co-fondatori di NewLimit includono ex partner di GV, e GV aveva già sostenuto Unity Biotech nel campo dei senolitici). Nel frattempo, le grandi aziende farmaceutiche osservano da vicino o stringono collaborazioni: ad esempio AbbVie collabora con Calico, e come già detto HanAll ha stretto una partnership con Turn Bio.

Vale la pena notare che non tutte le aziende intendono ringiovanire sistemicamente l’intero corpo in una volta sola – questo è un obiettivo ambizioso per il futuro. La maggior parte punta inizialmente a malattie specifiche legate all’invecchiamento. Ad esempio, una terapia OSK potrebbe essere approvata prima per trattare glaucoma o degenerazione maculare, oppure un’iniezione locale per ringiovanire articolazioni artritiche o riparare un cuore danneggiato. L’idea è di dimostrare il concetto in un tessuto, poi espandersi. Ma la visione finale che molte di queste aziende condividono è proprio quella di rallentare, fermare o invertire l’invecchiamento a un livello fondamentale. Come afferma audacemente Retro Biosciences, il loro obiettivo è la “prevenzione multi-malattia” – in sostanza trattare l’invecchiamento come causa principale labiotech.eu. Se la riprogrammazione parziale potrà essere resa sicura, potrebbe diventare una piattaforma che ogni azienda applica a varie condizioni (come, ad esempio, la terapia genica o la terapia con anticorpi sono diventate piattaforme). L’afflusso di capitali – dai 3 miliardi di Altos ai 180 milioni di Retro e ai fondi di NewLimit – sta alimentando rapidi progressi. È un cambiamento drammatico rispetto a soli cinque anni fa, quando l’idea di invertire l’invecchiamento con la riprogrammazione era così agli inizi che era principalmente oggetto di esperimenti accademici su cellule. Ora, è iniziata una vera corsa. Come ha detto un CEO, “Questa è una sfida che ora è diventata una corsa” scientificamerican.com – una corsa per tradurre la riprogrammazione parziale dai topi alla medicina.

Applicazioni all’orizzonte: durata della salute, inversione delle malattie e rigenerazione

Se le tecnologie di ringiovanimento epigenetico si dimostreranno efficaci, le applicazioni sarebbero trasformative. Ecco alcune delle possibilità che entusiasmano di più scienziati e aziende:

Estensione della longevità e della durata della salute: L’applicazione più ampia è, ovviamente, rallentare o invertire l’invecchiamento stesso negli esseri umani – il che significa che le persone potrebbero vivere più a lungo e in modo più sano. In uno scenario ottimale, trattamenti periodici di riprogrammazione parziale potrebbero riportare le cellule del corpo a un’età biologica più giovane, prevenendo così l’insorgere di molte malattie legate all’età avanzata. I dati sugli animali offrono un certo supporto: i topi trattati con riprogrammazione parziale sono vissuti più a lungo e sono rimasti più sani nella vecchiaia nature.com. L’obiettivo, come molti sottolineano, non è solo la durata della vita ma anche la “durata della salute” – la proporzione della vita trascorsa in buona salute. “Non si tratta di estendere la durata della vita; ciò che ci interessa è aumentare la durata della salute … così non si deve vivere a lungo in una condizione di fragilità,” afferma Vittorio Sebastiano scientificamerican.com. In termini pratici, in futuro gli anziani potrebbero ricevere una terapia genica o un farmaco che riprogramma parzialmente alcune cellule staminali del loro corpo, ringiovanendo la funzione degli organi e prevenendo le malattie croniche. Ad esempio, si potrebbe immaginare una terapia che rinnova le cellule staminali del sangue per migliorare la funzione immunitaria negli anziani (riducendo infezioni e tumori), o un trattamento per ringiovanire le cellule staminali muscolari (prevenendo fragilità e cadute). Queste sono ipotesi speculative, ma non irrealistiche considerando ciò che è stato fatto negli animali. Detto ciò, estendere effettivamente la durata della vita umana tramite la riprogrammazione richiederà studi controllati per molti anni – è una strategia a lungo termine per queste tecnologie.
Trattare le malattie legate all’età: Un’applicazione più immediata è affrontare malattie specifiche in cui le cellule invecchiate giocano un ruolo, ringiovanendo quelle cellule a uno stato più giovane. Abbiamo già visto un esempio importante: la perdita della vista dovuta a glaucoma o lesioni del nervo ottico. Ripristinando epigeneticamente i neuroni retinici, i ricercatori hanno ripristinato la vista in topi e scimmie fiercebiotech.com. Questo equivale essenzialmente a trattare una malattia (il glaucoma) rendendo le cellule di nuovo giovani e resilienti invece di usare un farmaco convenzionale. Altri possibili obiettivi a breve termine includono le malattie neurodegenerative (come l’Alzheimer o il Parkinson): l’idea sarebbe ringiovanire alcune cellule cerebrali o cellule di supporto per resistere alla degenerazione. In effetti, alcuni studi sui topi hanno suggerito che la terapia OSK potrebbe migliorare la memoria e la cognizione nei topi anziani, forse ringiovanendo i neuroni o la glia (stanno emergendo risultati aneddotici, anche se non ancora pubblicati su riviste importanti). Anche la malattia cardiovascolare è un altro obiettivo: come già detto, l’OSKM a breve termine in cuori di topo danneggiati ha promosso la rigenerazione nature.com. Si potrebbe sviluppare una terapia genica per applicare il riprogramming parziale al muscolo cardiaco dopo un infarto, aiutando il cuore a guarire meglio e riducendo il tessuto cicatriziale. Allo stesso modo, nelle malattie muscoloscheletriche – ad esempio l’osteoartrite o l’osteoporosi – ringiovanire le cellule che mantengono la cartilagine o l’osso potrebbe ripristinare la salute delle articolazioni e delle ossa. I ricercatori Ocampo e Belmonte nel 2016 hanno mostrato una rigenerazione migliorata delle cellule muscolari e pancreatiche in topi anziani tramite riprogrammazione parziale sciencedaily.com, suggerendo la possibilità di trattare la perdita muscolare o il diabete. Le malattie del fegato potrebbero essere affrontate con terapie di riprogrammazione che ripristinano la funzione giovanile delle cellule epatiche invecchiate (interessante notare che i primi dati di NewLimit sulle cellule epatiche che spostano i grassi come le cellule giovani si collegano a questo techcrunch.com). Anche alcune malattie renali o lesioni croniche potrebbero trarne beneficio se le cellule invecchiate di quegli organi possono essere riportate a uno stato più robusto e giovanile. Il vantaggio chiave è che questo approccio è olistico a livello cellulare: invece di prendere di mira una singola proteina o via, la riprogrammazione azzera centinaia di cambiamenti legati all’età contemporaneamente elifesciences.org. Quindi potrebbe affrontare simultaneamente molteplici aspetti di una malattia (ad esempio, migliorando il metabolismo di una cellula, la sua capacità di dividersi e riparare i tessuti, e riducendo i segnali infiammatori tutti insieme). Questa ampiezza è ciò che fa sognare agli scienziati che la riprogrammazione parziale possa affrontare le “malattie dell’invecchiamento” come categoria, invece che una per una.
Rigenerazione di Tessuti e Organi: Un’altra applicazione entusiasmante è nel campo della medicina rigenerativa. Oggi, se qualcuno ha un organo gravemente danneggiato o degenerato, potremmo considerare trapianti di cellule staminali o sostituzioni di organi coltivati in laboratorio. Ma il riprogramming parziale offre una soluzione diversa: rigenerare l’organo in vivo ringiovanendo le cellule del paziente stesso. Ad esempio, immagina un paziente dopo una lesione del midollo spinale o un ictus – una terapia di riprogramming parziale potrebbe rivitalizzare le cellule nervose intorno alla lesione per stimolare nuova crescita e connessioni, favorendo il recupero. Ci sono evidenze che i tessuti più anziani non riescano a rigenerarsi principalmente perché le loro cellule staminali residenti sono invecchiate e diventate dormienti. Il riprogramming potrebbe riattivare queste cellule. Un esempio notevole: i ricercatori hanno scoperto che il riprogramming parziale poteva ripristinare la capacità delle cellule staminali muscolari anziane di rigenerare il muscolo nei topi vecchi nature.com. Quindi si potrebbe prevedere un trattamento per la sarcopenia (perdita muscolare legata all’età) che preveda impulsi periodici di OSK alle cellule staminali muscolari, mantenendole efficienti nella riparazione e costruzione del muscolo. Nella guarigione delle ferite, un gel di riprogramming localizzato potrebbe aiutare i pazienti anziani a guarire le ulcere cutanee ringiovanendo le cellule della pelle nel sito della ferita. Si stanno esplorando anche usi specifici per organo: alcuni scienziati stanno studiando il timo (un organo che produce cellule immunitarie e si restringe con l’età) – il riprogramming parziale potrebbe ringiovanire il timo, riportando il sistema immunitario di un settantenne a uno stato giovanile? Anche le cellule ciliate dell’orecchio (per la perdita dell’udito) o le cellule retiniche dell’occhio (per la vista) potrebbero essere rigenerate, come stanno rispettivamente cercando di fare Turn e Life Bio labiotech.eu. In sostanza, qualsiasi condizione in cui “le cellule vecchie non guariscono come quelle giovani” è una candidata. Il riprogramming parziale sfuma il confine tra medicina rigenerativa e medicina anti-invecchiamento, perché utilizza le cellule del corpo stesso e le ringiovanisce in situ, invece di sostituirle dall’esterno.
Trattamento dei Disturbi da Invecchiamento Precoce: Sebbene l’obiettivo finale sia trattare l’invecchiamento normale, esistono anche rari disturbi di invecchiamento accelerato (progerie) che potrebbero trarne beneficio. Lo studio Belmonte del 2016 è stato condotto proprio su un modello murino di progeria, dove il riprogramming parziale ha chiaramente migliorato la salute e la durata della vita sciencedaily.com. Negli esseri umani, la Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è una malattia fatale di invecchiamento accelerato nei bambini. C’è interesse nel capire se il riprogramming epigenetico parziale possa contrastare l’invecchiamento cellulare nelle cellule dei pazienti con progeria – potenzialmente prolungando la loro vita o alleviando i sintomi. Studi cellulari preliminari hanno mostrato che OSK può ringiovanire le cellule di topi con progeria pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Se una terapia genica potesse essere somministrata in sicurezza, questa potrebbe essere una piattaforma di prova in futuro (con la dovuta cautela, poiché i pazienti con progeria sono molto vulnerabili).
Usi cosmetici e per il benessere: Su una nota meno critica, il riprogramming parziale potrebbe avere applicazioni cosmetiche. Aziende come Turn Bio menzionano esplicitamente il trattamento di rughe, ingrigimento dei capelli e perdita di capelli labiotech.eu. Il ringiovanimento delle cellule della pelle potrebbe migliorare l’elasticità, lo spessore e l’aspetto della pelle negli individui anziani. Ripristinare la produzione di melanina nei follicoli piliferi potrebbe riportare il colore ai capelli ingrigiti (in effetti, un esperimento sui topi ha dimostrato la crescita di nuovi capelli neri dopo il trattamento OSK su vecchi follicoli piliferi). Anche se questi possono sembrare banali rispetto alle terapie salvavita, il mercato per il “ringiovanimento giovanile” è ovviamente enorme. La chiave sarà garantire che siano sicuri e davvero efficaci – e che non sconfinino in territori rischiosi (nessuno vuole un lifting tramite OSK se comporta anche solo un rischio di tumori). Ma se le tecniche verranno perfezionate dal punto di vista medico, le “cliniche della longevità” del futuro potrebbero offrire trattamenti di riprogrammazione epigenetica sia per benefici sulla salute che cosmetici.

È importante sottolineare che tutte queste applicazioni sono ancora in fase di sviluppo. Al 2025, nessuna terapia basata sulla riprogrammazione è stata approvata per l’uomo. Le prime applicazioni più probabili saranno in sperimentazioni cliniche nei prossimi anni (ad esempio, Life Biosciences che punta ad avviare una sperimentazione oculare, o Turn Biotech sulla pelle). Ogni passo riuscito – ad esempio, la ricrescita di cellule del nervo ottico in un paziente umano con glaucoma – aumenterà la fiducia nell’affrontare una degenerazione legata all’età più ampia.

Considerazioni sulla sicurezza, etiche e regolatorie

Ogni volta che si parla di invertire l’invecchiamento o di alterare profondamente gli stati cellulari, bisogna considerare i rischi per la sicurezza e le implicazioni etiche. Il riprogramming parziale è uno strumento potente – e come ogni strumento potente, comporta potenziali pericoli e suscita dibattito.

Rischio di cancro: La principale preoccupazione per la sicurezza è il cancro. Per loro natura, i fattori di Yamanaka spingono le cellule verso uno stato embrionale, caratterizzato da rapida divisione. Anche la riprogrammazione parziale comporta una certa proliferazione cellulare e cambiamento di stato, che potrebbe innescare malignità se alcune cellule si spingono troppo oltre o acquisiscono mutazioni oncogeniche. L’inclusione di c-Myc nel cocktail OSKM originale è particolarmente preoccupante, poiché c-Myc è un noto oncogene (gene che promuove il cancro). Per mitigare questo rischio, molti ora escludono c-Myc (usando solo OSK) o utilizzano sistemi inducibili, così che se una cellula prende una strada sbagliata, il segnale possa essere rapidamente disattivato. Negli studi sugli animali finora, la riprogrammazione ciclica a breve termine non ha portato a una formazione evidente di tumori, e i topi trattati con OSK (senza Myc) per molti mesi sono stati riportati privi di tumori scientificamerican.com. Tuttavia, il rischio non può essere escluso negli esseri umani, che hanno una vita più lunga. Dobbiamo assicurarci che nessuna cellula nel tessuto trattato diventi pluripotente o inizi a dividersi in modo incontrollato. Come ha avvertito il Dr. Hochedlinger, “basta che una sola cellula… [diventi una] iPSC, quella singola cellula è sufficiente a formare un tumore” scientificamerican.com. È probabile che le autorità di regolamentazione richiedano ampi bioassay oncologici sugli animali e un attento monitoraggio negli studi clinici sull’uomo. Nei trattamenti genici potrebbero essere incorporati interruttori di sicurezza (come geni suicidi che possono essere attivati per uccidere le cellule se necessario) come misura di sicurezza aggiuntiva. Questo è un ostacolo non negoziabile: i benefici del ringiovanimento hanno valore solo se non introducono un rischio maggiore di cancro.

Alterazioni genomiche: Molti approcci di riprogrammazione prevedono l’uso di vettori per terapia genica (come i virus AAV). Questi generalmente non si integrano nel genoma, ma un certo grado di integrazione potrebbe verificarsi o inserimenti multipli potrebbero potenzialmente interrompere altri geni. C’è anche la preoccupazione per gli effetti fuori bersaglio – cosa succede se la riprogrammazione parziale attiva trasposoni (geni mobili) o destabilizza il genoma in modi sottili? Sono necessari studi a lungo termine sugli animali per vedere se le cellule parzialmente riprogrammate mantengono la stabilità o se invecchiano in modo anomalo in seguito.

Perdita di Identità e Funzione d’Organo: Un altro rischio è che il trattamento vada oltre il necessario e alcune cellule perdano effettivamente la loro identità o funzionino in modo scorretto. Ad esempio, se riprogrammiamo parzialmente il fegato, e anche solo il 5% delle cellule epatiche decide di smettere di svolgere le proprie normali funzioni (come la detossificazione del sangue) perché la loro identità è stata scossa, ciò potrebbe danneggiare il paziente. È una linea sottile: il ringiovanimento richiede un certo allentamento dei vecchi segni epigenetici, ma non così tanto da far dimenticare alla cellula cosa dovrebbe fare. Studi preliminari suggeriscono che, con la tempistica giusta, le cellule ristabiliscono la loro identità dopo la rimozione dei fattori (grazie alla “memoria epigenetica” delle regioni specifiche del tessuto) elifesciences.org. Ma diversi tipi cellulari potrebbero rispondere in modo diverso. I neuroni, ad esempio, sono piuttosto unici – non si dividono e hanno connessioni molto specializzate. Riprogrammarli anche solo parzialmente potrebbe comportare il rischio di perdere quelle connessioni o alterare i profili dei neurotrasmettitori. Negli esperimenti sul nervo ottico del topo, l’OSK continuo non ha causato problemi nei neuroni nature.com, il che è rassicurante. Ma potrebbe essere che le cellule post-mitotiche (come i neuroni) siano bersagli più sicuri rispetto alle cellule altamente proliferative (come quelle della mucosa intestinale o della pelle), che potrebbero subire cambiamenti indesiderati più facilmente. Questo influenzerà quali tessuti verranno scelti per primi per le sperimentazioni umane.

Reazioni Immunitarie: Se si usano vettori virali o mRNA estranei, il sistema immunitario del corpo potrebbe reagire. I vettori AAV possono essere somministrati tipicamente una sola volta, perché il corpo sviluppa anticorpi. Potrebbero essere necessari cicli ripetuti di trattamento per l’invecchiamento, quindi questa è una sfida. Approcci a base di mRNA o proteine potrebbero evitarlo, essendo somministrabili più volte, ma bisogna assicurarsi che il sistema di somministrazione non scateni una forte risposta immunitaria o infiammazione. Interessante notare che una risposta infiammatoria transitoria potrebbe persino far parte del processo di ringiovanimento, poiché alcuni studi hanno osservato cambiamenti nell’espressione genica infiammatoria durante la riprogrammazione lifespan.io. Questo richiede un attento monitoraggio – non vogliamo indurre autoimmunità o infiammazione cronica mentre cerchiamo di ringiovanire.

Considerazioni Etiche: Sul piano etico, una delle principali domande è fino a che punto dovremmo spingerci nella ricerca dell’estensione della vita umana? Se la riprogrammazione parziale permetterà alle persone di vivere decenni in più, la società dovrà affrontare le consuete questioni etiche legate alla longevità: chi avrà accesso a questi trattamenti (forse solo i ricchi, inizialmente)? Che dire della sovrappopolazione o della pressione sulle risorse se molte persone vivranno oltre i 120 anni? Come garantire una distribuzione equa delle terapie che allungano la vita? Sono domande ampie che vanno oltre la scienza, ma diventeranno urgenti se la tecnologia avrà successo. Storicamente, nuove scoperte mediche (dagli antibiotici ai trapianti d’organo) hanno sollevato questioni simili, e la società si è adattata, ma le terapie per la longevità potrebbero essere senza precedenti per scala d’impatto.

Un altro aspetto etico è l’editing della linea germinale o dell’embrione. Gli strumenti di riprogrammazione potrebbero, in teoria, essere usati nella fase embrionale per “progettare” la longevità in una persona (ad esempio assicurandosi che il suo epigenoma parta già super giovane o resiliente). Tuttavia, qualsiasi modifica genetica della linea germinale negli esseri umani è attualmente altamente regolamentata o vietata nella maggior parte dei paesi. C’è consenso sul fatto che non dovremmo modificare embrioni umani a scopo di potenziamento. L’uso dei fattori di Yamanaka in un embrione umano o nella linea germinale solleverebbe gravi questioni etiche (e probabilmente causerebbe comunque problemi di sviluppo). Pertanto, l’attenzione è rivolta alla terapia delle cellule somatiche – trattare le cellule nel corpo di un adulto o di un bambino, senza alterare le generazioni future.

Percorsi regolatori: Le agenzie regolatorie come la FDA richiederanno che queste terapie vengano testate prima per specifiche malattie. L’invecchiamento di per sé non è riconosciuto come una malattia in termini regolatori (almeno per ora), quindi le aziende devono puntare a una condizione correlata all’età. Ad esempio, una sperimentazione potrebbe essere per la cura del glaucoma o per la guarigione delle ferite nei diabetici o per il recupero muscolare nella sarcopenia. Dimostrare l’efficacia in un’indicazione e la sicurezza aprirà poi la strada a usi più ampi. I regolatori esamineranno attentamente i risultati a lungo termine: dato che il punto centrale è la longevità, potrebbero richiedere follow-up pluriennali per segni di cancro o altri problemi. Vale la pena notare che, a partire dal 2025, alcune terapie epigenetiche sono già in fase di sperimentazione (non per la riprogrammazione, ma per cose come inibitori della metilazione del DNA o terapia genica per la telomerasi nell’invecchiamento). Queste aprono la strada dal punto di vista regolatorio. Ma la riprogrammazione parziale è abbastanza nuova da richiedere forse maggiore cautela. Una possibilità è che i primi test sull’uomo vengano effettuati su condizioni molto localizzate (come un occhio o una zona di pelle) dove eventuali problemi sono limitati, prima che qualcuno tenti un ringiovanimento sistemico (come una terapia genica endovenosa per “ringiovanire” tutto il corpo – cosa che avverrà molto più avanti).

Percezione pubblica ed etica della longevità: Anche l’opinione pubblica avrà un peso. Alcuni eticisti sollevano preoccupazioni: stiamo “giocando a fare Dio” invertendo l’invecchiamento? Questo aggraverà le disuguaglianze sociali (se solo i ricchi potranno permettersi di ringiovanire)? D’altra parte, altri sostengono che abbiamo un imperativo morale ad alleviare la sofferenza causata dall’invecchiamento – trattandolo come trattiamo le malattie. Molti dei principali ricercatori ritengono che estendere la durata della vita in salute sia un obiettivo ammirevole, purché sia fatto in sicurezza e a beneficio del maggior numero possibile di persone. Anche la narrazione è cambiata: invece di una “corsa all’immortalità”, i sostenitori parlano di prevenire malattie come Alzheimer, Parkinson, cecità e insufficienza cardiaca – tutte legate all’età – affrontando l’invecchiamento alla radice. Questa impostazione è più comprensibile e potrebbe ottenere il sostegno pubblico, soprattutto se le prime sperimentazioni mostreranno miglioramenti in malattie specifiche.

Conclusione

Il concetto di “resettare” l’età delle cellule – rendere di nuovo giovani le cellule vecchie – era un tempo fantascienza. Oggi è un campo di ricerca all’avanguardia, con esperimenti reali che dimostrano che si può fare (almeno su cellule e modelli animali). La riprogrammazione epigenetica usando i fattori di Yamanaka (OSKM) è emersa come una delle strategie più promettenti per ringiovanire le cellule, in sostanza riavvolgendo l’orologio epigenetico che misura l’età biologica di una cellula. Controllando attentamente il processo di riprogrammazione – tramite la riprogrammazione parziale – gli scienziati hanno invertito i segni dell’invecchiamento in cellule, organi e persino animali interi, tutto questo senza perdere l’identità o la funzione delle cellule.

Le implicazioni di ciò sono profonde. Suggerisce che l’invecchiamento non sia una degenerazione inesorabile a senso unico, ma piuttosto un processo che potrebbe essere malleabile e persino reversibile, almeno in una certa misura. Come ha detto il Dr. Belmonte, l’invecchiamento sembra essere un “processo plastico” – le cellule vecchie conservano una memoria della giovinezza che può essere riattivata sciencedaily.com. E come ha esclamato il Dr. Sinclair dopo aver ringiovanito i topi, un giorno potremmo “guidare [l’invecchiamento] avanti e indietro a piacimento” hms.harvard.edu. Queste sono affermazioni straordinarie che, non molto tempo fa, sarebbero state accolte con scetticismo. Ma le prove sempre più numerose ci costringono a prendere seriamente in considerazione la possibilità di una reversione terapeutica dell’età.

Tuttavia, è necessaria una dose di realismo. In laboratorio, possiamo ringiovanire una cellula; nei topi, possiamo trattarne alcuni e vederli vivere più a lungo. Tradurre questo in terapie umane sicure ed efficaci è ora la parte difficile. I prossimi anni probabilmente porteranno i primi trial clinici di trattamenti basati sulla riprogrammazione parziale – forse una terapia genica OSK per la perdita della vista, o un trattamento mRNA per il ringiovanimento della pelle. Questi trial saranno banchi di prova cruciali. Se mostreranno anche solo un successo moderato (ad esempio, miglioramento della funzione tissutale senza effetti collaterali importanti), convalideranno l’intero campo e stimoleranno ulteriori investimenti e ricerche.

D’altra parte, battute d’arresto (come un trial che mostra problemi di sicurezza o nessun beneficio evidente) potrebbero ridimensionare l’entusiasmo. È importante ricordare che la biologia è complessa: ciò che funziona in un topo a vita breve potrebbe non tradursi facilmente in un essere umano a vita lunga. L’invecchiamento coinvolge molti processi interconnessi, e il cambiamento epigenetico è solo una parte (sebbene fondamentale). Potrebbe essere necessario combinare la riprogrammazione parziale con altri interventi – ad esempio, eliminare le cellule senescenti o correggere il metabolismo – per ottenere un ringiovanimento robusto nelle persone. In effetti, alcuni ricercatori discutono di approcci combinati (ad es., riprogrammazione più inibitori di mTOR come la rapamicina pmc.ncbi.nlm.nih.gov) per ottenere effetti sinergici.

Per ora, l’idea di “resettare l’epigenoma” per ripristinare la giovinezza sta affascinando il mondo scientifico e l’immaginazione pubblica. Porta con sé una nozione poetica: che dentro ognuno di noi esista ancora una versione più giovane delle nostre cellule in attesa di essere risvegliata. Con l’avanzare della ricerca, scopriremo quanto sia davvero possibile attingere a questo potenziale. Anche gli scienziati più autorevoli invitano alla pazienza – questa è “una maratona più che uno sprint” scientificamerican.com. Ma i progressi finora sono stati a dir poco straordinari. Se l’approccio del ringiovanimento epigenetico avrà successo, potrebbe inaugurare una nuova era della medicina: una che non solo cura le malattie, ma modifica davvero il processo di invecchiamento stesso per aiutare le persone a rimanere in salute molto più a lungo. Il prossimo decennio rivelerà se i quattro geni magici di Yamanaka, e le tecniche da essi ispirate, potranno davvero aggiungere vita ai nostri anni – e forse anni alla nostra vita.

Fonti:

Harvard Medical School News (2023) – La perdita di informazioni epigenetiche può guidare l’invecchiamento, il ripristino può invertirlo hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – “I miliardari finanziano la tecnologia di ringiovanimento cellulare…” scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – La riprogrammazione cellulare rallenta l’invecchiamento nei topi sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – La lunga e tortuosa strada del ringiovanimento indotto dalla riprogrammazione nature.com.
eLife (2022) – Gill et al., Ringiovanimento multi-omico delle cellule umane tramite riprogrammazione transitoria elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – La terapia genica di Life Biosciences ripristina la vista nei primati fiercebiotech.com.
Altos Labs – Scienza: La scienza fondante della riprogrammazione parziale altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Citazioni di Kimmel, Mannick sulla riprogrammazione parziale scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit raccoglie 130 milioni di dollari… progressi nella riprogrammazione epigenetica techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Aziende biotech anti-invecchiamento (Retro, Turn, ecc.) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – La nostra scienza: terapia genica OSK per la vista lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo et al., Miglioramento in vivo dei segni associati all’età tramite riprogrammazione parziale sciencedaily.com, e commento associato sciencedaily.com.

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

Guarda questo video su YouTube.

Riavvolgere l’orologio: come i fattori Yamanaka stanno resettando le cellule invecchiate