秘密の「ゾンビ細胞」キラー：老化の時計と闘うニッチなセノリティック薬

2015年、メイヨークリニックとスクリプス研究所のチームは、ダサチニブとケルセチンの併用が高齢マウスの老化細胞を選択的に死滅させ、虚弱や心機能を改善することを示しました。
第一世代のセノリティクスにはダサチニブとケルセチンが含まれ、特発性肺線維症や変形性関節症などの疾患に対するヒトでの安全性試験が開始されました。
2024年、メイヨークリニック主導のダサチニブ＋ケルセチンの第2相試験が、65歳以上の女性60人を対象に20週間実施され、老化細胞負荷の高い参加者で骨形成のわずかな増加と手首の骨密度上昇が見られ、2024年7月にNature Medicineに発表されました。
Foselutoclax（UBX1325）は、Unity BiotechnologyによるBCL-xL標的セノリティクスで、糖尿病性黄斑浮腫に対する第2相試験中です。単回の眼内注射後、プラセボと比べて11か月で視力検査表の文字が約5文字分改善しました。
XL888は、ヒートショックプロテイン90阻害剤で、2024年のUCSFによるAI主導スクリーニングで有力候補となり、特発性肺線維症マウスモデルで老化肺細胞を除去し、前臨床試験で肺機能の改善が見られました。
AI主導の2023年研究で、ギンコゲチン、ペリプロシン、オレアンドリンの3つのセノリティクス候補が特定され、培養ヒト老化細胞を死滅させることが確認されました。特にオレアンドリンは強い活性を示しましたが、高用量で心毒性の可能性があります。
ナビトクラックス（ABT-263）は、2016年に最初に特定されたセノリティクスの1つで、BCL-2/BCL-xLを標的とし、高齢マウスの皮膚で老化細胞を除去し、発毛や創傷治癒を促進しましたが、血小板毒性を引き起こしました。
uPARを認識するように設計されたセノリティックCAR-T療法は、高齢マウスの複数の臓器で老化細胞を除去し、正常細胞への明らかな毒性なしに代謝や持久力を改善しました。
Oisín Biotechnologiesは、p16またはp53が高発現する細胞で活性化するプロモーター下でカスパーゼ9を送達する脂質ナノ粒子遺伝子治療を開発中で、マウスや一部のサルで月1回の注射により虚弱やがん発生率を低減し、2024年の資金調達を経てヒト試験に向けて進んでいます。
2024～2025年時点で、世界中で約20件のセノリティクス剤の臨床試験が進行中で、2024年には初の無作為化ヒト試験（ダサチニブ＋ケルセチン）が実施され、Unity社のフォセルトクラックスは糖尿病性黄斑浮腫で視力改善を示しました。アルツハイマー病の試験結果は2025年に期待されています。

セノリティクスの可能性：老化の「ゾンビ細胞」と闘う

何世紀にもわたり、人々は若返りの泉を探し求めてきました。今日、科学者たちは興味深い戦略、すなわちセノリティクス薬に注目しています。これらの化合物は、私たちの体内に存在するいわゆる「ゾンビ細胞」、正式には老化細胞を標的とします。これらの細胞は分裂を停止しますが、死ぬことを拒みます^[1]。加齢とともに、これらの老化細胞が蓄積し、有害なシグナルを放出して炎症や組織損傷、さらには老化そのものを引き起こします^[2]。セノリティクスは、これらの損傷した細胞を選択的に破壊するよう設計されており、老化の進行を遅らせ、単一の治療で多くの加齢関連疾患を緩和できる可能性があります。

研究者たちは2015年に初めてセノリティクスの画期的発見をしました。メイヨークリニックとスクリプス研究所のチームが、2つの化合物――白血病治療薬のダサチニブと植物フラボノイドのケルセチンの組み合わせが、高齢マウスの老化細胞を選択的に死滅させ、動物の虚弱性を軽減し心機能を改善することを発見したのです^[3]、^[4]。この画期的な研究は、「まったく新しい医学の分野」への扉を開きました、と老化科学の先駆者ジェームズ・カークランド博士は述べています^[5]。セノリティクスという用語は、有害な老化細胞を除去するこのアプローチを表すために生まれました。理論的には、これらの細胞の厄介者を一掃することで組織が再生し、身体を若返らせることができるかもしれません。ユニティ・バイオテクノロジーのCEO、アニルヴァン・ゴーシュ博士は「私はセノリティクスが臨床に影響を与えると確信しています…本当の問題はどのような薬剤になるのか、最初に承認される薬は何かということだと思います」と述べています^[6]。このような楽観的な見方が、既存薬の再利用や新規分子による老化細胞攻撃の研究ラッシュを後押ししています。

セノリティクス薬とは何か、どのように作用するのか？

老化細胞（または「ゾンビ細胞」）とは、古くなったり損傷したりして、永久に分裂を停止した細胞のことです。本来なら死滅すべきこれらの細胞は、体内にとどまり、炎症性シグナルの有害な混合物――老化関連分泌表現型（SASP）と呼ばれるもの――を放出し、周囲の健康な細胞に害を及ぼします^[7]。通常、免疫系が老化細胞を除去しますが、加齢とともに免疫系が弱まり、対応しきれなくなります^[8]。その結果、ゾンビ細胞の蓄積が進み、老化や骨粗しょう症、糖尿病から腎臓、心臓、神経変性疾患に至るまでの慢性疾患に寄与するのです^[9]。

セノリティック薬は、これらの老化細胞を探し出して死滅させる一方で、正常な細胞は温存する化合物です。主な戦略の一つは、「ゾンビ」細胞にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を強制的に起こさせるために、老化細胞が死を回避するために利用している生存タンパク質を阻害することです^[10]。例えば、ダサチニブや他のセノリティック薬はBCL-2ファミリーのタンパク質を阻害し、老化細胞を自己破壊へと追い込みます^[11]。これらの細胞の最後の命綱を断つことで、セノリティック薬は効果的に「ゴミを片付け」、組織の修復を可能にします。マウスでは、断続的なセノリティック治療によって加齢による衰えが著しく回復し、高齢動物の心機能、腎機能、運動持久力が改善されました^[12]。老化細胞の除去は、アルツハイマー病、変形性関節症などのモデルでも疾患の進行を抑制しました^[13]、^[14]。

初期のセノリティック薬のヒトでの臨床試験が現在進行中です。第一世代のセノリティック薬（ダサチニブ＋ケルセチンの組み合わせや、フィセチンのような天然化合物）は、特発性肺線維症、糖尿病、アルツハイマー病、変形性関節症などの疾患で安全性と有効性が試験されています^[15]、^[16]。しかし科学者たちは、これら初期のセノリティック薬――多くは転用された抗がん剤やサプリメント――が万能薬ではない可能性があると警告しています。副作用がある場合や、特定の組織タイプや老化細胞のサブセットにしか効果がない場合もあります^[17]。このことが、次世代セノリティック薬の開発競争を促しています。これらはより強力かつ精密で、より広範な老化細胞を副作用少なく標的にできることが期待されています^[18]。

なぜ「ゾンビ細胞」を殺すのか？―老化と病気のつながり

なぜ科学者たちは老化細胞を徹底的に排除しようとするのでしょうか？実は、これらの残存細胞は老化プロセスや多くの高齢期疾患の根本的な要因であることが分かっています。研究によると、老化細胞が蓄積すると、慢性的な炎症を引き起こし（時に「炎症性老化」とも呼ばれる）組織構造を分解する酵素を分泌します^[19]。これにより有害な環境が生まれ、病気の進行が早まることがあります。研究者たちは、老化細胞の蓄積が関節炎、動脈硬化、糖尿病、アルツハイマー病、肺線維症、腎臓病^[20]、^[21]などの疾患と関連していることを明らかにしています。要するに、これらのゾンビ細胞は、私たちが老化と結びつける虚弱、臓器損傷、免疫低下に積極的に関与しているのです^[22]。

動物モデルで老化細胞を除去すると、驚くべき効果が得られています。例えば、マウスにセノリティクスを投与すると、変形性関節症の症状が改善し、損傷した関節の軟骨が再生しました^[23]。アルツハイマー病モデルのマウスでは、老化細胞を除去することで脳の炎症が減少し、記憶力が向上しました^[24]。セノリティクスはマウスの健康寿命を延ばし、複数の加齢性疾患の発症を遅らせました^[25]。これらの発見は、老化細胞が単なる老化の傍観者ではなく、老化プロセスの主要な指揮者であること、そしてその一部を除去するだけでも組織のより若々しい機能の回復につながる可能性があることを示唆しています。

加齢そのものを超えて、セノリティクスは複数の疾患に対する治療法となる可能性があります。「セノリティクス薬は、特発性肺線維症、認知症、糖尿病、心臓病など、特定の疾患に有用である可能性があります」と、メイヨークリニックの著名なセノリティクス研究者であるスンディープ・コスラ博士は述べています^[26]。多くの慢性疾患は細胞老化という共通の原因を持っているため、セノリティクス治療によって複数の疾患の根本原因に同時に対処できるかもしれない、という考えです^[27]。とはいえ、コスラ博士らは、セノリティクスは万能薬ではない^[28]と注意を促しています。効果の程度は、個人の老化細胞の蓄積量や特定の疾患の状況によって異なる可能性があります^[29]。コスラ博士の最近の臨床試験では、ダサチニブとケルセチンのセノリティクスは、老化細胞のレベルが高い高齢女性の骨の健康のみを改善し、老化細胞の蓄積が少ない人にはほとんど効果が見られませんでした^[30]。これは、将来のセノリティクス治療が個別化されたり、特定の集団に対して使用されたりする必要があるかもしれないことを示唆しています。

専門家たちはまた、セノリティクス（老化細胞除去薬）に早まって飛びつくことに注意を促しています。ケルセチンやフィセチンのようなサプリメントがDIYのアンチエイジング補助剤として販売されていますが、人間での証拠はまだごくわずかです。「私たちの研究結果は、多くの人がすでに行っていること――ケルセチンのような市販製品やフィセチンのような関連化合物を、老化細胞の数が十分に多くて効果があるかどうか、また効果的かつ安全な用量や投与方法が何かも分からないまま、アンチエイジング剤として使うこと――に反対するものです」とKhosla博士は警告します^[31]。Kirkland博士も同様に、「極めて慎重に」市販のセノリティクスサプリメントを扱うよう助言し、厳密なヒトデータが必要であることを強調しています。「本当に再現性のある科学的データが得られ、規制当局や医療界が受け入れるまでは」。^[32] 要するに、セノリティクスは非常に大きな可能性を秘めていますが、今広く使うのは時期尚早です。この分野はまだ始まったばかり――「私たちが知っているのは必要な知識の2％にすぎません。これはまったく新しい医学分野です。もしうまくいけば、すべてが変わるでしょう」とKirkland博士は述べています^[33]。

注目すべき新興ニッチ・セノリティクス化合物

世界中の研究者たちが、よく知られたダサチニブ、ケルセチン、フィセチン以外にも、次世代のアンチエイジング治療となりうるニッチなセノリティクス化合物の数々を探究しています。ここでは、あまり知られていない、または新興のセノリティクスと、その研究状況を紹介します。

Foselutoclax（UBX1325）： ユニティ・バイオテクノロジーによって開発されたBCL-xL阻害剤のセノリティックであり、フォセルトゥクラクスは現在、糖尿病性黄斑浮腫（視力低下の一種）に対する第2相試験中です。この薬は、網膜の血管内の老化細胞を攻撃するよう設計されています^[34]。最近の研究では、1回の眼内注射で糖尿病性眼疾患の患者が、プラセボと比較して平均して11か月後に視力検査表で5文字多く読めるようになりました^[35]。この薬は、健康な細胞を損なうことなく、網膜内の老化細胞を選択的に除去するようです^[36]。研究者たちは現在、臨床試験でフォセルトゥクラクスと標準治療を直接比較しています^[37]。すべてが順調に進めば、コースラ博士のような専門家は、これが今後数年以内にクリニックで使用される最初のセノリティック治療の1つになる可能性があると示唆しています^[38]。
XL888（HSP90阻害剤）： 2024年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のチームは、疾患を持つヒト組織から老化細胞を分離し、新たなセノリティクスを発見するための新しいスクリーニング手法を発表しました。彼らの最有力候補は、以前がんで研究されていたヒートショックプロテイン90阻害剤のXL888であり、これは線維化肺細胞に対して強力なセノリティクス作用を示しました^[39]。特発性肺線維症（IPF）のマウスモデルでは、XL888が肺内の老化細胞を除去し、肺機能の指標を改善しました^[40]。また、ヒトIPF患者の肺組織サンプルでも、老化細胞を選択的に死滅させました^[41]。「この研究は、疾患組織から直接老化細胞を分離するプラットフォームのコンセプトを証明するものであり…疾患の原因となる老化細胞を正確に標的とする化合物を特定できるようになります。無関係な細胞を標的とすることはありません」と、責任著者のTien Peng博士は説明しています^[42]。XL888は臓器特異的セノリティクスの新しいクラスを代表しますが、まだ前臨床段階にあります。
AI発見のセノリティクス（ギンケチン、ペリプロシン、オレアンドリン）： 人工知能を活用し、研究者たちは化学ライブラリの中からセノリティクスという干し草の山の中の針を見つけ出しています。2023年、既知のデータで訓練された機械学習研究により、いくつかの新しいセノリティクス候補が予測されました^[43]。チームは実験的に3つの新規化合物、すなわちギンケチン（イチョウ由来の天然ビフラボン）、ペリプロシン（伝統的な中国薬用植物由来）、そしてオレアンドリン（キョウチクトウ由来の化合物）を確認しました。これらは培養中の老化ヒト細胞を選択的に死滅させ、正常細胞には害を与えませんでした^[44]。これらAIが選んだ化合物は、実験室試験で第一世代のセノリティクスと同等かそれ以上の効果を示しました^[45]。特にオレアンドリンは強い活性が注目されましたが、高用量では毒性を持つ強心配糖体でもあります^[46]。臨床応用にはまだ遠いものの、このアプローチはAIとビッグデータが新たなセノリティクス分子を発掘していることを示しています。これらは見過ごされていたかもしれません。
ナビトクラックス（ABT-263）および他の既存薬の再利用： ナビトクラックスは、BCL-2/BCL-xLを標的とするがん治療薬で、2016年に老化細胞を一掃する最初の化合物の一つとして特定されました。老化マウスの皮膚でセノリティクス活性を示し、老化細胞を除去することで発毛や創傷治癒を促進しました^[47]。しかし、ナビトクラックスは血小板毒性を引き起こす可能性があり（血小板はBCL-xLに依存しているため）、その使用は制限されています。研究者たちは、重篤な副作用なしにセノリティクス効果を活用するため、ナビトクラックス類似体やより安全な投与戦略の開発に取り組んでいます。他にも、セノリティクスとして研究されている既存薬には、特定のBET阻害剤（JQ1など）やMDM2–p53軸薬（nutlin-3aなど）があり、これらは細胞培養でセノリティクス効果を示し、細胞の生物学的老化指標を低減させる可能性も示しています^[48]。多くは初期研究段階ですが、薬剤再利用という戦略、すなわち既知の薬剤を“ゾンビ”細胞に対して試すというアプローチを強調しています。
免疫ベースのセノリティクス（CAR-T など）： 従来の薬剤ではなく、一部の研究チームは免疫システムをバイオエンジニアリングして老化細胞を狩る方法を開発しています。2023年、Corina Amor博士率いる研究者たちは、セノリティックなCAR-T細胞療法を実証しました。T細胞をキメラ抗原受容体で改変し、老化細胞に特異的に多く存在するタンパク質（uPAR）を認識できるようにしました^[49]。これらのCAR-T細胞を高齢マウスに投与すると、複数の臓器で老化細胞を効率的に除去し、動物の代謝を改善し、身体的持久力を向上させました（治療を受けたマウスはより速く、より長く走りました）^[50]。重要なのは、セノリティックCAR-T細胞はマウスの正常細胞には毒性を示さなかったことです^[51]。同様に、バイオテック・スタートアップのDeciduous Therapeuticsは、ナチュラルキラー（NK）細胞を利用して体内のセノリティック免疫応答を刺激するアプローチを探っています^[52]^[53]。免疫ベースのセノリティクスはまだ実験段階ですが（CAR-T療法は複雑かつ高価）、老化細胞を非常に標的化して除去する方法を提供します。
セノリティック遺伝子治療: 最も未来的な戦略の一つは、細胞に「自殺遺伝子」を与え、それが老化細胞でのみ活性化するようにすることです。例えば、Oisín Biotechnologiesは、カスパーゼ-9という強力な細胞死タンパク質をコードする遺伝子を運ぶ脂質ナノ粒子遺伝子治療を開発しています^[54]。この遺伝子の仕組みは、高いp16またはp53を持つ細胞、つまり老化細胞で上昇する分子マーカーを持つ細胞でのみ発現するプロモーターと結合されている点です^[55]。マウスや初期のサルでの試験では、この遺伝子治療を月1回注射し、全身の老化細胞を選択的に死滅させました。その結果、高齢マウスで虚弱やがんの発生率が減少しました^[56]。健康な細胞は致死遺伝子を活性化しないため、損傷を受けませんでした^[57]。この洗練された「スマート爆弾」アプローチはまだ前臨床開発段階にあります（Oisínは2024年にヒト試験に向けた資金調達に成功しました^[58]）。しかし、これは非常に精密なセノリティック戦略を示しており、全身薬のオフターゲット効果なしで老化細胞を除去できる可能性があります。

展望：誇大広告、希望、そして次に来るもの

セノリティクス薬はジェロサイエンスの最先端にあり、誇大広告と希望の交差点に位置しています。一方で、「引退」した細胞を定期的に体から除去することで老化そのものを治療できるかもしれないという発想は革命的です。動物での若返り効果を示す初期研究や、人での最初の臨床試験での有益な兆候は、老化そのものを標的にできるかもしれないという期待を生み出しています（従来のように一つ一つの疾患を個別に対処するのではなく）^[83]。次世代セノリティクスの開発パイプラインや、AI発見化合物から遺伝子治療、エンジニアード免疫細胞までの革新は、この分野が驚くべきスピードと創造性で進んでいることを示しています。新たな肯定的な研究が出るたびに、有害な細胞を一掃することで人間の健康寿命を延ばせるかもしれないという希望が高まります。ある見出しが表現したように、科学者たちは「あなたを老化させる“ゾンビ”細胞を殺す」方法を見つけつつあるのです。^[84]^[85]

一方で、専門家たちはこの熱意に現実主義で冷静さを加えています。これまでのところ、セノリティクスが一般使用のために承認された例はありませんし、臨床結果も興味深いものの、まちまちか控えめなものです。多くの未解決の疑問が残っています。セノリティクスを必要な細胞を傷つけたり、過度な副作用を引き起こしたりせずに安全に投与するにはどうすればよいのでしょうか？適切な投与スケジュールは何でしょうか（老化細胞を完全に除去する必要がない、あるいはすべての状況で安全でない場合もあります）？そして重要なのは、誰を治療すべきかをどう特定するかです。「セノリティクス治療の恩恵を受ける可能性のある人々をよりよく特定し、より特異的かつ強力なセノリティクス薬を開発するために、さらなる研究が必要です」とKhosla医師は強調します^[86]。また、老化細胞の有益な役割、たとえば創傷治癒や初期のがんとの闘いなども問題となります。つまり、無差別に老化細胞を一掃することにはデメリットがある可能性があります^[87]。適切なバランスを取ることが鍵となるでしょう。

今後数年で、（最も悪質な細胞だけを標的とする選択的な「第二世代」セノリティクス^[88]のような）洗練された戦略や、セノリティクスと抗炎症薬や他の老化防止薬を組み合わせたアプローチ、さらには（異なる組織における老化細胞のサブタイプを理解するための）生物学へのさらなる探求が進むでしょう。これは困難な課題ですが、得られる成果は非常に大きいものです。セノリティクス治療がその約束の一部でも実現すれば、医学を変革する可能性があります。つまり、加齢に関連する複数の疾患をまとめて治療・予防できるようになり、従来のように一つずつ治療する必要がなくなるかもしれません^[89]、^[90]。70歳の人が1～2年ごとにセノリティクス治療を受け、有害な細胞を除去し、健康寿命を大幅に延ばす未来を想像してみてください。このビジョンこそが、研究者たちを前進させているのです。たとえ、まだ学ぶべきことが多いと認めていても。「私たちが知っているのは必要な知識の2％にすぎません」とKirkland医師は認めています^[91]。「これはまったく新しい医学の分野です。もしうまくいけば、すべてが変わるでしょう。」^[92]

一つはっきりしていることがある：セノリティクスはSFのアイデアから本物の科学的取り組みへと進化した。今後数年で、複数の治験結果の発表や、もしかすると初の承認されたセノリティクス薬が登場することで、老化の時計を巻き戻すことがどこまで可能かが決まるだろう。今のところ、慎重な楽観主義が支配的だ。ゾンビ細胞は警告を受けた――そして、より健康で長寿な人生を切り開く戦いが始まっている。

出典:

Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, “Are Senolytic Supplements Right for Me?” (2024年11月) ^[93]
Carissa Wong – Nature News Feature, “How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (2024年5月) ^[94]
Unity Biotechnology – Clinical trial findings in diabetic eye disease (Nature Medicine 2024) ^[95]
Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolytic trial in older women (Nature Medicine 2024) ^[96]
Lee et al. – Journal of Clinical Investigation (2024年5月): XL888 identified as senolytic in lung fibrosis ^[97]^[98]
Smer-Barreto et al. – Nature Communications (2023年6月): AI discovery of ginkgetin, periplocin, oleandrin ^[99]
Fight Aging! – “A Tour of Senolytic Therapies” summary (2024年5月) ^[100]
スタンフォード医学 – 老化細胞のための新しいMRIプローブ（npj Imaging 2025） ^[101]