De klok terugdraaien: hoe Yamanaka-factoren verouderende cellen resetten

Shinya Yamanaka ontdekte in 2006 de OSKM-factoren—Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc—om volwassen cellen te herprogrammeren tot pluripotente stamcellen.
In 2016 toonden Izpisúa Belmonte en collega’s gedeeltelijke in vivo herprogrammering aan bij progeria-muizen door OSKM 2–4 dagen te cyclen met rust, wat een levensduurverlenging van 33% opleverde (18–24 weken).
In 2020 kregen gezonde, middelbare muizen een 2-dagen-aan/5-dagen-uit doxycycline-cyclus voor OSKM, wat leidde tot jeugdige moleculaire profielen in verschillende weefsels en snellere wondgenezing van de huid, zonder duidelijke kanker.
In 2022 leefden 124 weken oude muizen die werden behandeld met induceerbare OSK via AAV9 en een 1-dag-aan/6-dagen-uit cyclus ongeveer twee keer zo lang in resterende levensduur, met een absolute mediane levensduurverlenging van 9–12% en ongeveer 109% toename in resterend leven.
In januari 2023 toonden David Sinclair en collega’s epigenoomherstel aan met OSK, waarbij verouderingskenmerken bij voortijdig verouderde muizen werden teruggedraaid, de nierfunctie werd hersteld en de levensduur werd verlengd (Cell).
In 2022 zette Wolf Reik’s maturatiefase-transiënte herprogrammering (MPTR) verouderingsmarkers in 50 jaar oude menselijke fibroblasten ongeveer 30 jaar terug, waardoor ze leken op 20-jarigen qua transcriptomen en DNA-methylatieklokken.
In 2023 meldde Life Biosciences dat OSK-therapie het gezichtsvermogen redde bij met NAION aangedane makaken, waarbij behandelde dieren na een maand bijna normaal zicht terugkregen en er meer dan een jaar lang geen oculaire tumoren werden waargenomen.
Turn Bio’s ERA mRNA-platform levert OSK plus twee extra factoren aan cellen, met als belangrijkste kandidaat TRN-001 die huidverjonging beoogt en zelfs haarrepigmentatie bij muizen liet zien, plus een deal van $300 miljoen met HanAll voor oog- en ooraandoeningen.
Altos Labs, gelanceerd in 2022 met ongeveer $3 miljard aan financiering, bracht leiders als Shinya Yamanaka, Izpisúa Belmonte en Jennifer Doudna samen om celverjonging na te streven met een horizon van 5–10 jaar.
In het hele veld blijven zorgen over veiligheid en regelgeving bestaan: het kankerrisico door herprogrammering leidt tot het vermijden van c-Myc, het gebruik van induceerbare systemen en oproepen tot langdurige, weefselspecifieke proeven voordat een systemische therapie bij mensen wordt nagestreefd.

Stel je voor dat we op een “reset”-knop voor verouderende cellen konden drukken, waardoor ze weer in een jeugdige staat worden hersteld. Recente doorbraken in de verouderingsbiologie suggereren dat dit mogelijk is door het herprogrammeren van het epigenoom – de chemische markeringen die ons DNA reguleren – met behulp van een set genen die bekend staan als de Yamanaka-factoren. Onderzoekers hebben ontdekt dat het kort toepassen van deze factoren cellulaire veroudering kan terugdraaien zonder de identiteit van de cel volledig te wissen scientificamerican.com, sciencedaily.com. De aanlokkelijke hoop is dat we mogelijk leeftijdsgerelateerde schade kunnen omkeren, de weefselfunctie kunnen verbeteren, en misschien zelfs ouderdomsziekten kunnen behandelen door cellen in een jongere toestand te herstellen. In dit rapport leggen we uit wat het epigenoom is en hoe het verandert met de leeftijd, hoe Yamanaka-factoren cellen kunnen herprogrammeren, en hoe partiële herprogrammering cellen kan verjongen zonder ze in stamcellen te veranderen. We bekijken ook de nieuwste studies (2023–2025), laten citaten horen van toonaangevende experts zoals David Sinclair en Juan Carlos Izpisúa Belmonte, belichten grote bedrijven (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences, enz.) die wedijveren om deze wetenschap te vertalen, bespreken mogelijke toepassingen van levensduurverlenging tot weefselregeneratie, en staan stil bij de ethische en regelgevende uitdagingen die voor ons liggen.

Het Epigenoom: Wat Het Is en Hoe Het Veroudert

Elke cel in je lichaam bevat hetzelfde DNA, maar cellen verschillen in functie omdat verschillende genen “aan” of “uit” staan. Het epigenoom is het geheel van chemische modificaties op DNA en de bijbehorende eiwitten die genactiviteit regelen zonder de DNA-sequentie te veranderen nature.com. Deze modificaties omvatten DNA-methylering (chemische labels op DNA-basen), modificaties aan histon-eiwitten waar het DNA omheen is gewikkeld, en andere factoren die samen bepalen welke genen op een bepaald moment in een cel actief zijn hms.harvard.edu. In wezen is het epigenoom als een “besturingssysteem” dat cellen helpt instrueren of ze zich moeten gedragen als neuronen, huidcellen, spiercellen, enz., door de genexpressie te regelen.

Naarmate we ouder worden, blijft het epigenoom niet statisch – het verandert op karakteristieke manieren. Bepaalde epigenetische markeringen hopen zich op of vervagen na verloop van tijd, wat leidt tot een verlies van de strakke regulatie die we bij jongeren zien lifebiosciences.com. Zo hebben methylgroepen (chemische labels) de neiging zich op te stapelen op sommige genregio’s en te verdwijnen van andere naarmate de jaren verstrijken lifebiosciences.com. Deze verschuivingen kunnen de genexpressie in oudere cellen veranderen, vaak op schadelijke manieren. Een onderzoeker merkte op dat “tijdens het verouderingsproces worden markeringen toegevoegd, verwijderd en aangepast… het is duidelijk dat het epigenoom verandert naarmate we ouder worden” sciencedaily.com. Met andere woorden, de cellen van een 80-jarige dragen een ander patroon van epigenetische informatie dan op 20-jarige leeftijd. Wetenschappers gebruiken nu “epigenetische klokken” – algoritmes die DNA-methyleringspatronen uitlezen – om de biologische leeftijd van een cel of weefsel te meten, omdat deze patronen sterk samenhangen met de chronologische leeftijd en gezondheid nature.com. Het feit dat het epigenoom voorspelbaar verandert met de leeftijd suggereert dat het een aanjager van veroudering zou kunnen zijn, en niet slechts een passieve marker. Inderdaad, een baanbrekende studie uit 2023 van Harvard toonde aan dat het verstoren van het epigenoom de veroudering bij muizen versnelde, terwijl het herstellen van het epigenoom tekenen van veroudering omkeerde hms.harvard.edu. Dit ondersteunt het idee dat epigenetische veranderingen een primair kenmerk van veroudering zijn – en belangrijker nog, dat ze mogelijk omkeerbaar zijn.

Yamanaka-factoren: Cellen herprogrammeren naar een jeugdige staat

Als het epigenoom de software van onze cellen is, kunnen we het dan herschrijven om de klok terug te draaien? In 2006 ontdekte de Japanse wetenschapper Shinya Yamanaka een recept om precies dat te doen. Yamanaka ontdekte dat het invoegen van slechts vier genen – Oct4, Sox2, Klf4, en c-Myc (gezamenlijk de OSKM, of de Yamanaka-factoren genoemd) – in een volwassen cel deze kon herprogrammeren tot een pluripotente stamcel, vergelijkbaar met een embryonale stamcel scientificamerican.com. Dit was een revolutionaire doorbraak in de stamcelbiologie, waarvoor Yamanaka in 2012 de Nobelprijs ontving. De resulterende cellen, bekend als geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s), hebben hun ontwikkelingsklok gereset: ze kunnen zich krachtig delen en veranderen in bijna elk celtype in het lichaam, waarmee ze in feite zowel de identiteit als de leeftijd van de cel wissenaltoslabs.com altoslabs.com.

Herprogrammeren met Yamanaka’s factoren werkt door het wissen van epigenetische markeringen die samenhangen met celspecialisatie en leeftijd. Alexander Meissner van het Max Planck Instituut legt uit dat iPSC-herprogrammering “neerkomt op het herschrijven van epigenetische markeringen” – het verwijderen van de patronen van DNA-methylering en histonmodificaties die zich met de leeftijd ophopen en het resetten van de cel naar een “basale ‘perfecte’ epigenoom” scientificamerican.com. In de praktijk induceren wetenschappers OSKM in volwassen cellen (zoals een huidcel) gedurende een bepaalde periode (meestal 2–3 weken in een laboratoriumschaaltje) om de pluripotente staat te bereiken sciencedaily.com. Tijdens dit proces keren het uiterlijk en gedrag van de cel terug naar een jeugdige staat: bijvoorbeeld, verouderde cellen krijgen weer langere telomeren (de beschermende uiteinden van chromosomen), resetten hun genexpressieprofielen en vertonen een robuustere stofwisseling en herstelprocessen elifesciences.org. In wezen vergeet de cel dat het ooit een oude huidcel was en denkt hij weer een embryonale cel te zijn.

Het addertje onder het gras: een iPSC is niet langer een functionele huidcel (of hartcel, of neuron) – het is een blanco lei. Als je dit in een dier zou doen, heeft een volledig geherprogrammeerde cel geen “identiteit” en kan het zijn oorspronkelijke taak niet uitvoeren in het weefsel. Nog erger, pluripotente cellen kunnen tumoren vormen die teratomen worden genoemd (massa’s van verschillend weefsel) als ze in het lichaam worden ingebracht scientificamerican.com. In experimenten met muizen veroorzaakt het continu tot expressie brengen van alle vier de Yamanaka-factoren in het hele lichaam dodelijke problemen zoals orgaanfalen of kankergroei scientificamerican.com. Dus hoewel volledige herprogrammering nuttig is om stamcellen in een petrischaaltje te maken, is het veel te gevaarlijk om dit breed toe te passen in een levend organisme. Niemand wil dat zijn organen de-differentiëren tot embryonaal weefsel. Zoals Dr. Meissner het bot stelde: “Ik betwijfel of het een goed idee is om deze pluripotentiefactoren bij welk individu dan ook te induceren” als therapie scientificamerican.com. De belangrijkste uitdaging is geweest het vinden van een manier om de verjongingsvoordelen van herprogrammering te krijgen zonder de celidentiteit uit te wissen.

Gedeeltelijke herprogrammering: verjonging zonder verlies van identiteit

Hier komt het concept van gedeeltelijke herprogrammering om de hoek kijken. Wetenschappers theoriseerden dat ze misschien de Yamanaka-factoren voor een korte periode konden inschakelen – lang genoeg om enkele aspecten van veroudering terug te draaien, maar niet zo lang dat cellen hun gespecialiseerde identiteit verliezen of tumoren gaan vormen. Met andere woorden, een deel van de weg naar pluripotentie afleggen, en dan stoppen. “De zogeheten gedeeltelijke herprogrammering bestaat uit het toepassen van Yamanaka-factoren op cellen, lang genoeg om cellulaire veroudering terug te draaien en weefsels te herstellen, maar zonder terug te keren naar pluripotentie,” legt Scientific American uit scientificamerican.com. De hoop is om de functie van de cel te verjongen – een oude cel jonger te laten functioneren – terwijl deze bijvoorbeeld een huidcel of zenuwcel blijft zoals hij was.

Dit idee werd getest in een dramatisch proof-of-concept in 2016 door Dr. Juan Carlos Izpisúa Belmonte en collega’s van het Salk Institute. Zij gebruikten genetisch gemodificeerde muizen waarbij OSKM af en toe in hun lichaam kon worden geactiveerd. De muizen hadden een voortijdige verouderingsziekte (progeria), waaraan ze normaal gesproken binnen enkele weken zouden overlijden. Door de muizen cyclisch het medicijn doxycycline te geven (om de Yamanaka-genen slechts 2–4 dagen per keer te activeren, gevolgd door een rustperiode), bereikten de onderzoekers een “partiële” in vivo herprogrammering. De resultaten waren opvallend: behandelde progeria-muizen leefden aanzienlijk langer – gemiddeld 18 weken tot 24 weken, een levensduurverlenging van 33% sciencedaily.com – en vertoonden een jeugdiger orgaanfunctie vergeleken met onbehandelde muizen. Opmerkelijk is dat het team de progeria-genmutatie helemaal niet heeft gerepareerd; ze hebben simpelweg de epigenetische markeringen in de cellen gereset. “We hebben veroudering veranderd door het epigenoom te veranderen, wat suggereert dat veroudering een plastisch proces is,” zei Belmonte sciencedaily.com. Met andere woorden, zelfs een dier dat voorbestemd is om snel te verouderen, kon worden verbeterd door simpelweg het cellulaire epigenetische landschap te verjongen.

Figuur: In een baanbrekend experiment in 2016 induceerde het team van Belmonte korte uitbarstingen van Yamanaka-factor-expressie in een progeria (voortijdige veroudering) muis. De behandelde muis (rechts, met donkerdere vacht) leefde langer en zag er gezonder uit dan een onbehandeld progeria-nestgenootje (links, met grijzere vacht). Deze partiële herprogrammering verminderde tekenen van veroudering zonder kanker te veroorzaken sciencedaily.com.

Cruciaal is dat deze gedeeltelijk herprogrammeerde muizen geen teratomen ontwikkelden of stierven door herprogrammering, in tegenstelling tot eerdere pogingen waarbij continue OSKM dodelijk was sciencedaily.com. Door de duur van de factor-expressie te beperken, verloren de cellen nooit volledig hun identiteit – een huidcel bleef een huidcel, maar een jonger functionerende. De studie van Belmonte was het eerste directe bewijs dat cellulaire verjonging mogelijk was in een levend dier. Zoals een commentaar het verwoordde: “dit is het eerste rapport waarin cellulaire herprogrammering de levensduur verlengt in een levend dier” sciencedaily.com. Het suggereerde dat veel leeftijdsgerelateerde cellulaire problemen (DNA-schade, foutieve genexpressie, enz.) kunnen worden verbeterd via epigenetische verjonging. In de muizen van Belmonte vertoonden weefsels tekenen van verbeterde regeneratie: zo genazen gedeeltelijk herprogrammeerde oudere muizen spierschade en schade aan de alvleesklier beter dan onbehandelde muizensciencedaily.com.

Na dat baanbrekende werk hebben laboratoria over de hele wereld gedeeltelijke herprogrammering in verschillende omgevingen onderzocht. In celkweken is aangetoond dat het tijdelijk blootstellen van cellen van oude dieren of mensen aan Yamanaka-factoren meerdere cellulaire leeftijdsmarkeringen kan omkeren. Zo ontdekte een team van Stanford onder leiding van Vittorio Sebastiano dat het gebruik van gemodificeerde mRNA’s om OSKM (plus twee extra factoren, NANOG en LIN28) toe te dienen, cellen van oudere menselijke donoren in veel verschillende celtypen verjongde – waarbij meer jeugdige patronen van genactiviteit en reparatiefuncties werden hersteld in huidcellen, bloedvatcellen en kraakbeencellen van mensen in hun tachtig en negentig scientificamerican.com. “We hebben dit nu gezien in bijna 20 verschillende menselijke celtypen,” zei Sebastiano scientificamerican.com. Evenzo meldden onderzoekers in Edinburgh in 2019 dat tijdelijke OSKM-expressie in middelbare cellen de epigenetische klok (DNA-methyleringsleeftijd) van de cellen kon terugdraaien voordat ze het punt van geen terugkeer bereikten, waardoor de cellen in wezen jonger werden volgens epigenetische maatstaven terwijl ze nog steeds hun oorspronkelijke identiteit herinnerden scientificamerican.com. Deze cellulaire experimenten versterken het idee dat gedeeltelijke herprogrammering de moleculaire kenmerken van veroudering kan “resetten”.

Het verjongingseffect is niet beperkt tot cellen in een schaaltje. In vivo (in levende dieren) is gedeeltelijke herprogrammering nu ook getest bij normaal verouderende (niet-progeria) muizen. De resultaten zijn bemoedigend, hoewel er enkele kanttekeningen zijn. In 2020 toonden onderzoekers aan dat cyclische OSKM-inductie bij gezonde middelbare muizen (met dezelfde 2-dagen-aan, 5-dagen-uit doxycycline-cyclus) ervoor zorgde dat veel weefsels terugkeerden naar een jeugdiger moleculair profiel – de lever, spieren, nieren en andere vertoonden genexpressie- en metabole kenmerken die dichter bij jonge muizen lagen nature.com. De behandelde muizen hadden ook een verbeterd regeneratief vermogen; zo kregen oude muizen het vermogen terug om huidwonden sneller te genezen nature.com. Belangrijk is dat zelfs na veel cycli van OSKM-inductie de muizen geen hogere incidentie van kanker of duidelijke celidentiteitscrises vertoonden nature.com, wat suggereert dat de procedure relatief veilig kan worden uitgevoerd als deze zorgvuldig wordt gecontroleerd.

Misschien wel het meest opvallend is dat in een studie uit 2022 zeer oude muizen (124 weken oud, ongeveer gelijk aan mensen in hun 80-er jaren) werden behandeld met gedeeltelijke herprogrammering via een gentherapie-benadering in plaats van genetisch gemodificeerde muizen. Virussen die induceerbare OSK-genen droegen (waarbij c-Myc werd weggelaten om het kankerrisico te verminderen) werden geïnjecteerd, en de muizen kregen doxycycline volgens een cyclisch schema (1 dag aan, 6 dagen uit). Het resultaat: behandelde oudere muizen leefden aanzienlijk langer, ongeveer twee keer zo lang als de resterende levensduur vergeleken met de controlegroep nature.com. In termen van mediane levensduurverlenging was er sprake van een absolute toename van ongeveer 9%–12%, wat neerkwam op ongeveer een 109% toename van de resterende levensduur voor de zeer oude muizen aan het begin van de behandeling nature.com. Behandelde muizen behielden ook een betere frailty index (een maat voor de gezondheidsspanne) dan onbehandelde soortgenoten nature.com. Hoewel dit opwindende resultaat slechts uit één studie komt (en zo’n dramatische levensduurverlenging verder bevestigd en begrepen moet worden), toont het het principe aan dat zelfs laat in het leven epigenetische herprogrammering kan zorgen voor meetbare verjonging en gezondheidsvoordelen. Zoals de wetenschappers schreven, kan deze gentherapie met gedeeltelijke herprogrammering “gunstig zijn voor zowel de gezondheidsspanne als de levensduur” bij zoogdieren nature.com.

Gedeeltelijke herprogrammering heeft ook veelbelovende resultaten laten zien in specifieke weefsels en ziektemodellen. Een opmerkelijk voorbeeld komt uit het gezichtsveld: In 2020 gebruikte een team onder leiding van David Sinclair aan Harvard een virus om slechts drie van de Yamanaka-factoren (OSK zonder c-Myc) toe te dienen aan oude muizen met gezichtsverlies. Continue expressie van OSK in de ogen van deze muizen herstelde het gezichtsvermogen in meerdere modellen van schade aan de oogzenuw en glaucoom nature.com. Behandelde oudere muizen herkregen het vermogen om patronen en details te zien, bijna gelijk aan jonge muizen. En geruststellend: zelfs nadat OSK meer dan een jaar in die netvliescellen actief was gehouden, vormden zich geen tumoren in de ogen nature.com. De auteurs suggereerden dat neuronen, als niet-delende cellen, mogelijk bijzonder goed continue gedeeltelijke herprogrammering kunnen verdragen, waardoor het zenuwstelsel een goed doelwit is voor vroege therapieën nature.com. Een andere studie paste OSKM-gentherapie slechts zes dagen toe op de harten van muizen die een hartaanval hadden gehad. In die korte zes dagen vertoonden de beschadigde harten tekenen van regeneratie – de grootte van de littekens nam af en de hartfunctie verbeterde vergeleken met de controlegroep nature.com. (Opmerkelijk is dat toen ze een langere OSKM-behandeling van 12 dagen in het hart probeerden, dit dodelijk bleek voor de muizen nature.com, wat onderstreept dat timing cruciaal is en dat sommige weefsels zeer gevoelig zijn voor over-herprogrammering. De toevoeging van c-Myc kan in dat geval hebben bijgedragen aan het dodelijke resultaat, aangezien c-Myc een krachtig oncogen isnature.com.)

Al deze bevindingen schetsen een consistent beeld: gedeeltelijke epigenetische herprogrammering kan cellen en weefsels verjongen, waardoor een jongere functie wordt hersteld en zelfs de gezondheid en overleving wordt verbeterd bij dieren, zolang het op een gecontroleerde manier gebeurt. Zoals een Nature-review uit 2023 samenvatte, is nu aangetoond dat gedeeltelijke herprogrammering meerdere kenmerken van veroudering kan omkeren bij muizen – het verbeteren van spierherstel, het verminderen van ontstekingssignalen, het verbeteren van metabole profielen en het resetten van epigenetische verouderingsklokken – zonder volledige dedifferentiatie nature.com. Kortom, we kunnen de biologische klok gedeeltelijk terugdraaien, en de cellen weten weer hoe ze zich jong moeten gedragen.

Recente doorbraken (2023–2025): De grens van leeftijdsomkering verleggen

De afgelopen twee jaar hebben snelle vooruitgang en spraakmakende resultaten laten zien op het gebied van epigenetische verjonging. Onderzoekers beginnen belangrijke vragen te beantwoorden en zetten zelfs stappen richting klinische toepassing. Hier belichten we enkele van de nieuwste studies en ontdekkingen:

Herstel van het epigenoom keert veroudering om bij muizen (2023): In januari 2023 publiceerden Dr. David Sinclair en collega’s een baanbrekende studie die het sterkste bewijs tot nu toe leverde dat epigenetische veranderingen veroudering aandrijven – en dat herstel van het epigenoom dit kan omkeren hms.harvard.edu. In 13 jaar werk ontwikkelde het team een muismodel waarin ze DNA-breuken konden opwekken om het epigenetisch patroon te verstoren, waardoor jonge muizen er biologisch oud uitzagen (met grijze vacht, zwakte en orgaandisfunctie). Toen ze deze voortijdig verouderde muizen vervolgens behandelden met OSK-factoren, herstelden de muizen naar een jeugdiger staat, waarbij ze nier- en weefselfunctie terugkregen en zelfs langer leefden dan onbehandelde muizen hms.harvard.edu. Sinclair’s studie, gepubliceerd in Cell, werd geprezen als een bewijs van concept dat veroudering in een normaal dier “vooruit en achteruit gestuurd kan worden naar wens” door epigenetische regulatie hms.harvard.edu. “We hopen dat deze resultaten als een keerpunt worden gezien,” zei Sinclair, “Dit is de eerste studie die laat zien dat we precieze controle kunnen hebben over de biologische leeftijd van een complex dier; dat we deze naar wens vooruit en achteruit kunnen sturen.” hms.harvard.edu Zulke woorden zijn gedurfd, maar de data waren overtuigend – zo hadden behandelde muizen organen en DNA-methyleringsleeftijden die leken op veel jongere dieren. Het lab van Sinclair en anderen testen deze aanpak nu bij grotere dieren, en studies bij niet-menselijke primaten zijn aan de gang om te zien of het resetten van het epigenoom hen op vergelijkbare wijze kan verjongen hms.harvard.edu.
Vernieuwing van menselijke cellen met 30 jaar (2022): Een team onder leiding van Dr. Wolf Reik in het VK rapporteerde een nieuwe methode genaamd maturation phase transient reprogramming (MPTR) om de leeftijd van menselijke cellen terug te draaien zonder hun identiteit te wissen. Ze stelden volwassen huidcellen van middelbare leeftijd (fibroblasten) bloot aan Yamanaka-factoren, net lang genoeg om een intermediaire “maturatie”-fase van herprogrammering te bereiken, en stopten toen. Het resultaat: de cellen werden geen stamcellen, maar veel verouderingskenmerken werden met ongeveer 30 jaar teruggedraaid elifesciences.org. De behandelde fibroblasten van 50 jaar gedroegen zich weer alsof ze 20 waren – hun genexpressie (“transcriptome”) en epigenetische DNA-methyleringspatronen werden teruggezet naar een jonger profiel van ongeveer 30 jaar volgens meerdere “verouderingsklok”-metingen elifesciences.org. Zelfs functioneel begonnen deze cellen weer meer jeugdige hoeveelheden collageen te produceren en bewogen ze sneller in wondgenezingsassays elifesciences.org. Deze mate van verjonging was veel groter dan eerdere pogingen tot gedeeltelijke herprogrammering. De studie, gepubliceerd in eLife, toonde aan dat het mogelijk is om verjonging te scheiden van volledige herprogrammering – waardoor de jeugdige reset effectief wordt losgekoppeld van het verlies van celidentiteit elifesciences.org. Zulke gecontroleerde herprogrammeringsmethoden bieden een blauwdruk voor het ontwikkelen van veilige therapieën, omdat ze optimale tijdvensters aanwijzen om het epigenoom van de cel te vernieuwen zonder te ver te gaan elifesciences.org.
Gedeeltelijke herprogrammering verdubbelt de levensduur van oude muizen (2022): Zoals eerder vermeld, werd in een studie eind 2022 een induceerbare OSK-gentherapie toegediend aan zeer oude muizen, wat resulteerde in een ongekende levensverlenging. Volgens een perspectief uit 2024 in Nature liet dit experiment een toename van 109% in de resterende levensduur zien bij behandelde muizen van 124 weken oud (ongeveer gelijk aan een mens van 80–90 jaar) nature.com. De therapie verbeterde ook de algehele kwetsbaarheid en orgaangezondheid van de muizen nature.com. Hoewel dit een kleine studie was en replicatie nodig is, zorgde het voor opschudding omdat het suggereerde dat we mogelijk de gezondheidsduur en levensduur aanzienlijk kunnen verlengen, zelfs wanneer de behandeling laat in het leven wordt gestart nature.com. Opmerkelijk is dat het protocol c-Myc wegliet om het kankerrisico te verminderen en AAV9-virale vectoren gebruikte om de OSK-genen aan veel weefsels af te leveren nature.com. Dit betekent een stap richting haalbare behandelingen, aangezien het niet afhankelijk was van transgene dieren maar van een gentherapiebenadering die vergelijkbaar is met die bij mensen voor andere ziekten.
Herstel van het zicht in primatenogen (2023): Een van de eerste functionele demonstraties van gedeeltelijke herprogrammering in een niet-menselijke primaat vond plaats in 2023. Wetenschappers van Life Biosciences (een biotechnologiebedrijf uit Boston, mede-opgericht door Sinclair) maakten bekend dat hun OSK-gentherapie het zicht herstelde bij apen met een leeftijdsgerelateerde oogaandoening fiercebiotech.com. In deze studie veroorzaakte het team een oogaandoening genaamd NAION (een oogzenuwbeschadiging die vaak voorkomt bij mensen ouder dan 50) bij makaakapen. Vervolgens injecteerden ze een viraal vector met OSK-genen in het oog en activeerden deze periodiek met doxycycline. In de daaropvolgende maand herwonnen behandelde apen bijna normale visuele reacties, terwijl onbehandelde apen blind bleven fiercebiotech.com. Dit bouwt voort op eerdere muizenstudies – de groep van Sinclair had in Nature (2020) aangetoond dat OSK-gentherapie glaucoom en oogzenuwbeschadiging bij muizen kon omkeren fiercebiotech.com. De gegevens bij primaten zijn een grote stap, wat suggereert dat de aanpak kan werken in ogen die erg op die van ons lijken. Dr. Bruce Ksander van Harvard, die het werk mede leidde, merkte op dat voor leeftijdsgebonden ziekten zoals verlies van gezichtsvermogen, “we nieuwe benaderingen nodig hebben en ik denk dat deze zeer veelbelovend is.” fiercebiotech.com Life Biosciences heeft gemeld dat hun leidende kandidaat OSK-gentherapie (genaamd ER-100) de regeneratie van de oogzenuw verbeterde, het zicht herstelde bij muizen met glaucoom, en het zicht aanzienlijk verbeterde bij natuurlijk verouderde muizen evenals lifebiosciences.com. Nu, met bewijs van veiligheid en werkzaamheid in apenogen lifebiosciences.com, bereidt het bedrijf zich voor op klinische proeven bij mensen met netvliesaandoeningen. Dit zou de eerste klinisch bewezen toepassing kunnen worden van epigenetische herprogrammering – gericht op een vorm van verlies van gezichtsvermogen waarvoor vandaag de dag geen genezing bestaat.
Chemische alternatieven voor OSKM (2023): Niet iedereen richt zich uitsluitend op gentherapie; sommige wetenschappers zoeken naar medicijnachtige interventies om cellen te verjongen zonder genetische modificatie. Eind 2023 meldden onderzoekers succes met een “chemische herprogrammering”-cocktail in cellen. Door een specifieke combinatie van kleine moleculen te gebruiken (soms 7C genoemd, naar de zeven verbindingen), konden ze cellen gedeeltelijk farmacologisch herprogrammeren – zonder toevoeging van genen. In één experiment leidde behandeling van oude muisfibroblastcellen met een 7C-chemische mix tot het resetten van meerdere verouderingsindicatoren: de metabole output van de cellen, hun epigenetische klokmetingen en hun oxidatieve stressniveaus veranderden allemaal zodat ze leken op jongere cellen nature.com. Deze aanpak is aantrekkelijk omdat een pil of injectie in theorie veel cellen kan bereiken en beter controleerbaar kan zijn dan gentherapie. Vroege resultaten tonen zelfs een verlengde levensduur bij eenvoudige organismen (in één studie werd de levensduur van het C. elegans-wormpje met 40% verlengd door een chemische herprogrammeringsbehandeling) nature.com. Hoewel het veel moeilijker is om gedeeltelijke herprogrammering alleen met chemicaliën te bereiken (aangezien OSKM een heel genennetwerk resetten), openen deze proof-of-concept-studies de deur naar epigenetische verjonging via conventionele medicijnen, wat mogelijk enkele veiligheidsproblemen omzeilt. Chemische herprogrammering kan bijvoorbeeld eenvoudig worden gestopt door het medicijn uit het lichaam te laten verdwijnen, en het kan de intense activatie van celdelingsroutes die OSKM-genen veroorzaken vermijden nature.com. Onderzoek op dit gebied staat nog in de kinderschoenen, maar het vormt een spannend alternatief pad.

Uit deze ontwikkelingen blijkt één thema duidelijk: epigenetische herprogrammering verschuift van een biologische curiositeit naar potentiële therapieën. Zoals het werk van Sinclair en Belmonte suggereert, is veroudering mogelijk veel omkeerbaarder dan we ooit dachten – cellen lijken een “jeugdherinnering” van hun genexpressietoestand te dragen die we kunnen herontsteken hms.harvard.edu. Maar het vakgebied leert ook dat precisie essentieel is. De timing, dosering en combinatie van factoren moeten nauwkeurig worden afgestemd om veilig te verjongen. Te weinig herprogrammering en je wist de verouderingskenmerken niet uit; te veel, en een cel kan zijn identiteit verliezen of kankerverwekkend worden. Lopende studies richten zich op veilige verjongingsprotocollen – bijvoorbeeld het vinden van de kortste OSK-blootstelling die voordelen oplevert, of het identificeren van veiligere factormengsels die bekende oncogenen vermijden. Sommige onderzoekers zijn zelfs op zoek naar geheel nieuwe “verjongingsfactoren”: het Britse bedrijf Shift Bioscience gebruikt machine learning om genensets te zoeken die de cellulaire leeftijd omkeren zonder pluripotentie te induceren, in de hoop veiligere cocktails te vinden dan OSKM scientificamerican.com.

Stemmen van de Frontlinie: Experts Wegen In

De opwinding rond epigenetische verjonging heeft toptalent in de biologie aangetrokken en het verjongingsveld (geen woordspeling bedoeld) nieuw leven ingeblazen. Maar het gaat gepaard met gezonde scepsis en voorzichtigheid van experts. Hier zijn enkele perspectieven en citaten van leiders in dit vakgebied:

David Sinclair (Harvard Medical School) – Sinclair is een prominente voorstander geworden van het idee dat veroudering wordt aangedreven door epigenetische “ruis” en omkeerbaar is. Zijn recente experimenten ter ondersteuning van deze bewering hebben de krantenkoppen gehaald. “Wij geloven dat onze studie de eerste is die epigenetische verandering als primaire oorzaak van veroudering bij zoogdieren aantoont,” zei hij in 2023 nadat hij leeftijdsomkering bij muizen had aangetoond hms.harvard.edu. In een bespreking over het vermogen om veroudering bij muizen aan en uit te zetten, merkte Sinclair op: “Dit is de eerste studie die laat zien dat we precieze controle kunnen uitoefenen over de biologische leeftijd van een complex dier; dat we deze naar wens vooruit en achteruit kunnen sturen.” hms.harvard.edu Zulke controle was tien jaar geleden bijna ondenkbaar, en het onderstreept de “Information Theory of Aging” van zijn lab – het idee dat jeugdige genetische informatie nog steeds is opgeslagen in oude cellen en opnieuw kan worden uitgelezen door het epigenoom te resetten hms.harvard.edu. Sinclair heeft zelfs gespeculeerd dat toekomstige mensen mogelijk af en toe gen-therapieën of pillen nemen om hun leeftijd te resetten en biologisch jong te blijven – al benadrukt hij dat eerst strenge klinische proeven nodig zijn.
Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, voorheen Salk Institute) – Belmonte was een pionier met de gedeeltelijke herprogrammeringsstudie uit 2016 bij muizen. Zijn visie is dat veroudering geen vaststaand lot is, maar aanpasbaar. “We veranderden veroudering door het epigenoom te veranderen, wat suggereert dat veroudering een plastisch proces is,” merkte Belmonte op, waarbij hij benadrukte dat men de levensduur kan verlengen zonder genetische aanpassingen, maar via epigenetische middelen sciencedaily.com. Hij heeft gedeeltelijke herprogrammering omschreven als het aanboren van het latente regeneratieve potentieel van een cel dat normaal alleen in de vroege embryonale ontwikkeling wordt gezien. Nu als wetenschappelijk oprichter bij Altos Labs (een nieuw onderzoeksinstituut gewijd aan celverjonging), blijft Belmonte onderzoeken hoe korte periodes van herprogrammering leeftijdsgerelateerde schade kunnen verbeteren in weefsels. Hij heeft gesuggereerd dat we in de toekomst veroudering zelf kunnen behandelen door periodiek onze cellen op een gecontroleerde manier te herprogrammeren – in wezen onderhoud plegen aan het epigenoom om het “jong” te houden. Tegelijkertijd waarschuwt hij dat het begrijpen van welke epigenetische markeringen moeten worden veranderd van vitaal belang is: “We moeten…onderzoeken welke markeringen veranderen en het verouderingsproces aandrijven,” zei hij, waarmee hij aangeeft dat niet alle epigenetische veranderingen gelijk zijn en sommige mogelijk meer oorzakelijk zijn dan andere bij veroudering sciencedaily.com.
Shinya Yamanaka (CiRA Kyoto & Altos Labs) – De ontdekker van de OSKM-factoren heeft zich ook aangesloten bij de verjongingsrace; hij leidt een onderzoeksprogramma bij Altos Labs in Japan. Yamanaka heeft zijn optimisme uitgesproken dat gedeeltelijke herprogrammering mogelijk eerder medische toepassingen zal vinden dan volledige herprogrammering. Zijn beroemde vier factoren wissen immers zowel de celidentiteit als de leeftijd, en hij erkent dat de uitdaging zal zijn om die twee effecten te scheiden. “Onze missie [bij Altos] komt voort uit [de vraag]: kunnen we herprogrammering benutten, niet om stamcellen te maken, maar om de gezondheid te herstellen van bestaande cellen?” zei hij in het kader van de lancering van Altos altoslabs.com. Yamanaka is voorzichtig met tijdlijnen, maar ziet dit veld als een logische volgende stap in de regeneratieve geneeskunde – de overgang van het vervangen van oude cellen door stamcel-afgeleide transplantaten naar het verjongen van de cellen die al in het lichaam aanwezig zijn.
Konrad Hochedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Als stamcelexpert waarschuwt Hochedlinger voor voorzichtigheid. Hoewel hij onder de indruk is van de “verbazingwekkende observaties” in de eerste publicaties over herprogrammeringsverjonging, heeft hij erop gewezen dat niemand nog precies weet wanneer een gedeeltelijk herprogrammeerde cel het punt van geen terugkeer naar pluripotentie overschrijdt scientificamerican.com. Uit zijn ervaring kan een cel in slechts 2–3 dagen OSKM-blootstelling een iPSC worden, of het kan langer duren – het varieert. Deze onzekerheid is een fundamenteel veiligheidsprobleem, omdat “zodra een enkele cel is overgegaan naar een iPSC, die ene cel voldoende is om een tumor te vormen” scientificamerican.com. Hij merkt op dat zelfs het weglaten van c-Myc (zoals velen doen) het kankerrisico mogelijk niet elimineert, aangezien Oct4 en Sox2 – twee van de andere Yamanaka-factoren – ook verband houden met kanker scientificamerican.com. Zijn perspectief is dat gedeeltelijke herprogrammering een fascinerend onderzoeksmiddel is, maar dat we “zeer moeilijk voldoende kunnen afbouwen” voor een systemische therapie scientificamerican.com. Met andere woorden, het is nog niet duidelijk hoe je veilig elke cel in een volwassen mens kunt verjongen zonder dat er één ontspoort. Daarom richten veel eerste toepassingen zich op specifieke organen (oog, huid) waar toediening lokaal kan plaatsvinden en eventuele bijwerkingen beperkt blijven.
Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel heeft gewerkt aan herprogrammering bij zowel Calico (Google’s R&D-bedrijf voor levensverlenging) als nu bij NewLimit (een nieuwe startup). Hij is enthousiast over de wetenschap, maar pragmatisch over het gebruik op korte termijn. “We investeren in dit gebied [omdat] het een van de weinige interventies is waarvan we weten dat het jeugdig functioneren kan herstellen in een diverse reeks celtypen,” zei Kimmel over de belofte van gedeeltelijke herprogrammering scientificamerican.com. Tegelijkertijd heeft hij verklaard dat Calico’s werk aan herprogrammering vooral bedoeld is om fundamentele vragen te beantwoorden, niet om volgend jaar een therapie uit te rollen scientificamerican.com. “Op dit moment is dit niet iets waar we klinisch over nadenken,” zei hij over de huidige herprogrammeringsbenaderingen scientificamerican.com. Nu, als medeoprichter van NewLimit, past Kimmel AI en grootschalige experimenten toe om veiligere epigenetische herprogrammeringsstrategieën te ontdekken. In een interview in mei 2025 onthulde hij dat NewLimit al drie prototype moleculen had gevonden die menselijke levercellen in het lab kunnen verjongen, waarbij het vermogen van verouderde cellen om vetten en toxines te verwerken wordt hersteld naar een meer jeugdige staat techcrunch.com. Hij benadrukte dat dit vroege resultaten zijn en dat NewLimit “nog een paar jaar verwijderd is” van proeven op mensen techcrunch.com. Kimmel’s genuanceerde kijk onderstreept een thema: het potentieel is enorm, maar het is nog vroeg voor toepassing in de praktijk.
Joan Mannick (Life Biosciences) – Dr. Mannick, die het R&D leidt bij Life Bio, heeft gedeeltelijke epigenetische herprogrammering “potentieel transformerend” genoemd voor het behandelen of zelfs voorkomen van leeftijdsgebonden ziekten scientificamerican.com. Life Biosciences kiest voor een gerichte aanpak, met als eerste doel het oog. Mannick legt uit dat het oog een gunstig startpunt is omdat het relatief weinig delende cellen heeft (wat het kankerrisico vermindert) en een afgesloten orgaan is scientificamerican.com. Als je een OSK-therapie in het glasvocht van het oog injecteert, blijft het daar grotendeels. In de preklinische studies van Life Bio zijn er geen tumoren waargenomen gedurende meer dan 1,5 jaar bij muizen die met OSK-gentherapie in het oog zijn behandeld scientificamerican.com. “Veiligheid is het belangrijkste waar we nu mee te maken hebben,” benadrukte Mannick scientificamerican.com. Zij gelooft, net als anderen, dat een voorzichtige, stapsgewijze klinische aanpak – waarbij telkens één weefsel wordt aangepakt – vertrouwen en data zal opbouwen voor bredere verjongingstherapieën.

Samengevat zijn toonaangevende experts zowel optimistisch als voorzichtig. Er is een gedeelde opwinding dat, zoals Dr. Hal Barron (CEO van Altos Labs) het verwoordde, “cellulaire disfunctie geassocieerd met veroudering en ziekte omkeerbaar kan zijn”, met de mogelijkheid om “het leven van patiënten te transformeren door ziekte, letsel en handicaps die gedurende het leven ontstaan, terug te draaien” altoslabs.com. Tegelijkertijd erkennen ze veel onbekenden. De consensus is dat er meer onderzoek nodig is om de mechanismen te begrijpen – welke specifieke epigenetische veranderingen het belangrijkst zijn, hoe je ze precies kunt targeten – en om veiligheid te waarborgen voordat men overhaast mensen gaat behandelen. Velen vergelijken de huidige stand van epigenetische herprogrammering met waar gentherapie in de jaren 90 stond: vol belofte, maar het vereist jaren van zorgvuldig werk om het goed te krijgen.

De Nieuwe Spelers: Bedrijven die racen om veroudering te resetten

Met zo’n baanbrekend potentieel is het geen verrassing dat aanzienlijke financiering en nieuwe bedrijven het veld van epigenetische herprogrammering zijn binnengekomen. Miljardairs en biotech-investeerders zien de mogelijkheid om niet slechts één ziekte te behandelen, maar veroudering zelf aan te pakken – wat, als het lukt, revolutionair zou zijn. Hier zijn enkele van de belangrijkste organisaties en wat ze doen:

Altos Labs: Mogelijk de meest opvallende nieuwkomer; Altos Labs werd begin 2022 gelanceerd met een verbluffende $3 miljard aan financiering, gesteund door investeerders als Jeff Bezos en Yuri Milner scientificamerican.com. Altos heeft een topteam van wetenschappers samengesteld – het bedrijf heeft onder andere Shinya Yamanaka, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Jennifer Doudna en vele andere prominenten aan boord. De missie van het bedrijf is om de diepe biologie van cellulaire verjonging te ontrafelen en therapieën te ontwikkelen om ziekten te keren door cellen te verjongen altoslabs.com. Altos richt zich niet op snelle commerciële producten; in plaats daarvan heeft het onderzoeksinstituten opgezet in Californië, Cambridge (VK) en Japan om fundamenteel onderzoek te doen naar gedeeltelijke herprogrammering en de effecten daarvan op veerkracht en regeneratie scientificamerican.com. Het oorspronkelijke idee kwam voort uit de wetenschap die we bespraken: Yamanaka toonde aan dat je de leeftijd van een cel kunt wissen, en Belmonte liet zien dat je de identiteit niet hoeft te wissen om voordelen te behalen altoslabs.com. Altos onderzoekt waarschijnlijk verfijnde OSK-gebaseerde interventies en nieuwe combinaties van factoren. Als goed gefinancierd particulier onderzoeksproject hebben ze aangegeven een termijn van 5–10 jaar te hanteren om “goede wetenschap” te leveren voordat er druk komt om producten te ontwikkelen scientificamerican.com. In publieke verklaringen zeggen de leiders van Altos dat hun doel is om ziekten bij patiënten te keren door cellen te verjongen – in wezen om ziekten te behandelen door de aangetaste cellen weer jong en gezond te maken altoslabs.com. Hoewel concrete projecten grotendeels geheim zijn, is het duidelijk dat Altos Labs een centraal knooppunt is geworden voor talent en kennis op dit gebied.
Calico Life Sciences: Opgericht in 2013 door Google (Alphabet) met het ambitieuze doel om veroudering te begrijpen, Calico doet in alle stilte onderzoek naar de mechanismen van veroudering, waaronder epigenetische herprogrammering. Calico-wetenschappers (zoals Jacob Kimmel en Cynthia Kenyon) hebben onderzocht hoe korte OSKM-activatie invloed heeft op menselijke cellen scientificamerican.com. Een Calico-preprint uit 2021 benadrukte dat zelfs tijdelijke expressie van Yamanaka-factoren ertoe kan leiden dat sommige cellen hun identiteit beginnen te verliezen, wat de noodzaak van voorzichtigheid onderstreept scientificamerican.com. De aanpak van Calico is vooral verkennend – “Op dit moment denken we hier niet klinisch over na,” zei Kimmel over hun herprogrammeringsonderzoek scientificamerican.com. In plaats daarvan gebruikt Calico dit soort studies om fundamentele vragen te onderzoeken over hoe cellen verouderen en hoe ze verjongen. Met de diepe zakken van Alphabet (en een samenwerking met farmaceutisch bedrijf AbbVie) kan Calico het zich veroorloven om een langetermijnvisie te hanteren. Ze onderzoeken waarschijnlijk ook andere invalshoeken (zoals medicijnscreenings voor levensduur), maar gedeeltelijke herprogrammering blijft een van de meest veelbelovende richtingen die ze hebben geïdentificeerd scientificamerican.com. De houding van Calico is een voorbeeld van voorzichtigheid in de toepassing maar grote interesse in de wetenschap.
Retro Biosciences: In 2022 kwam Retro Bio uit de stealth-modus en zorgde voor opschudding toen bekend werd dat Sam Altman (bekend van OpenAI) $180 miljoen van zijn eigen geld had geïnvesteerd om het te financieren labiotech.eu. De missie van Retro is gedurfd: de menselijke levensduur met 10 jaar verlengen door middel van interventies die zich richten op de cellulaire oorzaken van veroudering labiotech.eu. Het bedrijf volgt meerdere benaderingen, met name cellulaire herprogrammering en autofagie (cellulaire opruimmechanismen) labiotech.eu. Retro’s CEO Joe Betts-LaCroix heeft aangegeven dat hun eerste klinische proef (waarschijnlijk vanaf 2025) uit het autofagieprogramma zou kunnen komen – bijvoorbeeld een therapie om schadelijke cellen of eiwitophopingen te verwijderen – als tussenstap terwijl de risicovollere herprogrammeringstherapie verder wordt verfijnd labiotech.eu. Retro investeert echter duidelijk ook in R&D voor gedeeltelijke herprogrammering; ze zijn een samenwerking aangegaan met AI-experts (zelfs een deal met OpenAI) om verbeterde factoren en toedieningssystemen te ontwerpen labiotech.eu. In 2023 was Retro naar verluidt van plan om nog eens $1 miljard op te halen voor ontwikkeling, wat aangeeft hoe intensief hun inspanningen zijn techcrunch.com. De cultuur bij Retro is startup-achtig en ambitieus – hun uitgesproken doel is niet slechts het behandelen van één ziekte, maar “multi-ziektepreventie” door veroudering zelf aan te pakken labiotech.eu. Onder hun team en adviseurs bevinden zich figuren uit het longevity-veld; ze zullen waarschijnlijk zo snel mogelijk met humane proeven beginnen zodra ze een veilig kandidaatmiddel hebben, mogelijk eerst testend bij een specifieke aandoening (zoals het herstellen van de thymusfunctie of leverfunctie bij oudere patiënten – speculatie op basis van verouderingskenmerken).
Life Biosciences: Mede-opgericht in 2017 door David Sinclair, Life Biosciences heeft zich volledig gericht op epigenetische herprogrammering als een manier om leeftijdsgebonden aandoeningen te behandelen. De aanpak van Life Bio is om te beginnen met een gebied dat hoge impact en lager risico in balans brengt: ziekten van het oog. Ze hebben een gentherapie ontwikkeld genaamd ER-100, die gebruikmaakt van een AAV viraal vector om OSK (Oct4, Sox2, Klf4) toe te dienen – opvallend is dat c-Myc wordt weggelaten – direct in de doelweefsels lifebiosciences.com. In preklinische tests, gerapporteerd door het bedrijf, heeft ER-100 opmerkelijke effecten in diermodellen laten zien: het verbeterde de regeneratie van de oogzenuw na letsel bij muizen, herstelde het zicht in een muismodel van glaucoom, en verbeterde zelfs de visuele functie bij natuurlijk verouderde muizen lifebiosciences.com. Zoals hierboven vermeld, toonde Life Bio ook herstel van het gezichtsvermogen aan in een apenmodel van oogzenuw-infarct (NAION) fiercebiotech.com – een doorbraak die aangeeft dat hun therapie mogelijk kan worden vertaald naar mensen. Het korte-termijndoel van het bedrijf is om deze OSK-gentherapie de eerste goedgekeurde behandeling voor acuut glaucoom of NAION te maken, wat ook zou dienen als een bewijs van concept voor leeftijdsgerelateerde verjongingstherapie. Joan Mannick van Life Bio heeft gezegd dat het oog een ideaal testgebied is omdat verlies van gezichtsvermogen een ernstige leeftijdsgebonden handicap is, en aantonen dat je dit kunt omkeren is een krachtig voorbeeld van het herstellen van functie door cellen “jonger” te maken fiercebiotech.com. De bredere visie van Life Biosciences is om hetzelfde platform toe te passen op andere weefsels zodra de veiligheid is aangetoond – mogelijk aandoeningen als gehoorverlies of CNS-ziekten aan te pakken via gedeeltelijke herprogrammering (Life Bio en gelieerde bedrijven hebben inderdaad interesse getoond in neurodegeneratieve ziekten in de toekomst). Opvallend is dat Life Bio een divisie heeft opgericht genaamd Iduna Therapeutics, gericht op OSK-therapieën; Sinclair is eraan verbonden en het heeft gewerkt aan het glaucoomproject lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio is een spin-off van Stanford, mede-opgericht door Vittorio Sebastiano, de wetenschapper die menselijke cellen verjongde met mRNA-factoren. Turn heeft een mRNA-gebaseerd platform genaamd ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging) ontwikkeld om reprogrammeringsfactoren tijdelijk in cellen af te leveren labiotech.eu. Met behulp van gemodificeerde mRNA’s (vergelijkbaar met die in COVID-vaccins) kunnen ze OSK plus extra factoren (Sebastiano’s zes-factoren-cocktail: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, plus een extra Oct4-variant) in cellen brengen scientificamerican.com. De mRNA’s worden binnen enkele dagen afgebroken, wat van nature beperkt hoe lang de reprogrammeringsfactoren tot expressie komen – een slimme manier om te voorkomen dat men doorschiet naar pluripotentie scientificamerican.com. Het eerste doelwit van Turn Bio is huidverjonging: hun belangrijkste kandidaat TRN-001 is bedoeld om verouderde huid en haar te verbeteren door jeugdige genexpressie in huidcellen te herstellen labiotech.eu. Indicaties omvatten cosmetische problemen (rimpels, haaruitval) evenals medische (slechte wondgenezing, inflammatoire huidaandoeningen) labiotech.eu. Omdat de huid gemakkelijk toegankelijk is, kan Turn de therapie testen via directe injectie of topische toepassing, en zelfs monsters nemen om moleculaire veranderingen te verifiëren. Het bedrijf heeft veelbelovende preklinische resultaten gerapporteerd – verbeterde huidintegriteit, verminderde cellulaire senescentie, en zelfs repigmentatie van grijs haar bij muizen – wat suggereert dat de mRNA-aanpak werkt zoals bedoeld labiotech.eu. Turn breidt ook uit buiten de dermatologie: het tekende een partnerschap van $300 miljoen met een farmaceutisch bedrijf (HanAll) om behandelingen te ontwikkelen voor oog- en oorziekten met behulp van hun reprogrammeringstechnologie labiotech.eu. Dit impliceert dat ze mogelijk aandoeningen zoals maculadegeneratie of gehoorverlies aanpakken door retinale cellen of cochleaire cellen ter plaatse te verjongen. Als Turns mRNA-aflevering veilig blijkt, kan het een niet-virale, niet-DNA manier bieden om gedeeltelijke reprogrammering uit te voeren, wat regelgevers mogelijk gunstiger zullen beoordelen.
NewLimit: Opgericht in 2021 door Coinbase CEO Brian Armstrong en anderen, is NewLimit een goed gefinancierde startup die expliciet gericht is op epigenetische herprogrammering om de menselijke gezondheidsduur te verlengen newlimit.com. Het heeft meer dan $130 miljoen opgehaald vanaf 2025 techcrunch.com. De strategie van NewLimit combineert geavanceerde technologie: het gebruikt single-cell genomics en machine learning om te analyseren wat er verandert wanneer cellen worden herprogrammeerd, en om doelwitten voor interventie te identificeren newlimit.com. Ze richten zich aanvankelijk op specifieke weefsels – met name het immuunsysteem, de lever en de bloedvaten – met als doel deze te verjongen om leeftijdsgerelateerde achteruitgang te behandelen newlimit.com. In een recente update kondigde NewLimit aan dat het verschillende prototype moleculen had ontdekt die leverscellen gedeeltelijk kunnen herprogrammeren, waardoor de functie van verouderde levercellen in het verwerken van vetten en alcohol wordt hersteld naar een jeugdiger staat techcrunch.com. Hun aanpak lijkt te zijn het vinden van kleine moleculen of gentherapieën die het epigenoom van een cel naar een jongere toestand aanpassen zonder volledige OSKM. NewLimit erkent dat het nog jaren verwijderd is van proeven op mensen techcrunch.com, maar positioneert zichzelf als het aanpakken van een “100× grotere therapeutische kans dan welke enkele ziekte dan ook” door veroudering zelf te behandelen firstwordpharma.com. Net als Shift Bioscience leunen ze sterk op computationele modellen om de ontdekking te versnellen – ze voeren “lab in a loop”-experimenten uit waarbij AI gen-doelen voor herprogrammering voorstelt, het lab deze test, en de data het AI-model in iteraties verfijnt techcrunch.com. NewLimit vertegenwoordigt de nieuwe golf van technologiegedreven biotechnologie in de levensduursector.
Overigen: Er zijn nog veel meer toetreders. Shift Bioscience (VK), die we al noemden, met ongeveer $18 miljoen aan financiering, gebruikt AI “celsimulaties” om veiligere gencombinaties voor verjonging te voorspellen labiotech.eu. Rejuvenate Bio (mede-opgericht door George Church) gebruikt gentherapieën om leeftijdsgerelateerde aandoeningen te behandelen, hoewel hun focus niet exclusief op herprogrammering ligt (ze begonnen met gentherapie bij honden voor hartziekten). AgeX Therapeutics (geleid door Dr. Michael West, een pionier in klonen en stamcellen) heeft een gedeeltelijke herprogrammeringsaanpak gepromoot die het induced Tissue Regeneration (iTR) noemt, hoewel de vooruitgang in de afgelopen jaren beperkt is geweest. YouthBio Therapeutics is een startup (gerapporteerd in 2022) die zich richt op epigenetische verjonging, waarschijnlijk via gentherapie, maar bevindt zich nog in een vroeg stadium. Zelfs Google Ventures (GV) en andere VC-takken investeren in deze sector (de medeoprichters van NewLimit zijn voormalige GV-partners, en GV had eerder Unity Biotech gesteund in de senolytica-sector). Ondertussen houden grote farmaceutische bedrijven de ontwikkelingen nauwlettend in de gaten of gaan samenwerkingen aan: bijvoorbeeld AbbVie werkt samen met Calico, en zoals vermeld is HanAll een samenwerking aangegaan met Turn Bio.

Het is het vermelden waard dat niet alle bedrijven van plan zijn om het hele lichaam in één keer systemisch te verjongen – dat is een moonshot voor de toekomst. De meesten richten zich aanvankelijk op specifieke ouderdomsziekten. Zo zou een OSK-therapie eerst goedgekeurd kunnen worden voor de behandeling van glaucoom of maculadegeneratie, of een lokale injectie om artrose-gewrichten te verjongen of een beschadigd hart te herstellen. Het idee is om het concept in één weefsel te bewijzen, en dan uit te breiden. Maar de uiteindelijke visie die veel van deze bedrijven delen, is inderdaad om veroudering te vertragen, stoppen of omkeren op fundamenteel niveau. Zoals Retro Biosciences gedurfd stelt, is hun doel “multi-ziektepreventie” – feitelijk het behandelen van veroudering als de onderliggende oorzaak labiotech.eu. Als gedeeltelijke herprogrammering veilig kan worden gemaakt, zou het een platform kunnen worden dat elk bedrijf toepast op verschillende aandoeningen (zoals bijvoorbeeld gentherapie of antilichaamtherapie platforms zijn geworden). De toestroom van kapitaal – van $3 miljard bij Altos tot $180 miljoen bij Retro en de fondsen van NewLimit – zorgt voor snelle vooruitgang. Dit is een dramatische verandering ten opzichte van slechts vijf jaar geleden, toen het idee om veroudering om te keren met herprogrammering zo pril was dat het vooral academische laboratoria waren die met cellen experimenteerden. Nu is er echt sprake van een race. Zoals een CEO het verwoordde: “Dit is een streven dat nu een race is geworden” scientificamerican.com – een race om gedeeltelijke herprogrammering van muizen naar medicijnen te vertalen.

Toepassingen aan de horizon: Gezondheidsduur, ziekteomkering en regeneratie

Als epigenetische verjongingstechnologieën slagen, zouden de toepassingen transformerend zijn. Hier zijn enkele van de mogelijkheden waar wetenschappers en bedrijven het meest enthousiast over zijn:

Levensduur en verlenging van de gezonde levensjaren: De meest ingrijpende toepassing is natuurlijk het vertragen of omkeren van veroudering zelf bij mensen – wat betekent dat mensen langer en gezonder zouden kunnen leven. In het beste geval zouden periodieke behandelingen met gedeeltelijke herprogrammering de cellen van het lichaam kunnen resetten naar een jongere biologische leeftijd, waardoor veel ouderdomsziekten nooit zouden ontstaan. Diergegevens bieden enige ondersteuning: muizen die werden behandeld met gedeeltelijke herprogrammering leefden langer en bleven gezonder op latere leeftijd nature.com. Het doel, zoals velen benadrukken, is niet alleen levensduur maar ook “gezonde levensduur” – het deel van het leven dat in goede gezondheid wordt doorgebracht. “Het gaat niet om het verlengen van de levensduur; waar we om geven is het vergroten van de gezonde levensduur …zodat je niet lang in een toestand van kwetsbaarheid hoeft te leven,” zegt Vittorio Sebastiano scientificamerican.com. In praktische zin zouden toekomstige ouderen een gentherapie of medicijn kunnen krijgen dat bepaalde stamcellen in hun lichaam gedeeltelijk herprogrammeert, waardoor de orgaanfunctie wordt verjongd en chronische ziekten worden tegengegaan. Zo zou men zich een therapie kunnen voorstellen die de bloedstamcellen verfrist om de immuunfunctie bij ouderen te verbeteren (waardoor infecties en kanker afnemen), of een behandeling om spierstamcellen te verjongen (waardoor kwetsbaarheid en vallen worden voorkomen). Dit is speculatief, maar niet vergezocht gezien wat er bij dieren is bereikt. Dat gezegd hebbende, het daadwerkelijk verlengen van de menselijke levensduur via herprogrammering zal gecontroleerde proeven over vele jaren vereisen – het is het lange termijnspel voor deze technologieën.
Behandeling van leeftijdsgebonden ziekten: Een meer directe toepassing is het aanpakken van specifieke ziekten waarbij verouderde cellen een rol spelen, door die cellen te verjongen naar een jongere staat. We hebben al een duidelijk voorbeeld gezien: verlies van gezichtsvermogen door glaucoom of beschadiging van de oogzenuw. Door het epigenetisch resetten van netvliesneuronen, herstelden onderzoekers het gezichtsvermogen bij muizen en apen fiercebiotech.com. Dit is in wezen het behandelen van een ziekte (glaucoom) door cellen weer jong en veerkrachtig te maken in plaats van een conventioneel medicijn te gebruiken. Andere waarschijnlijke doelen op korte termijn zijn neurodegeneratieve ziekten (zoals Alzheimer of Parkinson) – het idee is om bepaalde hersencellen of steuncellen te verjongen zodat ze bestand zijn tegen degeneratie. Sterker nog, sommige studies bij muizen suggereren dat OSK-therapie mogelijk geheugen en cognitie bij oude muizen verbetert, mogelijk door het verjongen van neuronen of glia (anekdotische resultaten komen naar voren, maar zijn nog niet gepubliceerd in grote tijdschriften). Hart- en vaatziekten zijn een ander doelwit: zoals vermeld, bevorderde kortdurende OSKM in beschadigde muizenharten regeneratie nature.com. Er zou een gentherapie kunnen worden ontwikkeld om gedeeltelijke herprogrammering toe te passen op hartspierweefsel na een hartaanval, waardoor het hart beter kan genezen en littekenweefsel wordt verminderd. Op vergelijkbare wijze, bij aandoeningen van het bewegingsapparaat – bijvoorbeeld artrose of osteoporose – zou het verjongen van de cellen die kraakbeen of bot onderhouden de gezondheid van gewrichten en botten kunnen herstellen. Onderzoekers Ocampo en Belmonte toonden in 2016 verbeterde regeneratie van spier- en alvleeskliercellen aan bij oude muizen via gedeeltelijke herprogrammering sciencedaily.com, wat wijst op behandeling van spierafbraak of diabetes. Leverziekte zou kunnen worden aangepakt met herprogrammeringstherapieën die de jeugdige functie van verouderde levercellen herstellen (interessant genoeg sluit de vroege data van NewLimit over levercellen die vetten weer als jonge cellen verwerken hierbij aan techcrunch.com). Zelfs bepaalde nierziekten of chronische verwondingen zouden kunnen profiteren als verouderde cellen in die organen kunnen worden gereset naar een robuustere, jeugdige staat. Het belangrijkste voordeel is dat deze benadering holistisch is op cellulair niveau: in plaats van het richten op één enkel eiwit of pad, reset herprogrammering honderden leeftijdsgebonden veranderingen tegelijk elifesciences.org. Het zou dus tegelijkertijd meerdere aspecten van een ziekte kunnen aanpakken (bijvoorbeeld het verbeteren van het metabolisme van een cel, het vermogen om te delen en weefsel te herstellen, en het verminderen van ontstekingssignalen allemaal samen). Die breedte is wat wetenschappers doet dromen dat gedeeltelijke herprogrammering “ziekten van veroudering” als categorie zou kunnen aanpakken, in plaats van één voor één.
Weefsel- en orgaanregeneratie: Een andere spannende toepassing is op het gebied van de regeneratieve geneeskunde. Tegenwoordig, als iemand een ernstig beschadigd of gedegenereerd orgaan heeft, overwegen we stamceltransplantaties of in het laboratorium gekweekte orgaanvervangingen. Maar gedeeltelijke herprogrammering biedt een andere oplossing: regenereren van het orgaan in vivo door de eigen cellen van de patiënt te verjongen. Stel je bijvoorbeeld een patiënt voor na een dwarslaesie of beroerte – een gedeeltelijke herprogrammeringstherapie zou neurale cellen rond het letsel kunnen reactiveren om nieuwe groei en verbindingen te stimuleren, wat het herstel bevordert. Er is bewijs dat ouder weefsel grotendeels niet meer kan regenereren omdat de aanwezige stamcellen zijn verouderd en inactief zijn geworden. Herprogrammering zou die cellen weer kunnen activeren. Een opmerkelijk voorbeeld: onderzoekers ontdekten dat gedeeltelijke herprogrammering het vermogen van verouderde spierstamcellen om spier te regenereren bij oude muizen kon herstellen nature.com. Men zou zich dus een behandeling tegen sarcopenie (leeftijdsgebonden spierverlies) kunnen voorstellen die periodieke OSK-pulsen naar spierstamcellen omvat, zodat ze efficiënt blijven bij het herstellen en opbouwen van spierweefsel. Bij wondgenezing zou een plaatselijke herprogrammeringsgel oudere patiënten kunnen helpen bij het genezen van huidzweren door huidcellen op de wondlocatie te verjongen. Orgaanspecifieke toepassingen worden ook onderzocht: sommige wetenschappers kijken naar de thymus (een orgaan dat immuuncellen aanmaakt en met de leeftijd krimpt) – zou gedeeltelijke herprogrammering de thymus kunnen verjongen, zodat het immuunsysteem van een 70-jarige weer jeugdig wordt? Zelfs haarcellen in het oor (voor gehoorverlies) of retinale cellen in het oog (voor het zicht) zouden kunnen worden geregenereerd, zoals Turn en Life Bio respectievelijk als doel hebben labiotech.eu. In wezen is elke aandoening waarbij “oude cellen niet genezen zoals jonge cellen” een kandidaat. Gedeeltelijke herprogrammering vervaagt de grens tussen regeneratieve geneeskunde en anti-verouderingsgeneeskunde, omdat het de eigen cellen van het lichaam gebruikt en ze weer jong maakt in situ, in plaats van ze van buitenaf te vervangen.
Behandeling van voortijdige verouderingsstoornissen: Hoewel het uiteindelijke doel het behandelen van normale veroudering is, zijn er ook zeldzame aandoeningen van versnelde veroudering (progeria’s) die geholpen zouden kunnen worden. De Belmonte-studie uit 2016 was eigenlijk in een progeria-muismodel, waarbij gedeeltelijke herprogrammering duidelijk hun gezondheid en levensduur verbeterde sciencedaily.com. Bij mensen is Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) een dodelijke ziekte van versnelde veroudering bij kinderen. Er is interesse in de vraag of gedeeltelijke epigenetische herprogrammering de cellulaire veroudering in de cellen van progeriapatiënten zou kunnen tegengaan – mogelijk hun leven verlengen of symptomen verlichten. Vroege celstudies hebben aangetoond dat OSK cellen van progeria-muizen kan verjongen pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Als een gentherapie veilig kan worden toegediend, zou dit in de toekomst een testgebied kunnen zijn (met de nodige voorzichtigheid, aangezien progeriapatiënten zeer kwetsbaar zijn).
Cosmetische en wellness-toepassingen: Op een minder kritische noot zou gedeeltelijke herprogrammering cosmetische toepassingen kunnen hebben. Bedrijven zoals Turn Bio noemen expliciet het aanpakken van rimpels, haarvergrijzing en haaruitval labiotech.eu. Het verjongen van huidcellen zou de elasticiteit, dikte en het uiterlijk van de huid bij oudere mensen kunnen verbeteren. Het herstellen van de melanineproductie in haarfollikels zou de haarkleur die grijs is geworden kunnen terugbrengen (inderdaad, een experiment bij muizen toonde nieuwe zwarte haargroei aan na OSK-behandeling van oude haarfollikels). Hoewel dit misschien triviaal lijkt in vergelijking met levensreddende therapieën, is de markt voor “jeugdverjonging” uiteraard enorm. De sleutel zal zijn om te zorgen dat deze veilig en echt effectief zijn – en dat ze niet in risicovol gebied terechtkomen (niemand wil een facelift via OSK als dat enig risico op tumoren betekent). Maar als de technieken medisch verfijnd worden, zouden “levensduurklinieken” van de toekomst epigenetische herprogrammeringsbehandelingen kunnen aanbieden voor zowel gezondheids- als cosmetische voordelen.

Het is belangrijk te benadrukken dat al deze toepassingen nog in ontwikkeling zijn. Vanaf 2025 is er nog geen enkele op herprogrammering gebaseerde therapie goedgekeurd voor mensen. De meest waarschijnlijke eerste toepassingen zullen binnen een paar jaar in klinische proeven plaatsvinden (bijvoorbeeld Life Biosciences die een oogproef wil starten, of Turn Biotech op het gebied van huid). Elke succesvolle stap – bijvoorbeeld het opnieuw laten groeien van oogzenuwcellen bij een menselijke glaucoompatiënt – zal het vertrouwen vergroten om bredere leeftijdsgerelateerde degeneratie aan te pakken.

Veiligheids-, ethische en regelgevende overwegingen

Telkens wanneer we praten over het omkeren van veroudering of het diepgaand veranderen van cellulaire toestanden, moeten we rekening houden met de veiligheidsrisico’s en ethische implicaties. Gedeeltelijke herprogrammering is een krachtig hulpmiddel – en zoals elk krachtig hulpmiddel brengt het potentiële gevaren met zich mee en roept het debat op.

Kankerrisico: De belangrijkste zorg op het gebied van veiligheid is kanker. Door hun aard duwen Yamanaka-factoren cellen richting een embryonale, snel delende toestand. Zelfs gedeeltelijke herprogrammering omvat enige celproliferatie en verandering van toestand, wat maligniteiten kan veroorzaken als cellen te ver doorschieten of oncogene mutaties oplopen. De opname van c-Myc in de oorspronkelijke OSKM-cocktail is vooral zorgwekkend, aangezien c-Myc een bekend oncogen (kankerverwekkend gen) is. Om dit te beperken, laten veel pogingen nu c-Myc weg (alleen OSK) of gebruiken ze induceerbare systemen zodat, als een cel de verkeerde kant opgaat, het signaal snel kan worden uitgeschakeld. In dierstudies tot nu toe heeft kortdurende cyclische herprogrammering niet geleid tot duidelijke kankerontwikkeling, en muizen die vele maanden met OSK (zonder Myc) zijn behandeld, zijn tumorvrij gebleven volgens scientificamerican.com. Toch kan het risico bij mensen met een langere levensduur niet worden uitgesloten. We moeten ervoor zorgen dat geen enkele cel in het behandelde weefsel pluripotent wordt of ongecontroleerd begint te delen. Zoals Dr. Hochedlinger waarschuwde: “als één enkele cel… [een] iPSC wordt, is die ene cel al voldoende om een tumor te vormen” scientificamerican.com. Regelgevers zullen waarschijnlijk uitgebreide kanker-bioassays bij dieren en zorgvuldige monitoring in klinische studies vereisen. Veiligheidsschakelaars (zoals zelfmoordgenen die geactiveerd kunnen worden om cellen indien nodig te doden) kunnen als back-up in gentherapieën worden ingebouwd. Dit is een niet-onderhandelbare horde: de verjongingsvoordelen zijn alleen waardevol als ze geen groter kankerrisico introduceren.

Genomische veranderingen: Veel herprogrammeringsbenaderingen maken gebruik van gentherapievectoren (zoals AAV-virussen). Deze integreren over het algemeen niet in het genoom, maar enige integratie kan optreden of meerdere inserties kunnen mogelijk andere genen verstoren. Er is ook de zorg over off-target effecten – wat als gedeeltelijke herprogrammering transposons (springende genen) activeert of het genoom op subtiele manieren destabiliseert? Langdurige dierstudies zijn nodig om te zien of gedeeltelijk herprogrammeerde cellen stabiel blijven of later op een vreemde manier verouderen.

Verlies van Identiteit en Orgaanfunctie: Een ander risico is dat de behandeling te ver doorschiet en sommige cellen hun identiteit verliezen of niet goed functioneren. Bijvoorbeeld, als we de lever gedeeltelijk herprogrammeren en zelfs 5% van de levercellen besluiten te stoppen met hun normale taken (zoals het ontgiften van bloed) omdat hun identiteit is verstoord, kan dat de patiënt schaden. Het is een dunne lijn: verjonging vereist enige versoepeling van de oude epigenetische markeringen, maar niet zoveel dat de cel vergeet wat hij hoort te doen. Vroege studies suggereren dat met de juiste timing cellen hun identiteit opnieuw vastleggen nadat de factoren zijn verwijderd (dankzij “epigenetisch geheugen” van weefselspecifieke gebieden) elifesciences.org. Maar verschillende celtypen kunnen anders reageren. Neuronen, bijvoorbeeld, zijn vrij uniek – ze delen niet en hebben zeer gespecialiseerde verbindingen. Zelfs gedeeltelijke herprogrammering van deze cellen kan het risico geven dat die verbindingen verloren gaan of dat de neurotransmitterprofielen veranderen. In de muis-optische zenuwexperimenten veroorzaakte continue OSK geen problemen in neuronen nature.com, wat geruststellend is. Maar het kan zijn dat post-mitotische cellen (zoals neuronen) veiligere doelwitten zijn dan sterk delende cellen (zoals darmwand of huid), die gemakkelijker ongewenste veranderingen kunnen ondergaan. Dit zal invloed hebben op welke weefsels als eerste worden gekozen voor menselijke proeven.

Immuunreacties: Bij het gebruik van virale vectoren of vreemde mRNA’s kan het immuunsysteem van het lichaam reageren. AAV-vectoren kunnen meestal maar één keer worden toegediend, omdat het lichaam antilichamen ontwikkelt. Voor veroudering zijn mogelijk herhaalde behandelingscycli nodig, dus dat is een uitdaging. mRNA- of op eiwit gebaseerde benaderingen kunnen dat vermijden doordat ze meerdere keren kunnen worden gedoseerd, maar men moet ervoor zorgen dat er geen sterke immuunreactie of ontsteking wordt veroorzaakt door het afgiftesysteem. Interessant genoeg kan een tijdelijke ontstekingsreactie zelfs deel uitmaken van het verjongingsproces, aangezien sommige studies veranderingen in de expressie van ontstekingsgenen opmerkten tijdens herprogrammering lifespan.io. Dit vereist zorgvuldige monitoring – we willen geen auto-immuniteit of chronische ontsteking opwekken terwijl we proberen te verjongen.

Ethische Overwegingen: Aan de ethische kant is een belangrijke vraag hoe ver moeten we gaan in het nastreven van levensduurverlenging bij mensen? Als gedeeltelijke herprogrammering mensen uiteindelijk in staat stelt om decennia langer te leven, zal de samenleving bekende ethische vragen rond levensduur onder ogen moeten zien: Wie krijgt toegang tot deze behandelingen (in eerste instantie misschien alleen de rijken)? Wat met overbevolking of druk op hulpbronnen als veel mensen ouder dan 120 worden? Hoe zorgen we voor een eerlijke verdeling van levensverlengende therapieën? Dit zijn brede vragen die verder gaan dan de wetenschap, maar ze zullen urgent worden als de technologie slaagt. Historisch gezien hebben nieuwe medische doorbraken (van antibiotica tot orgaantransplantaties) soortgelijke kwesties opgeworpen, en de samenleving heeft zich aangepast, maar interventies op het gebied van levensduur kunnen ongekend zijn in schaal van impact.

Een ander ethisch aspect is kiemlijn- of embryo-editing. Herprogrammeringstools zouden in theorie gebruikt kunnen worden in het embryonale stadium om “levensduur” in een persoon te “ontwerpen” (bijvoorbeeld door ervoor te zorgen dat hun epigenoom super jeugdig of veerkrachtig begint). Echter, elke kiemlijn genetische bewerking bij mensen is momenteel sterk beperkt of verboden in de meeste landen. Er is consensus dat we menselijke embryo’s niet zouden moeten bewerken voor verbetering. Het gebruik van Yamanaka-factoren in een menselijk embryo of de kiemlijn zou ernstige ethische bezwaren oproepen (en waarschijnlijk sowieso ontwikkelingsproblemen veroorzaken). Daarom ligt de focus op somatische celtherapie – het behandelen van cellen in het lichaam van een volwassene of kind, niet het veranderen van toekomstige generaties.

Regelgevende trajecten: Regelgevende instanties zoals de FDA zullen eisen dat deze therapieën eerst getest worden voor specifieke ziekten. Veroudering zelf wordt in regelgevende termen niet erkend als een ziekte (althans nog niet), dus bedrijven moeten zich richten op een leeftijdsgerelateerde aandoening. Bijvoorbeeld, een proef kan zijn voor behandeling van glaucoom of wondgenezing bij diabetici of spierherstel bij sarcopenie. Het aantonen van werkzaamheid bij één indicatie en veiligheid zal dan de deur openen naar bredere toepassingen. Regelgevers zullen langetermijnresultaten nauwlettend in de gaten houden: aangezien het hele punt levensduur is, kunnen ze meerjarige follow-ups vereisen op tekenen van kanker of andere problemen. Het is vermeldenswaard dat er vanaf 2025 al enkele epigenetische therapieën in proeven zijn (niet voor herprogrammering, maar dingen zoals DNA-methyleringsremmers of gentherapie voor telomerase bij veroudering). Die effenen enigszins het regelgevend pad. Maar gedeeltelijke herprogrammering is nieuw genoeg dat er extra voorzichtigheid kan zijn. Een mogelijkheid is dat de eerste menselijke tests worden gedaan op zeer lokale aandoeningen (zoals een oog of een stukje huid) waar elk probleem beperkt blijft, voordat iemand een systemische verjonging probeert (zoals een intraveneuze gentherapie om het hele lichaam te “verjongen” – dat zou pas veel later komen).

Publieke perceptie en ethiek van levensduur: De publieke opinie zal ook van belang zijn. Sommige ethici uiten zorgen: Zijn we “voor God aan het spelen” door veroudering om te keren? Zal dit maatschappelijke ongelijkheid verergeren (als alleen de rijken zich verjonging kunnen veroorloven)? Aan de andere kant stellen anderen dat we een morele plicht hebben om het lijden veroorzaakt door veroudering te verlichten – het behandelen zoals we een ziekte behandelen. Veel vooraanstaande onderzoekers nemen het standpunt in dat het verlengen van een gezonde levensduur een bewonderenswaardig doel is, zolang het veilig gebeurt en zoveel mogelijk mensen ten goede komt. Het verhaal is ook verschoven: in plaats van een “onsterfelijkheidszoektocht” spreken voorstanders over het voorkomen van ziekten zoals Alzheimer, Parkinson, blindheid en hartfalen – allemaal leeftijdsgerelateerd – door veroudering bij de kern aan te pakken. Deze benadering is herkenbaarder en kan publieke steun krijgen, vooral als eerste proeven verbeteringen laten zien bij specifieke ziekten.

Conclusie

Het concept van het “resetten” van de leeftijd van cellen – oude cellen weer jong maken – was ooit sciencefiction. Vandaag is het een actief gebied van baanbrekend onderzoek, met echte experimenten die laten zien dat het mogelijk is (tenminste in cellen en diermodellen). Epigenetische herprogrammering met Yamanaka-factoren (OSKM) is naar voren gekomen als een van de meest veelbelovende strategieën om cellen te verjongen, in wezen de epigenetische klok terug te draaien die de biologische leeftijd van een cel meet. Door het herprogrammeringsproces zorgvuldig te controleren – via gedeeltelijke herprogrammering – hebben wetenschappers tekenen van veroudering in cellen, organen en zelfs hele dieren omgekeerd, allemaal zonder dat de cellen hun identiteit of functie verliezen.

De implicaties hiervan zijn diepgaand. Het suggereert dat veroudering geen onomkeerbaar, eenrichtingsproces van degeneratie is, maar eerder een proces dat kneedbaar en zelfs omkeerbaar zou kunnen zijn, althans tot op zekere hoogte. Zoals Dr. Belmonte zei, lijkt veroudering een “plastisch proces” te zijn – oude cellen behouden een herinnering aan hun jeugd die opnieuw geactiveerd kan worden sciencedaily.com. En zoals Dr. Sinclair uitriep nadat hij muizen had verjongd, zouden we op een dag misschien “[veroudering] voor- en achteruit kunnen sturen naar believen” hms.harvard.edu. Dit zijn buitengewone beweringen die, niet zo lang geleden, met scepsis zouden zijn ontvangen. Maar het groeiende bewijs dwingt ons om de mogelijkheid van therapeutische leeftijdsomkering serieus te nemen.

Toch is een dosis realisme op zijn plaats. In het laboratorium kunnen we een cel jonger maken; bij muizen kunnen we er een paar behandelen en zien dat ze langer leven. Dit vertalen naar veilige, effectieve therapieën voor mensen is nu het moeilijke deel. De komende jaren zullen waarschijnlijk de eerste klinische proeven met op gedeeltelijke herprogrammering gebaseerde behandelingen brengen – misschien een OSK-gentherapie voor verlies van gezichtsvermogen, of een mRNA-behandeling voor huidverjonging. Deze proeven zullen cruciale testmomenten zijn. Als ze zelfs maar matig succes tonen (bijvoorbeeld verbeterde weefselfunctie zonder grote bijwerkingen), zal dat het hele vakgebied valideren en nog meer investeringen en onderzoek stimuleren.

Aan de andere kant kunnen tegenslagen (zoals een proef die veiligheidsproblemen of geen duidelijk voordeel laat zien) de hype temperen. Het is belangrijk te onthouden dat biologie complex is: wat werkt bij een kortlevende muis, vertaalt zich misschien niet eenvoudig naar een langlevende mens. Veroudering omvat veel onderling verbonden processen, en epigenetische verandering is slechts één onderdeel (zij het een belangrijk onderdeel). Het kan zijn dat gedeeltelijke herprogrammering gecombineerd moet worden met andere interventies – bijvoorbeeld het opruimen van senescente cellen of het herstellen van de stofwisseling – om bij mensen een robuuste verjonging te bereiken. Inderdaad, sommige onderzoekers bespreken het combineren van benaderingen (bijv. herprogrammering plus mTOR-remmers zoals rapamycine pmc.ncbi.nlm.nih.gov) om synergetische effecten te verkrijgen.

Voor nu boeit het idee van “het epigenoom resetten” om jeugd te herstellen de wetenschappelijke wereld en de publieke verbeelding. Het draagt een poëtisch idee met zich mee: dat er in ieder van ons nog een jongere versie van onze cellen zit die wacht om opnieuw te worden gewekt. Naarmate het onderzoek vordert, zullen we leren hoe haalbaar het is om dat potentieel aan te boren. Zelfs toonaangevende wetenschappers adviseren geduld – dit is “een marathon en geen sprint” scientificamerican.com. Maar de vooruitgang tot nu toe is ronduit opmerkelijk. Als de epigenetische verjongingsaanpak slaagt, zou het een nieuw tijdperk van geneeskunde kunnen inluiden: een tijdperk waarin niet alleen ziekten worden behandeld, maar het verouderingsproces zelf daadwerkelijk wordt aangepast om mensen veel langer gezond te houden. Het komende decennium zal uitwijzen of Yamanaka’s magische vier genen, en de technieken die daardoor zijn geïnspireerd, uiteindelijk kunnen zorgen voor meer leven in onze jaren – en misschien meer jaren in ons leven.

Bronnen:

Harvard Medical School News (2023) – Verlies van epigenetische informatie kan veroudering veroorzaken, herstel kan het omkeren hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – “Billionairs financieren celverjongingstechnologie…” scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Cellulaire herprogrammering vertraagt veroudering bij muizen sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – De lange en kronkelige weg van verjonging door herprogrammering nature.com.
eLife (2022) – Gill et al., Multi-omische verjonging van menselijke cellen door tijdelijke herprogrammering elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Life Biosciences’ gentherapie herstelt het zicht bij primaten fiercebiotech.com.
Altos Labs – Wetenschap: De grondleggende wetenschap van gedeeltelijke herprogrammering altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Citaten van Kimmel, Mannick over gedeeltelijke herprogrammering scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit haalt $130 miljoen op… voortgang in epigenetische herprogrammering techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Anti-verouderingsbiotechbedrijven (Retro, Turn, enz.) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – Onze wetenschap: OSK-gentherapie voor het zicht lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo et al., In vivo verbetering van leeftijdsgebonden kenmerken door gedeeltelijke herprogrammering sciencedaily.com, en bijbehorend commentaar sciencedaily.com.

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

Bekijk deze video op YouTube.