Cofanie zegara: Jak czynniki Yamanaki odmładzają komórki

Shinya Yamanaka odkrył czynniki OSKM—Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc—w 2006 roku, aby przeprogramować dojrzałe komórki w pluripotencjalne komórki macierzyste.
W 2016 roku Izpisúa Belmonte i współpracownicy wykazali częściowe przeprogramowanie in vivo u myszy z progerią, stosując cykle OSKM przez 2–4 dni z przerwami, co dało 33% wydłużenie życia (18–24 tygodnie).
W 2020 roku zdrowe, średniowieczne myszy poddane cyklowi 2 dni z/5 dni bez doksycykliny dla OSKM wykazały młodzieńcze profile molekularne w kilku tkankach i szybsze gojenie ran skóry, bez widocznych oznak raka.
W 2022 roku myszy w wieku 124 tygodni leczone indukowalnym OSK za pomocą AAV9 i cyklem 1 dzień z/6 dni bez żyły około dwa razy dłużej w pozostałym czasie życia, z bezwzględnym wydłużeniem mediany życia o 9–12% i około 109% wzrostem pozostałego życia.
W styczniu 2023 roku David Sinclair i współpracownicy wykazali przywrócenie epigenomu z OSK, odwracając oznaki starzenia u przedwcześnie starzejących się myszy, przywracając funkcję nerek i wydłużając życie (Cell).
W 2022 roku przejściowe przeprogramowanie w fazie dojrzewania (MPTR) Wolf Reika zresetowało markery starzenia w 50-letnich ludzkich fibroblastach o około 30 lat, upodabniając je do 20-latków pod względem transkryptomu i zegarów metylacji DNA.
W 2023 roku Life Biosciences poinformowało, że terapia OSK uratowała wzrok u makaków dotkniętych NAION, a leczone zwierzęta odzyskały prawie normalny wzrok po miesiącu i nie zaobserwowano guzów oka przez ponad rok.
Platforma ERA mRNA firmy Turn Bio dostarcza OSK plus dwa dodatkowe czynniki do komórek, a główny kandydat TRN-001 ma na celu odmłodzenie skóry i wykazał nawet repigmentację włosów u myszy, a także umowę z HanAll o wartości 300 milionów dolarów na choroby oczu i uszu.
Altos Labs, uruchomione w 2022 roku z około 3 miliardami dolarów finansowania, zgromadziło liderów takich jak Shinya Yamanaka, Izpisúa Belmonte i Jennifer Doudna, aby dążyć do odmładzania komórek w perspektywie 5–10 lat.
W całej dziedzinie utrzymują się obawy dotyczące bezpieczeństwa i regulacji: ryzyko raka związane z przeprogramowaniem powoduje unikanie c‑Myc, stosowanie systemów indukowalnych oraz wezwania do długoterminowych, specyficznych dla tkanek badań przed wdrożeniem jakiejkolwiek ogólnoustrojowej terapii u ludzi.

Wyobraź sobie, że moglibyśmy nacisnąć „przycisk reset” w starzejących się komórkach, przywracając im młodzieńczy stan. Najnowsze przełomy w biologii starzenia sugerują, że może to być możliwe dzięki przeprogramowaniu epigenomu – chemicznych znaczników regulujących nasze DNA – za pomocą zestawu genów znanych jako czynniki Yamanaki. Naukowcy odkryli, że krótkotrwałe zastosowanie tych czynników może cofnąć starzenie się komórek bez całkowitego wymazania ich tożsamości scientificamerican.com, sciencedaily.com. Kuszącą nadzieją jest, że być może uda się odwrócić uszkodzenia związane z wiekiem, poprawić funkcjonowanie tkanek, a nawet leczyć choroby wieku starczego poprzez przywracanie komórkom młodszego stanu. W tym raporcie wyjaśnimy, czym jest epigenom i jak zmienia się z wiekiem, jak czynniki Yamanaki mogą przeprogramować komórki, oraz jak częściowe przeprogramowanie może odmładzać komórki bez przekształcania ich w komórki macierzyste. Przyjrzymy się także najnowszym badaniom (2023–2025), przytoczymy wypowiedzi czołowych ekspertów, takich jak David Sinclair i Juan Carlos Izpisúa Belmonte, przedstawimy główne firmy (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences itd.), które ścigają się w przekładaniu tej nauki na praktykę, omówimy możliwe zastosowania – od długowieczności po regenerację tkanek – oraz rozważymy wyzwania etyczne i regulacyjne, które stoją przed nami.

Epigenom: czym jest i jak się starzeje

Każda komórka twojego ciała zawiera to samo DNA, ale komórki różnią się funkcją, ponieważ różne geny są „włączone” lub „wyłączone”. Epigenom to zbiór chemicznych modyfikacji na DNA i powiązanych z nim białkach, które kontrolują aktywność genów bez zmiany sekwencji DNA nature.com. Do tych modyfikacji należą metylacja DNA (chemiczne znaczniki na zasadach DNA), modyfikacje białek histonowych, wokół których owinięte jest DNA, oraz inne czynniki, które razem decydują o tym, które geny są aktywne w danej komórce w danym momencie hms.harvard.edu. W istocie epigenom jest jak „system operacyjny”, który pomaga instruować komórki, czy mają zachowywać się jak neurony, komórki skóry, mięśni itp., kontrolując ekspresję genów.

W miarę jak się starzejemy, epigenom nie pozostaje statyczny – zmienia się w charakterystyczny sposób. Niektóre znaczniki epigenetyczne gromadzą się lub zanikają z upływem czasu, prowadząc do utraty ścisłej regulacji widocznej w młodości lifebiosciences.com. Na przykład grupy metylowe (chemiczne znaczniki) mają tendencję do nagromadzania się na niektórych obszarach genów i znikania z innych w miarę upływu lat lifebiosciences.com. Te zmiany mogą wpływać na ekspresję genów w starszych komórkach, często w szkodliwy sposób. Jeden z badaczy zauważył, że „podczas starzenia się znaczniki są dodawane, usuwane i modyfikowane… jest jasne, że epigenom zmienia się wraz z wiekiem” sciencedaily.com. Innymi słowy, komórki 80-latka mają inny wzór informacji epigenetycznej niż miały w wieku 20 lat. Naukowcy obecnie używają „zegarów epigenetycznych” – algorytmów odczytujących wzory metylacji DNA – aby mierzyć biologiczny wiek komórki lub tkanki, ponieważ te wzory silnie korelują z wiekiem chronologicznym i zdrowiem nature.com. Fakt, że epigenom zmienia się w przewidywalny sposób wraz z wiekiem, sugeruje, że może być czynnikiem napędzającym starzenie się, a nie tylko biernym wskaźnikiem. Rzeczywiście, przełomowe badanie z 2023 roku z Harvardu wykazało, że zakłócenie epigenomu przyspieszało starzenie się u myszy, podczas gdy przywrócenie epigenomu cofało oznaki starzenia hms.harvard.edu. Wspiera to tezę, że zmiany epigenetyczne są główną cechą starzenia się – i co ważne, że mogą być odwracalne.

Czynniki Yamanaki: Przeprogramowanie komórek do młodzieńczego stanu

Jeśli epigenom jest oprogramowaniem naszych komórek, czy możemy go przepisać, aby cofnąć zegar biologiczny? W 2006 roku japoński naukowiec Shinya Yamanaka odkrył sposób, jak to zrobić. Yamanaka odkrył, że wprowadzenie zaledwie czterech genów – Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc (łącznie nazywanych OSKM lub czynnikami Yamanaki) – do dojrzałej komórki może przeprogramować ją w pluripotentną komórkę macierzystą, podobną do embrionalnej komórki macierzystej scientificamerican.com. Był to przełom w biologii komórek macierzystych, za który Yamanaka otrzymał Nagrodę Nobla w 2012 roku. Powstałe w ten sposób komórki, znane jako indukowane pluripotentne komórki macierzyste (iPSC), mają zresetowany zegar rozwojowy: mogą się intensywnie dzielić i przekształcać w niemal każdy typ komórki w organizmie, zasadniczo wymazując zarówno tożsamość komórki, jak i jej wiekaltoslabs.com altoslabs.com.

Przeprogramowanie za pomocą czynników Yamanaki działa poprzez wymazywanie znaczników epigenetycznych związanych ze specjalizacją komórki i wiekiem. Alexander Meissner z Instytutu Maxa Plancka wyjaśnia, że reprogramowanie iPSC „sprowadza się do przepisywania znaczników epigenetycznych” – usuwania wzorców metylacji DNA i modyfikacji histonów, które gromadzą się z wiekiem, i resetowania komórki do „bazowego, ‘idealnego’ epigenomu” scientificamerican.com. W praktyce naukowcy indukują OSKM w komórkach dorosłych (np. komórce skóry) przez określony czas (zazwyczaj 2–3 tygodnie w naczyniu laboratoryjnym), aby osiągnąć stan pluripotentny sciencedaily.com. W tym procesie wygląd i zachowanie komórki wracają do młodzieńczego stanu: na przykład stare komórki odzyskują dłuższe telomery (ochronne zakończenia chromosomów), resetują swoje profile ekspresji genów i wykazują bardziej wydajne procesy metaboliczne oraz naprawcze elifesciences.org. Zasadniczo komórka zapomina, że była kiedyś starą komórką skóry i „myśli”, że znów jest komórką embrionalną.

Haczyk: iPSC nie jest już funkcjonalną komórką skóry (ani serca, ani neuronem) – to czysta karta. Jeśli zrobisz to wewnątrz zwierzęcia, w pełni przeprogramowana komórka nie ma „tożsamości” i nie może wykonywać swojej pierwotnej pracy w tkance. Co gorsza, komórki pluripotencjalne mogą tworzyć guzy zwane teratomami (masy różnych tkanek), jeśli zostaną wprowadzone do organizmu scientificamerican.com. W eksperymentach na myszach, ciągła ekspresja wszystkich czterech czynników Yamanaki w całym organizmie powoduje śmiertelne problemy, takie jak niewydolność narządów lub nowotworowe rozrosty scientificamerican.com. Tak więc, chociaż pełne przeprogramowanie jest przydatne do tworzenia komórek macierzystych w szalce Petriego, jest zbyt niebezpieczne, by stosować je szeroko w żywym organizmie. Nikt nie chce, aby jego narządy zde-dyferencjonowały się do tkanki embrionalnej. Jak ujął to dr Meissner dosadnie: „Wątpię, by dobrym pomysłem było indukowanie tych czynników pluripotencji u jakiejkolwiek osoby” jako terapii scientificamerican.com. Kluczowym wyzwaniem było znalezienie sposobu na uzyskanie odmładzających korzyści z przeprogramowania bez wymazywania tożsamości komórki.

Częściowe przeprogramowanie: odmłodzenie bez utraty tożsamości

Tu właśnie pojawia się koncepcja częściowego przeprogramowania. Naukowcy wysunęli teorię, że być może mogliby włączyć czynniki Yamanaki na krótki czas – wystarczająco, by cofnąć niektóre aspekty starzenia, ale nie na tyle długo, by komórki utraciły swoją wyspecjalizowaną tożsamość lub zaczęły tworzyć guzy. Innymi słowy, zejść tylko częściowo drogą do pluripotencji, a potem się zatrzymać. „Tak zwane częściowe przeprogramowanie polega na stosowaniu czynników Yamanaki w komórkach na tyle długo, by cofnąć starzenie komórkowe i naprawić tkanki, ale bez powrotu do pluripotencji,” wyjaśnia Scientific American scientificamerican.com. Nadzieją jest odmłodzenie funkcji komórki – sprawienie, by stara komórka zachowywała się młodziej – podczas gdy pozostaje, powiedzmy, komórką skóry lub nerwową, jaką była.

Ten pomysł został przetestowany w dramatycznym dowodzie koncepcji w 2016 roku przez dr. Juana Carlosa Izpisúa Belmonte i współpracowników z Instytutu Salka. Użyli oni genetycznie zmodyfikowanych myszy, u których można było okresowo włączać OSKM w ich organizmach. Myszy te miały chorobę przedwczesnego starzenia się (progerię), która zwykle zabijała je w ciągu kilku tygodni. Podając myszom cyklicznie lek doksycyklinę (aby aktywować geny Yamanaki tylko przez 2–4 dni na raz, po czym następował okres odpoczynku), naukowcy osiągnęli „częściowe” przeprogramowanie in vivo. Wyniki były uderzające: leczone myszy z progerią żyły znacząco dłużej – średnio od 18 do 24 tygodni, co stanowi wydłużenie życia o 33% sciencedaily.com – i wykazywały młodsze funkcjonowanie narządów w porównaniu z nieleczonymi myszami. Co istotne, zespół w ogóle nie naprawił mutacji genu progerii; po prostu zresetowali epigenetyczne znaczniki w komórkach. „Zmieniliśmy starzenie się poprzez zmianę epigenomu, co sugeruje, że starzenie się jest procesem plastycznym,” powiedział Belmonte sciencedaily.com. Innymi słowy, nawet zwierzę z góry skazane na szybkie starzenie się można poprawić, po prostu odmładzając komórkowy krajobraz epigenetyczny.

Ilustracja: W przełomowym eksperymencie z 2016 roku zespół Belmonte wywołał krótkie serie ekspresji czynników Yamanaki u myszy z progerią (przedwczesnym starzeniem się). Leczone zwierzę (po prawej, z ciemniejszym futrem) żyło dłużej i wyglądało zdrowiej niż nieleczony miotowy rówieśnik z progerią (po lewej, z bardziej siwą sierścią). To częściowe przeprogramowanie zmniejszyło oznaki starzenia bez wywoływania raka sciencedaily.com.

Co istotne, te częściowo przeprogramowane myszy nie rozwinęły potworniaków ani nie umarły z powodu przeprogramowania, w przeciwieństwie do wcześniejszych prób, gdzie ciągłe OSKM było śmiertelne sciencedaily.com. Ograniczając czas trwania ekspresji czynników, komórki nigdy całkowicie nie traciły swojej tożsamości – komórka skóry pozostawała komórką skóry, ale działała młodziej. Badanie Belmonte było pierwszym bezpośrednim dowodem na to, że odmłodzenie komórkowe jest możliwe u żywego zwierzęcia. Jak ujęto to w jednym z komentarzy: „to pierwszy raport, w którym przeprogramowanie komórkowe wydłuża życie żywego zwierzęcia” sciencedaily.com. Sugerowało to, że wiele problemów komórkowych związanych z wiekiem (uszkodzenia DNA, wadliwa ekspresja genów itp.) można złagodzić poprzez epigenetyczne odmłodzenie. U myszy Belmonte tkanki wykazywały oznaki poprawionej regeneracji: na przykład częściowo przeprogramowane starsze myszy lepiej goiły urazy mięśni i uszkodzenia trzustki niż myszy nieleczonesciencedaily.com.

Po tej pionierskiej pracy laboratoria na całym świecie badały częściowe przeprogramowanie w różnych warunkach. W hodowlach komórkowych wykazano, że krótkotrwałe wystawienie komórek pochodzących od starych zwierząt lub ludzi na czynniki Yamanaki może odwrócić wiele komórkowych markerów starzenia. Na przykład zespół ze Stanford pod kierownictwem Vittorio Sebastiano odkrył, że użycie zmodyfikowanych mRNA do dostarczenia OSKM (plus dwóch dodatkowych czynników, NANOG i LIN28) odmładzało komórki od starszych dawców ludzkich w wielu typach komórek – przywracając młodsze wzorce aktywności genów i funkcji naprawczych w komórkach skóry, komórkach naczyń krwionośnych i komórkach chrząstki od osób w wieku 80 i 90 lat scientificamerican.com. „Widzieliśmy to już w prawie 20 różnych typach ludzkich komórek,” powiedział Sebastiano scientificamerican.com. Podobnie, w 2019 roku naukowcy z Edynburga donieśli, że krótkotrwała ekspresja OSKM w komórkach w średnim wieku może cofnąć zegar epigenetyczny (wiek metylacji DNA) komórek zanim osiągną punkt bez powrotu, zasadniczo czyniąc komórki młodszymi według miar epigenetycznych, podczas gdy nadal pamiętały swoją pierwotną tożsamość scientificamerican.com. Te eksperymenty komórkowe potwierdzają, że częściowe przeprogramowanie może „zresetować” molekularne oznaki starzenia.

Efekt odmłodzenia nie ogranicza się do komórek w szalce. In vivo (w żywych zwierzętach) częściowe przeprogramowanie zostało już przetestowane także u normalnie starzejących się (nie z progerią) myszy. Wyniki są obiecujące, choć z pewnymi zastrzeżeniami. W 2020 roku naukowcy wykazali, że cykliczna indukcja OSKM u zdrowych myszy w średnim wieku (stosując ten sam cykl 2 dni podawania, 5 dni przerwy z doksycykliną) powodowała, że wiele tkanek powracało do bardziej młodzieńczych profili molekularnych – wątroba, mięśnie, nerki i inne wykazywały ekspresję genów i sygnatury metaboliczne bliższe młodym myszom nature.com. Traktowane myszy miały także poprawioną zdolność regeneracyjną; na przykład stare myszy odzyskiwały zdolność szybszego gojenia ran skóry nature.com. Co ważne, nawet po wielu cyklach indukcji OSKM, myszy nie wykazywały wyższej zapadalności na nowotwory ani oczywistych kryzysów tożsamości komórkowej nature.com, co sugeruje, że procedura może być stosunkowo bezpieczna, jeśli jest odpowiednio kontrolowana.

Być może najbardziej uderzające jest to, że w badaniu z 2022 roku poddano bardzo stare myszy (124 tygodnie, co odpowiada mniej więcej ludziom w wieku 80 lat) częściowej reprogramacji za pomocą podejścia terapii genowej, a nie genetycznie modyfikowanych myszy. Wstrzyknięto wirusy niosące indukowalne geny OSK (z pominięciem c-Myc, aby zmniejszyć ryzyko nowotworów), a myszom podawano doksycyklinę według cyklicznego schematu (1 dzień podawania, 6 dni przerwy). Wynik: leczone stare myszy żyły znacząco dłużej, mniej więcej podwajając pozostały czas życia w porównaniu do grupy kontrolnej nature.com. Jeśli chodzi o wydłużenie mediany życia, był to wzrost bezwzględny o około 9%–12%, co przełożyło się na około 109% wzrost pozostałego życia dla bardzo starych myszy na początku leczenia nature.com. Leczone myszy utrzymywały także lepszy wskaźnik kruchości (miara długości zdrowia) niż nieleczone osobniki nature.com. Choć ten ekscytujący wynik pochodzi tylko z jednego badania (i tak dramatyczne wydłużenie życia wymaga potwierdzenia i dalszego zrozumienia), pokazuje on zasadę, że nawet w późnym wieku reprogramacja epigenetyczna może przynieść mierzalne odmłodzenie i korzyści zdrowotne. Jak napisali naukowcy, ta częściowa reprogramacja terapią genową „może być korzystna zarówno dla długości zdrowia, jak i życia” u ssaków nature.com.Częściowe przeprogramowanie wykazało również obiecujące wyniki w specyficznych tkankach i modelach chorób. Znamiennym przykładem jest dziedzina widzenia: w 2020 roku zespół kierowany przez Davida Sinclaira z Harvardu użył wirusa do dostarczenia jedynie trzech z czynników Yamanaki (OSK bez c-Myc) do starych myszy z utratą wzroku. Ciągła ekspresja OSK w oczach tych myszy przywróciła wzrok w wielu modelach uszkodzenia nerwu wzrokowego i jaskry nature.com. Poddane terapii starsze myszy odzyskały zdolność widzenia wzorów i szczegółów niemal na równi z młodymi myszami. Co uspokajające, mimo że OSK był stale aktywny w tych komórkach siatkówki przez ponad rok, nie powstały żadne guzy w oczach nature.com. Autorzy zasugerowali, że neurony, jako komórki niedzielące się, mogą szczególnie dobrze tolerować ciągłe częściowe przeprogramowanie, co czyni układ nerwowy dobrym celem dla wczesnych terapii nature.com. W innym badaniu zastosowano terapię genową OSKM przez zaledwie sześć dni u myszy, które przeszły zawał serca. W tych krótkich sześciu dniach uszkodzone serca wykazały oznaki regeneracji – wielkość blizn się zmniejszyła, a funkcja serca poprawiła się w porównaniu z grupą kontrolną nature.com. (Co istotne, gdy zastosowano dłuższą, 12-dniową terapię OSKM w sercu, okazała się ona śmiertelna dla myszy nature.com, co podkreśla, że timing jest kluczowy i niektóre tkanki są bardzo wrażliwe na nadmierne przeprogramowanie. Włączenie c-Myc mogło przyczynić się do śmiertelnego skutku w tym przypadku, ponieważ c-Myc jest silnym onkogenemnature.com.)

Wszystkie te odkrycia tworzą spójny obraz: częściowe przeprogramowanie epigenetyczne może odmładzać komórki i tkanki, przywracając im młodsze funkcje, a nawet poprawiając zdrowie i przeżywalność u zwierząt, o ile jest przeprowadzane w kontrolowany sposób. Jak podsumowano w przeglądzie Nature z 2023 roku, częściowe przeprogramowanie zostało już zgłoszone jako mogące odwracać wiele oznak starzenia u myszy – poprawiając regenerację mięśni, redukując sygnały zapalne, poprawiając profile metaboliczne i resetując epigenetyczne zegary starzenia – bez pełnej dedyferencjacji nature.com. Krótko mówiąc, możemy cofnąć biologiczny zegar częściowo, a komórki pamiętają, jak zachowywać się młodo.

Najnowsze przełomy (2023–2025): Przesuwanie granic odwracania starzenia

Ostatnie dwa lata przyniosły gwałtowny postęp i głośne wyniki w tej dziedzinie epigenetycznego odmładzania. Naukowcy zaczynają odpowiadać na kluczowe pytania, a nawet zmierzają w kierunku wdrożenia klinicznego. Oto niektóre z najnowszych badań i odkryć:

Przywracanie epigenomu odwraca starzenie u myszy (2023): W styczniu 2023 roku dr David Sinclair i współpracownicy opublikowali przełomowe badanie, dostarczając najmocniejszych dotąd dowodów na to, że zmiany epigenetyczne napędzają starzenie – i że przywrócenie epigenomu może je odwrócić hms.harvard.edu. Przez 13 lat zespół opracowywał model myszy, w którym mogli wywoływać pęknięcia DNA, aby zaburzyć wzorzec epigenetyczny, sprawiając, że młode myszy wydawały się biologicznie stare (z siwą sierścią, osłabieniem i dysfunkcją narządów). Gdy następnie potraktowali te przedwcześnie postarzałe myszy czynnikami OSK, myszy odmłodniały, odzyskując funkcje nerek i tkanek, a nawet żyły dłużej niż te nieleczone hms.harvard.edu. Badanie Sinclaira, opublikowane w Cell, zostało okrzyknięte dowodem koncepcji, że starzenie u normalnego zwierzęcia może być sterowane „do przodu i do tyłu na żądanie” przez regulację epigenetyczną hms.harvard.edu. „Mamy nadzieję, że te wyniki zostaną uznane za punkt zwrotny” – powiedział Sinclair. – „To pierwsze badanie pokazujące, że możemy precyzyjnie kontrolować wiek biologiczny złożonego zwierzęcia; że możemy nim sterować do przodu i do tyłu na żądanie.” hms.harvard.edu Słowa te są odważne, ale dane były przekonujące – na przykład leczone myszy miały narządy i wiek metylacji DNA przypominający znacznie młodsze zwierzęta. Laboratorium Sinclaira i inne zespoły testują obecnie to podejście na większych zwierzętach, a trwają badania na naczelnych nieludzkich, aby sprawdzić, czy resetowanie epigenomu może w podobny sposób je odmłodzić hms.harvard.edu.
Odmłodzenie ludzkich komórek o 30 lat (2022): Zespół kierowany przez dr. Wolfa Reika w Wielkiej Brytanii ogłosił nową metodę nazwaną maturation phase transient reprogramming (MPTR), która cofa wiek ludzkich komórek bez wymazywania ich tożsamości. Naukowcy poddali dojrzałe komórki skóry dorosłych (fibroblasty) działaniu czynników Yamanaki tylko na tyle długo, by osiągnęły pośrednią fazę „dojrzewania” w procesie przeprogramowania, po czym zatrzymali ten proces. Efekt: komórki nie stały się komórkami macierzystymi, ale wiele markerów starzenia zostało odwróconych o około 30 lat elifesciences.org. Traktowane fibroblasty 50-letnie zachowywały się tak, jakby miały znów 20 lat – ich ekspresja genów („transkryptom”) i epigenetyczne wzory metylacji DNA zostały zresetowane do młodszego profilu o około 30 lat według wielu miar „zegara starzenia” elifesciences.org. Nawet funkcjonalnie te komórki zaczęły produkować młodsze ilości kolagenu i szybciej przemieszczały się w testach gojenia ran elifesciences.org. Skala tego odmłodzenia znacznie przewyższała wcześniejsze próby częściowego przeprogramowania. Badanie opublikowane w eLife wykazało, że możliwe jest oddzielenie odmłodzenia od pełnego przeprogramowania – skutecznie rozdzielając młodzieńczy reset od utraty tożsamości komórki elifesciences.org. Takie kontrolowane metody przeprogramowania stanowią wzorzec do opracowania bezpiecznych terapii, ponieważ pozwalają określić optymalne okna czasowe do odświeżenia epigenomu komórki bez przekraczania granicy elifesciences.org.
Częściowe przeprogramowanie podwaja długość życia starych myszy (2022): Jak wspomniano wcześniej, w badaniu z końca 2022 roku zastosowano indukowalną terapię genową OSK u bardzo starych myszy, co doprowadziło do bezprecedensowego wydłużenia życia. Według perspektywy z 2024 roku w Nature, eksperyment ten wykazał 109% wzrost pozostałej długości życia u leczonych myszy w wieku 124 tygodni (odpowiednik mniej więcej 80–90-letniego człowieka) nature.com. Terapia poprawiła ogólną kruchość i zdrowie narządów myszy nature.com. Chociaż było to małe badanie i wymaga powtórzenia, wywołało duże poruszenie, ponieważ zasugerowało, że możemy znacząco wydłużyć okres zdrowia i życia, nawet gdy leczenie rozpoczyna się w późnym wieku nature.com. Co istotne, protokół pomijał c-Myc, aby zmniejszyć ryzyko nowotworów, i używał wektorów wirusowych AAV9 do dostarczenia genów OSK do wielu tkanek nature.com. To stanowi krok w kierunku realnych terapii, ponieważ nie opierało się na zwierzętach transgenicznych, lecz na podejściu terapii genowej podobnym do tych stosowanych u ludzi w leczeniu innych chorób.
Przywracanie wzroku w oczach naczelnych (2023): Jedna z pierwszych funkcjonalnych demonstracji częściowego przeprogramowania u naczelnych innych niż człowiek miała miejsce w 2023 roku. Naukowcy z Life Biosciences (biotechnologicznej firmy z Bostonu, współzałożonej przez Sinclaira) ogłosili, że ich terapia genowa OSK przywróciła wzrok małpom z chorobą oczu związaną z wiekiem fiercebiotech.com. W tym badaniu zespół wywołał u makaków schorzenie oka zwane NAION (uraz nerwu wzrokowego powszechny u osób powyżej 50. roku życia). Następnie wstrzykiwali do oka wektor wirusowy niosący geny OSK i okresowo aktywowali go doksycykliną. W ciągu następnego miesiąca leczone małpy odzyskały prawie normalne reakcje wzrokowe, podczas gdy nieleczone pozostały ślepe fiercebiotech.com. To nawiązuje do wcześniejszych badań na myszach – grupa Sinclaira wykazała w Nature (2020), że terapia genowa OSK może odwrócić jaskrę i uszkodzenie nerwu wzrokowego u myszy fiercebiotech.com. Dane z badań na naczelnych to duży krok naprzód, sugerujący, że podejście to może działać w oczach bardzo podobnych do naszych. Dr Bruce Ksander z Harvardu, który współkierował badaniami, zauważył, że w przypadku chorób związanych z wiekiem, takich jak utrata wzroku, „potrzebujemy nowych metod i uważam, że ta jest bardzo obiecująca.” fiercebiotech.com Life Biosciences poinformowało, że ich wiodąca terapia genowa OSK (nazywana ER-100) poprawiła regenerację nerwu wzrokowego, przywróciła wzrok myszom z jaskrą oraz znacząco poprawiła wzrok u naturalnie starzejących się myszy również lifebiosciences.com. Teraz, mając dowody na bezpieczeństwo i skuteczność w oczach małp lifebiosciences.com, firma przygotowuje się do badań klinicznych u ludzi w chorobach siatkówki. Może to stać się pierwszym klinicznie potwierdzonym zastosowaniem epigenetycznego przeprogramowania – rozwiązując formę utraty wzroku, na którą obecnie nie ma lekarstwa.
Chemiczne alternatywy dla OSKM (2023): Nie wszyscy skupiają się wyłącznie na terapii genowej; niektórzy naukowcy poszukują interwencji podobnych do leków, aby odmładzać komórki bez modyfikacji genetycznej. Pod koniec 2023 roku badacze odnotowali sukces z „chemicznym przeprogramowaniem” komórek za pomocą koktajlu. Używając określonej kombinacji małych cząsteczek (czasami nazywanych 7C od siedmiu związków), byli w stanie częściowo przeprogramować komórki farmakologicznie – bez dodawania genów. W jednym z eksperymentów potraktowanie starych komórek fibroblastów myszy mieszanką chemiczną 7C zresetowało wiele wskaźników starzenia: wydajność metaboliczną komórek, odczyty zegara epigenetycznego oraz poziomy stresu oksydacyjnego, które upodobniły się do młodszych komórek nature.com. To podejście jest atrakcyjne, ponieważ tabletka lub zastrzyk mogłyby teoretycznie dotrzeć do wielu komórek i być łatwiejsze do kontrolowania niż terapia genowa. Wstępne wyniki pokazują nawet wydłużenie życia u prostych organizmów (w jednym badaniu długość życia nicieni C. elegans wzrosła o 40% po zastosowaniu chemicznego przeprogramowania) nature.com. Chociaż znacznie trudniej jest osiągnąć częściowe przeprogramowanie wyłącznie za pomocą chemikaliów (ponieważ OSKM uruchamiają całą sieć genów), te dowody koncepcyjne otwierają drzwi do epigenetycznego odmładzania za pomocą konwencjonalnych leków, co może ominąć niektóre problemy związane z bezpieczeństwem. Na przykład chemiczne przeprogramowanie można zatrzymać po prostu przez usunięcie leku z organizmu, a także może ono unikać silnej aktywacji szlaków podziału komórek, którą wywołują geny OSKM nature.com. Badania w tym kierunku są nadal na wczesnym etapie, ale stanowią ekscytującą alternatywną ścieżkę.

Z tych odkryć wyłania się jeden jasny motyw: przeprogramowanie epigenetyczne przestaje być jedynie biologiczną ciekawostką i staje się potencjalną terapią. Jak sugerują badania Sinclaira i Belmontego, starzenie się może być znacznie bardziej odwracalne, niż dotąd sądziliśmy – komórki wydają się zachowywać „młodzieńczą pamięć” swojego stanu ekspresji genów, którą możemy ponownie aktywować hms.harvard.edu. Jednakże dziedzina ta uczy się również, że kluczowa jest precyzja. Czas, dawka i kombinacja czynników muszą być precyzyjnie dostrojone, aby odmładzanie było bezpieczne. Zbyt małe przeprogramowanie nie usunie śladów starzenia; zbyt duże – komórka może utracić swoją tożsamość lub stać się nowotworowa. Trwające badania koncentrują się na bezpiecznych protokołach odmładzania – na przykład poszukiwaniu najkrótszego czasu ekspozycji na OSK, który przynosi korzyści, lub identyfikowaniu bezpieczniejszych kombinacji czynników, które omijają znane onkogeny. Niektórzy naukowcy poszukują nawet zupełnie nowych „czynników odmładzających”: brytyjski startup Shift Bioscience wykorzystuje uczenie maszynowe do wyszukiwania zestawów genów, które odwracają wiek komórki bez indukowania pluripotencji, mając nadzieję znaleźć bezpieczniejsze koktajle niż OSKM scientificamerican.com.

Głosy z pierwszej linii: Eksperci zabierają głos

Entuzjazm wokół epigenetycznego odmładzania przyciągnął najlepszych biologów i tchnął nowe życie (nomen omen) w dziedzinę długowieczności. Jednak towarzyszy mu zdrowy sceptycyzm i ostrożność ze strony ekspertów. Oto kilka perspektyw i cytatów od liderów w tej dziedzinie:

David Sinclair (Harvard Medical School) – Sinclair stał się prominentnym orędownikiem idei, że starzenie się jest napędzane przez epigenetyczny „szum” i jest odwracalne. Jego ostatnie eksperymenty potwierdzające to twierdzenie trafiły na pierwsze strony gazet. „Wierzymy, że nasze badanie jest pierwszym, które pokazuje zmianę epigenetyczną jako główny czynnik napędzający starzenie się u ssaków”, powiedział w 2023 roku po wykazaniu odwrócenia wieku u myszy hms.harvard.edu. Omawiając możliwość włączania i wyłączania procesu starzenia u myszy, Sinclair zauważył: „To pierwsze badanie pokazujące, że możemy mieć precyzyjną kontrolę nad wiekiem biologicznym złożonego zwierzęcia; że możemy przesuwać go do przodu i do tyłu wedle woli.” hms.harvard.edu Taka kontrola była niemal nie do pomyślenia dekadę temu i podkreśla „Teorię Informacyjną Starzenia” jego laboratorium – ideę, że młodzieńcza informacja genetyczna jest nadal przechowywana w starych komórkach i może być ponownie odczytana przez zresetowanie epigenomu hms.harvard.edu. Sinclair nawet spekulował, że przyszli ludzie mogą okresowo przyjmować terapie genowe lub pigułki resetujące wiek, aby pozostać biologicznie młodymi – choć podkreśla, że najpierw potrzebne są rygorystyczne badania kliniczne.
Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, wcześniej Salk Institute) – Belmonte był pionierem dzięki badaniu częściowego przeprogramowania u myszy z 2016 roku. Jego zdaniem starzenie się nie jest niezmiennym losem, lecz czymś, co można modyfikować. „Zmieniliśmy starzenie się poprzez zmianę epigenomu, co sugeruje, że starzenie się jest procesem plastycznym,” zauważył Belmonte, podkreślając, że można wydłużyć życie bez genetycznych poprawek, za pomocą środków epigenetycznych sciencedaily.com. Odnosił się do częściowego przeprogramowania jako do wykorzystania utajonego potencjału regeneracyjnego komórki, który normalnie występuje tylko we wczesnym rozwoju embrionalnym. Obecnie jako naukowy założyciel Altos Labs (nowy instytut badawczy poświęcony odmładzaniu komórek), Belmonte nadal bada, jak krótkie serie przeprogramowania mogą łagodzić uszkodzenia związane z wiekiem w tkankach. Zasugerował, że w przyszłości możemy leczyć samo starzenie się poprzez okresowe, kontrolowane przeprogramowywanie naszych komórek – zasadniczo wykonując „konserwację” epigenomu, by utrzymać go „młodym”. Jednocześnie ostrzega, że kluczowe jest zrozumienie, które znaczniki epigenetyczne należy zmieniać: „Musimy… zbadać, które znaczniki się zmieniają i napędzają proces starzenia,” powiedział, wskazując, że nie wszystkie zmiany epigenetyczne są sobie równe i niektóre mogą być bardziej przyczynowe niż inne w procesie starzenia sciencedaily.com.
Shinya Yamanaka (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Odkrywca czynników OSKM również dołączył do wyścigu odmładzania; kieruje programem badawczym w Altos Labs w Japonii. Yamanaka wyraził optymizm, że częściowe przeprogramowanie może znaleźć zastosowanie medyczne zanim pełne przeprogramowanie w ogóle będzie możliwe. Jego słynne cztery czynniki, w końcu, wymazują zarówno tożsamość komórki, jak i jej wiek, i przyznaje, że sztuką będzie oddzielenie tych dwóch efektów. „Nasza misja [w Altos] wynika z pytania: czy możemy wykorzystać przeprogramowanie nie po to, by tworzyć komórki macierzyste, ale by przywracać zdrowie istniejącym komórkom?” – powiedział w kontekście uruchomienia Altos altoslabs.com. Yamanaka ostrożnie podchodzi do kwestii terminów, ale postrzega tę dziedzinę jako naturalny kolejny krok w medycynie regeneracyjnej – przechodząc od zastępowania starych komórek przeszczepami pochodzącymi z komórek macierzystych do odmładzania komórek już obecnych w ciele.
Konrad Hochedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Ekspert w dziedzinie komórek macierzystych, Hochedlinger apeluje o ostrożność. Choć jest pod wrażeniem „zdumiewających obserwacji” w pierwszych publikacjach dotyczących odmładzania przez przeprogramowanie, zwraca uwagę, że nikt jeszcze nie wie dokładnie, kiedy częściowo przeprogramowana komórka przekracza punkt bez powrotu do pluripotencji scientificamerican.com. Z jego doświadczenia wynika, że komórka może stać się iPSC już po 2–3 dniach ekspozycji na OSKM, ale może to też potrwać dłużej – to się różni. Ta niepewność to fundamentalny problem bezpieczeństwa, ponieważ „gdy tylko jedna komórka stanie się iPSC, ta pojedyncza komórka wystarczy, by powstał nowotwór” scientificamerican.com. Zauważa, że nawet pominięcie c-Myc (co robi wielu badaczy) może nie wyeliminować ryzyka nowotworów, ponieważ Oct4 i Sox2 – dwa z pozostałych czynników Yamanaki – również mają powiązania z nowotworami scientificamerican.com. Jego perspektywa jest taka, że częściowe przeprogramowanie to fascynujące narzędzie badawcze, ale musimy „bardzo trudno będzie wystarczająco zminimalizować ryzyko” dla terapii ogólnoustrojowej scientificamerican.com. Innymi słowy, nie jest jeszcze jasne, jak bezpiecznie odmłodzić każdą komórkę dorosłego człowieka, by żadna nie stała się niekontrolowana. Dlatego wiele początkowych zastosowań koncentruje się na konkretnych narządach (oko, skóra), gdzie podanie można zlokalizować, a ewentualne skutki uboczne są ograniczone.
Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel pracował nad przeprogramowaniem zarówno w Calico (firmie badawczo-rozwojowej Google zajmującej się wydłużaniem życia), jak i obecnie w NewLimit (nowy startup). Jest entuzjastą nauki, ale podchodzi pragmatycznie do zastosowań w najbliższym czasie. „Inwestujemy w ten obszar [ponieważ] to jedna z niewielu interwencji, o których wiemy, że mogą przywrócić młodzieńczą funkcję w różnorodnych typach komórek,” powiedział Kimmel o potencjale częściowego przeprogramowania scientificamerican.com. Jednocześnie stwierdził, że praca Calico nad przeprogramowaniem ma na celu przede wszystkim odpowiedź na fundamentalne pytania, a nie wprowadzenie terapii już w przyszłym roku scientificamerican.com. „Na ten moment nie myślimy o tym w kontekście klinicznym,” powiedział o obecnych podejściach do przeprogramowania scientificamerican.com. Teraz jako współzałożyciel NewLimit, Kimmel wykorzystuje AI i eksperymenty wysokoprzepustowe do odkrywania bezpieczniejszych strategii epigenetycznego przeprogramowania. W wywiadzie z maja 2025 ujawnił, że NewLimit już znalazł trzy prototypowe cząsteczki, które potrafią odmładzać ludzkie komórki wątroby w laboratorium, przywracając ich zdolność do przetwarzania tłuszczów i toksyn do bardziej młodzieńczego stanu techcrunch.com. Podkreślił, że to wczesne wyniki i że NewLimit jest „oddalony o kilka lat” od badań na ludziach techcrunch.com. Wyważone podejście Kimmela podkreśla pewien motyw: potencjał jest ogromny, ale to wciąż wczesny etap wdrażania.
Joan Mannick (Life Biosciences) – Dr Mannick, która kieruje działem badań i rozwoju w Life Bio, nazwała częściowe epigenetyczne przeprogramowanie „potencjalnie przełomowym” w leczeniu, a nawet zapobieganiu chorobom związanym z wiekiem scientificamerican.com. Life Biosciences przyjmuje skoncentrowane podejście, koncentrując się najpierw na oku. Mannick wyjaśnia, że oko jest korzystnym punktem wyjścia, ponieważ zawiera stosunkowo niewiele dzielących się komórek (zmniejszając ryzyko nowotworu) i jest narządem zamkniętym scientificamerican.com. Jeśli wstrzykniesz terapię OSK do ciała szklistego oka, pozostaje ona głównie tam. W przedklinicznych badaniach Life Bio nie zaobserwowano żadnych nowotworów przez ponad 1,5 roku u myszy leczonych terapią genową OSK w oku scientificamerican.com. „Bezpieczeństwo jest najważniejszą rzeczą, z którą się teraz mierzymy” – podkreśliła Mannick scientificamerican.com. Ona, podobnie jak inni, uważa, że ostrożna, stopniowa ścieżka kliniczna – zajmowanie się jednym narządem na raz – zbuduje zaufanie i dostarczy danych dla szerszych terapii odmładzających.

Podsumowując, czołowi eksperci są zarówno optymistyczni, jak i ostrożni. Wspólnie odczuwają ekscytację, że – jak ujął to dr Hal Barron (CEO Altos Labs) – „dysfunkcja komórkowa związana ze starzeniem się i chorobą może być odwracalna”, z możliwością „odmiany życia pacjentów poprzez odwracanie chorób, urazów i niepełnosprawności pojawiających się w ciągu życia” altoslabs.com. Jednocześnie przyznają, że istnieje wiele niewiadomych. Panuje zgoda, że potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć mechanizmy – które konkretne zmiany epigenetyczne mają największe znaczenie, jak je precyzyjnie celować – oraz zapewnić bezpieczeństwo przed pośpiesznym leczeniem ludzi. Wielu porównuje obecny stan epigenetycznego przeprogramowania do terapii genowej z lat 90.: pełen obietnic, ale wymagający lat ostrożnej pracy, by zrobić to dobrze.

Nowi gracze: firmy ścigające się o zresetowanie starzenia

Przy tak przełomowym potencjale, nie dziwi, że znaczne fundusze i nowe firmy napłynęły do obszaru epigenetycznego przeprogramowania. Miliarderzy i inwestorzy biotechnologiczni widzą możliwość nie tylko leczenia jednej choroby, ale zmierzenia się ze starzeniem samym w sobie – co, jeśli się powiedzie, byłoby rewolucyjne. Oto niektóre z głównych organizacji i ich działania:

Altos Labs: Bez wątpienia najbardziej znany nowy gracz, Altos Labs, wystartował na początku 2022 roku z oszałamiającym finansowaniem w wysokości 3 miliardów dolarów, wspieranym przez inwestorów takich jak Jeff Bezos i Yuri Milner scientificamerican.com. Altos zgromadził zespół naukowy z najwyższej półki – w jego skład wchodzą Shinya Yamanaka, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Jennifer Doudna i wielu innych wybitnych naukowców. Misją firmy jest zgłębianie głębokiej biologii odmładzania komórek i opracowywanie terapii odwracających choroby poprzez odmładzanie komórek altoslabs.com. Altos nie skupia się na szybkich produktach komercyjnych; zamiast tego utworzył instytuty badawcze w Kalifornii, Cambridge (Wielka Brytania) i Japonii, aby prowadzić badania podstawowe nad częściowym przeprogramowaniem i jego wpływem na odporność oraz regenerację scientificamerican.com. Pomysł założycielski wywodzi się z nauki, o której wspominaliśmy: Yamanaka pokazał, że można wymazać wiek komórki, a Belmonte udowodnił, że nie trzeba wymazywać tożsamości, aby uzyskać korzyści altoslabs.com. Altos prawdopodobnie bada udoskonalone interwencje oparte na OSK oraz nowe kombinacje czynników. Jako dobrze finansowane prywatne przedsięwzięcie badawcze, firma zadeklarowała, że ma 5–10 lat na dostarczenie „dobrej nauki”, zanim pojawi się presja na produkty scientificamerican.com. W publicznych wypowiedziach liderzy Altos mówią, że ich celem jest odwracanie chorób u pacjentów poprzez odmładzanie komórek – czyli leczenie chorób poprzez przywracanie młodości i zdrowia dotkniętym komórkom altoslabs.com. Chociaż konkretne projekty są w większości utajnione, Altos Labs wyraźnie stało się centralnym ośrodkiem talentów i wiedzy w tej dziedzinie.
Calico Life Sciences: Założona w 2013 roku przez Google (Alphabet) z ambitnym celem zrozumienia starzenia się, Calico po cichu prowadzi badania nad mechanizmami starzenia, w tym nad epigenetycznym przeprogramowaniem. Naukowcy Calico (tacy jak Jacob Kimmel i Cynthia Kenyon) badali, jak krótkotrwała aktywacja OSKM wpływa na ludzkie komórki scientificamerican.com. Jeden z preprintów Calico z 2021 roku podkreślił, że nawet przejściowa ekspresja czynników Yamanaki może spowodować, że niektóre komórki zaczną tracić swoją tożsamość, co podkreśla potrzebę ostrożności scientificamerican.com. Podejście Calico jest przede wszystkim eksploracyjne – „Na razie nie myślimy o tym w kontekście klinicznym”, powiedział Kimmel o ich badaniach nad przeprogramowaniem scientificamerican.com. Zamiast tego Calico wykorzystuje takie badania do zgłębiania fundamentalnych pytań dotyczących jak komórki się starzeją i jak się odmładzają. Dzięki dużym środkom finansowym Alphabet (i partnerstwu z firmą farmaceutyczną AbbVie), Calico może pozwolić sobie na długoterminowe podejście. Prawdopodobnie badają także inne kierunki (takie jak przeszukiwanie leków pod kątem długowieczności), ale częściowe przeprogramowanie pozostaje jednym z najbardziej obiecujących kierunków, które zidentyfikowali scientificamerican.com. Postawa Calico jest przykładem ostrożności we wdrażaniu, ale silnego zainteresowania nauką.
Retro Biosciences: Wyłaniając się z trybu stealth w 2022 roku, Retro Bio wywołało poruszenie, gdy ujawniono, że Sam Altman (znany z OpenAI) zainwestował 180 milionów dolarów własnych środków na jej finansowanie labiotech.eu. Misja Retro jest śmiała: wydłużyć ludzkie życie o 10 lat poprzez interwencje ukierunkowane na komórkowe mechanizmy starzenia się labiotech.eu. Firma realizuje wiele podejść, w szczególności przeprogramowanie komórkowe i autofagię (mechanizmy oczyszczania komórek) labiotech.eu. CEO Retro, Joe Betts-LaCroix, wskazał, że ich pierwsza próba kliniczna (prawdopodobnie rozpoczynająca się do 2025 roku) może pochodzić z programu autofagii – na przykład terapia usuwająca szkodliwe komórki lub agregaty białkowe – jako krok pośredni, podczas gdy bardziej ryzykowna terapia przeprogramowania jest udoskonalana labiotech.eu. Jednak Retro wyraźnie inwestuje także w badania i rozwój częściowego przeprogramowania; nawiązali współpracę z ekspertami AI (nawet umowa z OpenAI) w celu projektowania ulepszonych czynników i systemów dostarczania labiotech.eu. Do 2023 roku Retro podobno dążyło do pozyskania kolejnego miliarda dolarów na rozwój, co pokazuje, jak intensywne są ich działania techcrunch.com. Kultura w Retro jest startupowa i ambitna – ich deklarowanym celem nie jest tylko leczenie jednej choroby, ale „wielochorobowa prewencja” poprzez zajęcie się samym procesem starzenia labiotech.eu. Wśród ich zespołu i doradców znajdują się postacie ze świata długowieczności; prawdopodobnie będą dążyć do rozpoczęcia badań klinicznych na ludziach, gdy tylko będą mieli bezpiecznego kandydata, być może początkowo testując w określonym schorzeniu (np. przywracanie funkcji grasicy lub wątroby u starszych pacjentów – spekulacje na podstawie cech starzenia).
Life Biosciences: Współzałożona w 2017 roku przez Davida Sinclaira, Life Biosciences skoncentrowała się wyłącznie na epigenetycznym przeprogramowaniu jako drodze do leczenia schorzeń związanych z wiekiem. Podejście Life Bio polega na rozpoczęciu od obszaru, który równoważy wysoki wpływ i niższe ryzyko: choroby oczu. Opracowali terapię genową o nazwie ER-100, która wykorzystuje wektor wirusowy AAV do dostarczania OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – co istotne, pomijając c-Myc – bezpośrednio do tkanek docelowych lifebiosciences.com. W testach przedklinicznych zgłoszonych przez firmę, ER-100 wykazał znaczące efekty w modelach zwierzęcych: poprawił regenerację nerwu wzrokowego po urazie u myszy, przywrócił wzrok w mysich modelach jaskry, a nawet poprawił funkcje wzrokowe u naturalnie starzejących się myszy lifebiosciences.com. Jak wspomniano powyżej, Life Bio wykazało również przywrócenie wzroku w małpim modelu udaru nerwu wzrokowego (NAION) fiercebiotech.com – przełom wskazujący, że ich terapia może mieć zastosowanie u ludzi. Krótkoterminowym celem firmy jest uczynienie tej terapii genowej OSK pierwszym zatwierdzonym leczeniem ostrej jaskry lub NAION, co posłużyłoby również jako dowód koncepcji terapii odmładzającej związanej z wiekiem. Joan Mannick z Life Bio powiedziała, że oko jest idealnym polem doświadczalnym, ponieważ utrata wzroku to poważna niepełnosprawność związana z wiekiem, a pokazanie, że można ją odwrócić, jest silnym przykładem przywracania funkcji poprzez „odmładzanie” komórek fiercebiotech.com. Szerszą wizją Life Biosciences jest zastosowanie tej samej platformy do innych tkanek po wykazaniu bezpieczeństwa – potencjalnie podejmując się leczenia takich schorzeń jak utrata słuchu czy choroby ośrodkowego układu nerwowego poprzez częściowe przeprogramowanie (w rzeczywistości Life Bio i podmioty powiązane sygnalizowały zainteresowanie chorobami neurodegeneracyjnymi w przyszłości). Warto zauważyć, że Life Bio powołało dział o nazwie Iduna Therapeutics koncentrujący się na terapiach OSK; Sinclair jest z nim związany i pracował nad projektem jaskry lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio to spin-off Stanford założony współzałożycielem przez Vittorio Sebastiano, naukowca, który odmłodził ludzkie komórki za pomocą czynników mRNA. Turn opracował platformę opartą na mRNA o nazwie ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging), aby dostarczać czynniki reprogramujące do komórek w sposób przejściowy labiotech.eu. Używając zmodyfikowanych mRNA (podobnych do tych w szczepionkach przeciw COVID), mogą wprowadzać OSK oraz dodatkowe czynniki (sześcioskładnikowy koktajl Sebastiano: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog oraz dodatkowy wariant Oct4) do komórek scientificamerican.com. mRNA ulegają degradacji w ciągu kilku dni, co z natury ogranicza czas ekspresji czynników reprogramujących – sprytne rozwiązanie, by uniknąć nadmiernego przeprogramowania w kierunku pluripotencji scientificamerican.com. Pierwszym celem Turn Bio jest odmładzanie skóry: ich główny kandydat TRN-001 ma na celu poprawę starzejącej się skóry i włosów poprzez przywrócenie młodzieńczego wzorca ekspresji genów w komórkach skóry labiotech.eu. Wskazania obejmują kwestie kosmetyczne (zmarszczki, wypadanie włosów) oraz medyczne (słabe gojenie ran, zapalne choroby skóry) labiotech.eu. Ponieważ skóra jest łatwo dostępna, Turn może testować swoją terapię poprzez bezpośrednie wstrzyknięcie lub aplikację miejscową, a nawet pobierać próbki w celu weryfikacji zmian molekularnych. Firma zgłosiła obiecujące wyniki przedkliniczne – poprawę integralności skóry, zmniejszenie starzenia komórkowego, a nawet repigmentację siwych włosów u myszy – co sugeruje, że podejście z mRNA działa zgodnie z założeniami labiotech.eu. Turn rozszerza działalność także poza dermatologię: podpisał umowę partnerską o wartości 300 milionów dolarów z firmą farmaceutyczną (HanAll) na opracowanie terapii dla chorób oczu i uszu z wykorzystaniem swojej technologii reprogramowania labiotech.eu. Oznacza to, że mogą podjąć się leczenia takich schorzeń jak zwyrodnienie plamki żółtej czy utrata słuchu poprzez odmładzanie komórek siatkówki lub ślimaka in situ. Jeśli dostarczanie mRNA przez Turn okaże się bezpieczne, może to być nie-wirusowy, nieoparty na DNA sposób na częściowe przeprogramowanie, co może być lepiej postrzegane przez organy regulacyjne.
NewLimit: Założona w 2021 roku przez CEO Coinbase Briana Armstronga i innych, NewLimit to dobrze finansowany startup, który koncentruje się wyłącznie na epigenetycznym przeprogramowaniu w celu wydłużenia zdrowego okresu życia człowieka newlimit.com. Do 2025 roku zebrał ponad 130 milionów dolarów techcrunch.com. Strategia NewLimit łączy najnowocześniejsze technologie: wykorzystuje genomikę pojedynczych komórek i uczenie maszynowe, aby analizować, co się zmienia podczas przeprogramowania komórek i identyfikować cele do interwencji newlimit.com. Początkowo koncentrują się na określonych tkankach – w szczególności na układzie odpornościowym, wątrobie i układzie naczyniowym – dążąc do ich odmłodzenia w celu leczenia związanych z wiekiem zmian newlimit.com. W ostatniej aktualizacji NewLimit ogłosił, że odkrył kilka prototypowych cząsteczek, które mogą częściowo przeprogramować komórki wątroby, przywracając funkcje starzejących się komórek wątroby w zakresie przetwarzania tłuszczów i alkoholu do bardziej młodzieńczego stanu techcrunch.com. Ich podejście polega na znajdowaniu małych cząsteczek lub terapii genowych, które modyfikują epigenom komórki do młodszego ustawienia bez pełnego OSKM. NewLimit przyznaje, że do badań na ludziach pozostało jeszcze kilka lat techcrunch.com, ale pozycjonuje się jako firma podejmująca się „100× większej szansy terapeutycznej niż jakakolwiek pojedyncza choroba”, poprzez leczenie samego starzenia się firstwordpharma.com. Podobnie jak Shift Bioscience, mocno opierają się na modelach obliczeniowych, aby przyspieszyć odkrycia – prowadząc eksperymenty „laboratorium w pętli”, w których AI sugeruje cele genów do przeprogramowania, laboratorium je testuje, a dane udoskonalają model AI w kolejnych iteracjach techcrunch.com. NewLimit reprezentuje nową falę biotechnologii napędzanej technologią w dziedzinie długowieczności.
Inni: Jest wielu innych uczestników. Shift Bioscience (Wielka Brytania), o której wspomnieliśmy, z finansowaniem na poziomie ~18 milionów dolarów, wykorzystuje AI do „symulacji komórek”, aby przewidywać bezpieczniejsze kombinacje genów do odmładzania labiotech.eu. Rejuvenate Bio (współzałożona przez George’a Churcha) stosuje terapie genowe w leczeniu schorzeń związanych z wiekiem, choć nie skupia się wyłącznie na przeprogramowaniu (zaczęli od terapii genowej u psów na choroby serca). AgeX Therapeutics (kierowana przez dr. Michaela Westa, pioniera klonowania i komórek macierzystych) promowała podejście częściowego przeprogramowania, które nazywa indukowaną regeneracją tkanek (iTR), choć postępy w ostatnich latach były ograniczone. YouthBio Therapeutics to startup (zgłoszony w 2022 roku) celujący w epigenetyczne odmładzanie, prawdopodobnie za pomocą terapii genowej, ale wciąż na wczesnym etapie. Nawet Google Ventures (GV) i inne fundusze VC inwestują w tę dziedzinę (współzałożyciele NewLimit to byli partnerzy GV, a GV wcześniej wspierało Unity Biotech w obszarze senolityków). Tymczasem duże firmy farmaceutyczne uważnie obserwują lub nawiązują współpracę: np. AbbVie współpracuje z Calico, a jak wspomniano, HanAll nawiązał partnerstwo z Turn Bio.

Warto zauważyć, że nie wszystkie firmy planują systemowo odmładzać całe ciało naraz – to cel na przyszłość. Większość początkowo celuje w konkretne choroby związane z wiekiem. Na przykład terapia OSK może najpierw zostać zatwierdzona do leczenia jaskry lub zwyrodnienia plamki żółtej, albo jako miejscowy zastrzyk odmładzający stawy objęte artretyzmem lub naprawiający uszkodzone serce. Chodzi o to, by udowodnić skuteczność w jednej tkance, a potem rozszerzać zastosowanie. Jednak ostateczną wizją wielu z tych firm jest rzeczywiście spowolnienie, zatrzymanie lub odwrócenie starzenia na fundamentalnym poziomie. Jak śmiało deklaruje Retro Biosciences, ich celem jest „wielochorobowa prewencja” – czyli traktowanie starzenia jako pierwotnej przyczyny labiotech.eu. Jeśli częściowe przeprogramowanie okaże się bezpieczne, może stać się platformą, którą każda firma zastosuje do różnych schorzeń (tak jak np. terapia genowa czy przeciwciała stały się platformami). Napływ kapitału – od 3 mld dolarów Altos, przez 180 mln Retro, po fundusze NewLimit – napędza szybki postęp. To dramatyczna zmiana w porównaniu z sytuacją sprzed zaledwie pięciu lat, gdy pomysł odwracania starzenia przez przeprogramowanie był tak nowy, że zajmowały się nim głównie akademickie laboratoria eksperymentujące na komórkach. Teraz rozpoczął się prawdziwy wyścig. Jak ujął to jeden z prezesów: „To dążenie, które stało się teraz wyścigiem” scientificamerican.com – wyścigiem o przełożenie częściowego przeprogramowania z myszy na medycynę.

Zastosowania na horyzoncie: długość życia w zdrowiu, odwracanie chorób i regeneracja

Jeśli technologie epigenetycznego odmładzania się sprawdzą, ich zastosowania będą przełomowe. Oto niektóre z możliwości, które najbardziej ekscytują naukowców i firmy:

Wydłużenie życia i zdrowego funkcjonowania: Najbardziej dalekosiężnym zastosowaniem jest oczywiście spowolnienie lub odwrócenie procesu starzenia się u ludzi – co oznaczałoby, że ludzie mogliby żyć dłużej i zdrowiej. W najlepszym scenariuszu okresowe terapie częściowego przeprogramowania mogłyby resetować komórki ciała do młodszego wieku biologicznego, zapobiegając powstawaniu wielu chorób wieku podeszłego. Dane z badań na zwierzętach to potwierdzają: myszy poddane częściowemu przeprogramowaniu żyły dłużej i pozostawały zdrowsze w późniejszym życiu nature.com. Celem, jak wielu podkreśla, jest nie tylko długość życia, ale „zdrowy okres życia” – czyli czas spędzony w dobrym zdrowiu. „Nie chodzi o wydłużenie życia; zależy nam na wydłużeniu zdrowego okresu życia… tak, aby nie trzeba było długo żyć w stanie niedołężności,” mówi Vittorio Sebastiano scientificamerican.com. W praktyce przyszli seniorzy mogliby otrzymywać terapię genową lub lek, który częściowo przeprogramowuje określone komórki macierzyste w ich ciele, odmładzając funkcje narządów i zapobiegając chorobom przewlekłym. Na przykład można sobie wyobrazić terapię, która odmładza komórki macierzyste krwi, by poprawić odporność u osób starszych (zmniejszając infekcje i nowotwory), lub leczenie odmładzające komórki macierzyste mięśni (zapobiegające niedołężności i upadkom). To są spekulacje, ale nie są one oderwane od rzeczywistości, biorąc pod uwagę to, co osiągnięto u zwierząt. Niemniej jednak, faktyczne wydłużenie ludzkiego życia poprzez przeprogramowanie będzie wymagało kontrolowanych badań przez wiele lat – to długoterminowa perspektywa dla tych technologii.
Leczenie chorób związanych z wiekiem: Bardziej bezpośrednim zastosowaniem jest zwalczanie konkretnych chorób, w których starzejące się komórki odgrywają rolę, poprzez odmładzanie tych komórek do młodszego stanu. Widzieliśmy już doskonały przykład: utrata wzroku spowodowana jaskrą lub uszkodzeniem nerwu wzrokowego. Poprzez epigenetyczne zresetowanie neuronów siatkówki, naukowcy przywrócili wzrok myszom i małpom fiercebiotech.com. To w istocie leczenie choroby (jaskry) poprzez ponowne uczynienie komórek młodymi i odpornymi, zamiast stosowania konwencjonalnego leku. Inne prawdopodobne cele w najbliższym czasie to choroby neurodegeneracyjne (takie jak choroba Alzheimera czy Parkinsona) – pomysł polegałby na odmłodzeniu określonych komórek mózgu lub komórek wspierających, aby były odporne na degenerację. W rzeczywistości niektóre badania na myszach sugerują, że terapia OSK może poprawiać pamięć i funkcje poznawcze u starych myszy, być może poprzez odmładzanie neuronów lub gleju (pojawiają się wyniki anegdotyczne, choć nie zostały jeszcze opublikowane w głównych czasopismach). Choroby sercowo-naczyniowe to kolejny cel: jak wspomniano, krótkotrwałe podawanie OSKM w uszkodzonych sercach myszy wspierało regenerację nature.com. Można by opracować terapię genową, która zastosuje częściowe przeprogramowanie mięśnia sercowego po zawale, pomagając sercu lepiej się goić i zmniejszając bliznowacenie. Podobnie w przypadku chorób układu mięśniowo-szkieletowego – np. choroby zwyrodnieniowej stawów lub osteoporozy – odmłodzenie komórek utrzymujących chrząstkę lub kość mogłoby przywrócić zdrowie stawów i kości. Naukowcy Ocampo i Belmonte w 2016 roku wykazali poprawioną regenerację komórek mięśniowych i trzustkowych u starych myszy dzięki częściowemu przeprogramowaniu sciencedaily.com, co sugeruje możliwość leczenia zaniku mięśni lub cukrzycy. Choroby wątroby mogłyby być leczone terapiami przeprogramowującymi, które przywracają młodzieńczą funkcję starzejącym się komórkom wątroby (co ciekawe, wczesne dane NewLimit dotyczące komórek wątroby, które ponownie transportują tłuszcze jak młode komórki, wiążą się z tym techcrunch.com). Nawet niektóre choroby nerek lub przewlekłe urazy mogłyby skorzystać, jeśli starzejące się komórki w tych narządach można by zresetować do bardziej odpornego, młodzieńczego stanu. Kluczową zaletą jest to, że to podejście jest holistyczne na poziomie komórkowym: zamiast celować w pojedyncze białko lub szlak, przeprogramowanie resetuje setki zmian związanych z wiekiem jednocześnie elifesciences.org. Dzięki temu można jednocześnie zająć się wieloma aspektami choroby (na przykład poprawić metabolizm komórki, jej zdolność do podziału i naprawy tkanek oraz zmniejszyć sygnały zapalne). Ta szerokość działania sprawia, że naukowcy marzą, iż częściowe przeprogramowanie mogłoby zwalczać „choroby starzenia się” jako kategorię, a nie pojedynczo.
Regeneracja tkanek i narządów: Kolejnym ekscytującym zastosowaniem jest obszar medycyny regeneracyjnej. Obecnie, jeśli ktoś ma poważnie uszkodzony lub zdegenerowany narząd, możemy rozważyć przeszczepy komórek macierzystych lub laboratoryjnie wyhodowane zamienniki narządów. Jednak częściowe przeprogramowanie oferuje inne rozwiązanie: regenerację narządu in vivo poprzez odmłodzenie własnych komórek pacjenta. Na przykład, wyobraźmy sobie pacjenta po urazie rdzenia kręgowego lub udarze – terapia częściowego przeprogramowania mogłaby ożywić komórki nerwowe wokół urazu, pobudzając nowy wzrost i połączenia, wspomagając powrót do zdrowia. Istnieją dowody na to, że starsze tkanki nie regenerują się głównie dlatego, że ich rezydujące komórki macierzyste się zestarzały i stały się uśpione. Przeprogramowanie mogłoby ponownie je aktywować. Znamienny przykład: naukowcy odkryli, że częściowe przeprogramowanie może przywrócić zdolność starych komórek macierzystych mięśni do regeneracji mięśni u starych myszy nature.com. Można więc przewidzieć leczenie sarkopenii (związanej z wiekiem utraty mięśni), które polegałoby na okresowych impulsach OSK do komórek macierzystych mięśni, utrzymując je wydajnymi w naprawie i budowie mięśni. W gojeniu ran miejscowy żel przeprogramowujący mógłby pomóc starszym pacjentom w leczeniu owrzodzeń skóry poprzez odmłodzenie komórek skóry w miejscu rany. Badane są także zastosowania narządowo-specyficzne: niektórzy naukowcy przyglądają się grasicy (narząd wytwarzający komórki odpornościowe, który z wiekiem się kurczy) – czy częściowe przeprogramowanie mogłoby odmłodzić grasicę, przywracając układ odpornościowy 70-latka do młodzieńczego stanu? Nawet komórki włosowe w uchu (przy utracie słuchu) czy komórki siatkówki w oku (przy wzroku) mogłyby być regenerowane, co jest odpowiednio celem firm Turn i Life Bio labiotech.eu. Zasadniczo każda sytuacja, w której „stare komórki nie goją się jak młode”, jest kandydatem. Częściowe przeprogramowanie zaciera granicę między medycyną regeneracyjną a medycyną przeciwstarzeniową, ponieważ wykorzystuje własne komórki organizmu i odmładza je in situ, zamiast zastępować je z zewnątrz.
Leczenie przedwczesnych zaburzeń starzenia: Chociaż ostatecznym celem jest leczenie normalnego starzenia, istnieją także rzadkie zaburzenia przyspieszonego starzenia (progerie), którym można by pomóc. Badanie Belmonte z 2016 roku przeprowadzono właśnie na mysim modelu progerii, gdzie częściowe przeprogramowanie wyraźnie poprawiło ich zdrowie i długość życia sciencedaily.com. U ludzi zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) jest śmiertelną chorobą przyspieszonego starzenia u dzieci. Istnieje zainteresowanie, czy częściowe epigenetyczne przeprogramowanie mogłoby przeciwdziałać starzeniu komórkowemu w komórkach pacjentów z progerią – potencjalnie wydłużając ich życie lub łagodząc objawy. Wczesne badania komórkowe wykazały, że OSK może odmładzać komórki myszy z progerią pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Jeśli terapia genowa mogłaby być bezpiecznie dostarczona, w przyszłości mogłaby posłużyć jako poligon doświadczalny (z odpowiednią ostrożnością, ponieważ pacjenci z progerią są bardzo wrażliwi).
Zastosowania kosmetyczne i wellness: W mniej krytycznym ujęciu częściowe przeprogramowanie mogłoby mieć zastosowania kosmetyczne. Firmy takie jak Turn Bio wprost wspominają o zwalczaniu zmarszczek, siwienia i wypadania włosów labiotech.eu. Odmładzanie komórek skóry mogłoby poprawić elastyczność, grubość i wygląd skóry u osób starszych. Przywrócenie produkcji melaniny w mieszkach włosowych mogłoby przywrócić kolor siwiejącym włosom (w rzeczywistości, w jednym eksperymencie na myszach zaobserwowano wzrost nowych czarnych włosów po leczeniu starych mieszków włosowych za pomocą OSK). Choć może się to wydawać błahe w porównaniu z terapiami ratującymi życie, rynek „odmładzania” jest oczywiście ogromny. Kluczowe będzie zapewnienie, że są to metody bezpieczne i naprawdę skuteczne – i że nie wkraczają na niebezpieczne terytorium (nikt nie chce liftingu twarzy za pomocą OSK, jeśli wiąże się to z jakimkolwiek ryzykiem nowotworów). Jednak jeśli techniki te zostaną dopracowane medycznie, „kliniki długowieczności” przyszłości mogą oferować zabiegi epigenetycznego przeprogramowania zarówno dla zdrowia, jak i korzyści kosmetycznych.

Ważne jest, aby podkreślić, że wszystkie te zastosowania są nadal w fazie rozwoju. Na rok 2025 żadna terapia oparta na przeprogramowaniu nie została zatwierdzona dla ludzi. Najbardziej prawdopodobne pierwsze zastosowania pojawią się w badaniach klinicznych w ciągu najbliższych kilku lat (na przykład Life Biosciences planuje rozpocząć badania nad okiem, a Turn Biotech nad skórą). Każdy udany krok – na przykład odtworzenie komórek nerwu wzrokowego u pacjenta z jaskrą – zwiększy zaufanie do podejmowania szerszych problemów związanych ze starzeniem się.

Kwestie bezpieczeństwa, etyczne i regulacyjne

Zawsze, gdy mówimy o odwracaniu starzenia lub głębokiej zmianie stanu komórek, musimy brać pod uwagę ryzyko dla bezpieczeństwa i implikacje etyczne. Częściowe przeprogramowanie to potężne narzędzie – a jak każde potężne narzędzie, niesie ze sobą potencjalne zagrożenia i wywołuje debatę.

Ryzyko raka: Najważniejszym problemem bezpieczeństwa jest rak. Czynniki Yamanaki z natury popychają komórki w kierunku embrionalnego, szybko dzielącego się stanu. Nawet częściowa reprogramacja wiąże się z pewnym proliferacją komórek i zmianą stanu, co może wywołać nowotwory, jeśli jakiekolwiek komórki wymkną się spod kontroli lub nabędą mutacje onkogenne. Szczególnie niepokojące jest włączenie c-Myc do oryginalnego koktajlu OSKM, ponieważ c-Myc jest dobrze znanym onkogenem (genem sprzyjającym powstawaniu raka). Aby temu zapobiec, wiele obecnych badań rezygnuje z c-Myc (stosując tylko OSK) lub używa systemów indukowanych, tak aby w razie nieprawidłowego przebiegu procesu sygnał można było szybko wyłączyć. W dotychczasowych badaniach na zwierzętach krótkoterminowa, cykliczna reprogramacja nie prowadziła do oczywistego powstawania nowotworów, a myszy leczone OSK (bez Myc) przez wiele miesięcy były wolne od guzów scientificamerican.com. Mimo to ryzyka nie można wykluczyć u ludzi o dłuższej długości życia. Musimy mieć pewność, że żadna komórka w leczonej tkance nie stanie się pluripotentna ani nie zacznie dzielić się niekontrolowanie. Jak ostrzega dr Hochedlinger, „jeśli choć jedna komórka… [stanie się] iPSC, ta jedna komórka wystarczy, by powstał guz” scientificamerican.com. Organy regulacyjne prawdopodobnie będą wymagać szeroko zakrojonych testów onkogeniczności na zwierzętach oraz ścisłego monitorowania w badaniach klinicznych. Do terapii genowych mogą być włączone zabezpieczenia (np. geny samobójcze, które można aktywować w razie potrzeby, by zabić komórki) jako mechanizm awaryjny. To niepodlegająca negocjacjom przeszkoda: korzyści odmładzania mają sens tylko wtedy, gdy nie wiążą się z większym ryzykiem raka.

Zmiany genomowe: Wiele metod reprogramowania wykorzystuje wektory terapii genowej (takie jak wirusy AAV). Zazwyczaj nie integrują się one z genomem, ale pewna integracja może wystąpić lub wielokrotne insercje mogą potencjalnie zakłócić inne geny. Istnieje także obawa dotycząca efektów poza celem – co jeśli częściowa reprogramacja aktywuje transpozony (skaczące geny) lub w subtelny sposób destabilizuje genom? Potrzebne są długoterminowe badania na zwierzętach, aby sprawdzić, czy częściowo przeprogramowane komórki zachowują stabilność, czy też z wiekiem pojawiają się u nich nietypowe zmiany.

Utrata tożsamości i funkcji narządów: Kolejnym ryzykiem jest sytuacja, gdy leczenie zostanie przeprowadzone zbyt intensywnie i niektóre komórki rzeczywiście utracą tożsamość lub zaczną działać nieprawidłowo. Na przykład, jeśli częściowo przeprogramujemy wątrobę i nawet 5% komórek wątroby przestanie wykonywać swoje normalne zadania (takie jak detoksykacja krwi) z powodu zachwiania ich tożsamości, może to zaszkodzić pacjentowi. To cienka granica: odmładzanie wymaga pewnego rozluźnienia starych znaczników epigenetycznych, ale nie na tyle, by komórka zapomniała, co powinna robić. Wczesne badania sugerują, że przy odpowiednim czasie działania komórki odzyskują swoją tożsamość po usunięciu czynników (dzięki „pamięci epigenetycznej” regionów specyficznych dla tkanek) elifesciences.org. Jednak różne typy komórek mogą reagować inaczej. Na przykład neurony są dość wyjątkowe – nie dzielą się i mają bardzo wyspecjalizowane połączenia. Ich nawet częściowe przeprogramowanie może grozić utratą tych połączeń lub zmianą profilu neuroprzekaźników. W eksperymentach na mysich nerwach wzrokowych ciągłe podawanie OSK nie powodowało problemów w neuronach nature.com, co jest uspokajające. Jednak może być tak, że komórki postmitotyczne (takie jak neurony) są bezpieczniejszym celem niż komórki silnie proliferujące (takie jak nabłonek jelitowy czy skóra), które mogą łatwiej ulegać niepożądanym zmianom. To wpłynie na wybór tkanek, które zostaną wybrane jako pierwsze do badań klinicznych u ludzi.

Reakcje immunologiczne: Jeśli używane są wektory wirusowe lub obce mRNA, układ odpornościowy organizmu może zareagować. Wektory AAV można zazwyczaj podać tylko raz, ponieważ organizm wytwarza przeciwciała. W przypadku starzenia się może być potrzebnych kilka cykli leczenia, co stanowi wyzwanie. Podejścia oparte na mRNA lub białkach mogą tego uniknąć, ponieważ można je podawać wielokrotnie, ale trzeba upewnić się, że system dostarczania nie wywoła silnej odpowiedzi immunologicznej lub stanu zapalnego. Co ciekawe, przejściowa reakcja zapalna może być nawet częścią procesu odmładzania, ponieważ niektóre badania odnotowały zmiany w ekspresji genów zapalnych podczas przeprogramowania lifespan.io. Wymaga to jednak dokładnego monitorowania – nie chcemy wywołać autoimmunizacji ani przewlekłego stanu zapalnego podczas prób odmładzania.

Kwestie etyczne: Po stronie etyki jedno z głównych pytań brzmi: jak daleko powinniśmy się posunąć w dążeniu do wydłużenia ludzkiego życia? Jeśli częściowe przeprogramowanie ostatecznie pozwoli ludziom żyć o dekady dłużej, społeczeństwo stanie przed znanymi już dylematami etycznymi związanymi z długowiecznością: Kto będzie miał dostęp do tych terapii (początkowo być może tylko najbogatsi)? Co z przeludnieniem lub obciążeniem zasobów, jeśli wiele osób będzie żyło powyżej 120 lat? Jak zapewnić sprawiedliwy dostęp do terapii wydłużających życie? To szerokie pytania wykraczające poza naukę, ale staną się one palące, jeśli technologia odniesie sukces. Historycznie nowe przełomy medyczne (od antybiotyków po przeszczepy narządów) wywoływały podobne dylematy, a społeczeństwo się do nich dostosowywało, jednak interwencje w długowieczność mogą być bezprecedensowe pod względem skali wpływu.

Kolejny aspekt etyczny to edytowanie linii zarodkowej lub zarodka. Narzędzia do przeprogramowania mogłyby teoretycznie zostać użyte na etapie embrionalnym, aby „zaprojektować” długowieczność u danej osoby (np. poprzez zapewnienie, że ich epigenom zaczyna się jako wyjątkowo młody lub odporny). Jednak jakakolwiek edycja genetyczna linii zarodkowej u ludzi jest obecnie w większości krajów ściśle ograniczona lub zakazana. Panuje konsensus, że nie powinniśmy edytować ludzkich embrionów w celach ulepszania. Zastosowanie czynników Yamanaki w ludzkim zarodku lub linii zarodkowej wzbudziłoby poważne etyczne zastrzeżenia (i prawdopodobnie i tak spowodowałoby problemy rozwojowe). Dlatego skupiamy się na terapii komórek somatycznych – leczeniu komórek w ciele dorosłego lub dziecka, a nie zmianie przyszłych pokoleń.

Ścieżki regulacyjne: Agencje regulacyjne, takie jak FDA, będą wymagały, aby te terapie były najpierw testowane pod kątem konkretnych chorób. Sam proces starzenia nie jest uznawany za chorobę w sensie regulacyjnym (przynajmniej jeszcze nie), więc firmy muszą celować w schorzenia związane z wiekiem. Na przykład badanie kliniczne może dotyczyć leczenia jaskry lub gojenia ran u diabetyków czy regeneracji mięśni w sarkopenii. Wykazanie skuteczności w jednej wskazanej chorobie i bezpieczeństwa otworzy drzwi do szerszego zastosowania. Organy regulacyjne będą dokładnie analizować długoterminowe rezultaty: ponieważ celem jest długowieczność, mogą wymagać wieloletnich obserwacji pod kątem oznak raka lub innych problemów. Warto zauważyć, że od 2025 roku kilka terapii epigenetycznych jest już w fazie badań klinicznych (nie dotyczą one przeprogramowania, lecz np. inhibitorów metylacji DNA czy terapii genowej telomerazy w starzeniu). Te terapie torują pewną ścieżkę regulacyjną. Jednak częściowe przeprogramowanie jest na tyle nowatorskie, że może być traktowane z dodatkową ostrożnością. Możliwe, że początkowe testy na ludziach będą dotyczyć bardzo lokalnych schorzeń (np. oka lub fragmentu skóry), gdzie ewentualny problem jest ograniczony, zanim ktokolwiek podejmie próbę odmłodzenia całego organizmu (np. dożylnej terapii genowej mającej „odmłodzić” całe ciało – to perspektywa bardzo odległa).

Postrzeganie społeczne i etyka długowieczności: Opinia publiczna również będzie miała znaczenie. Niektórzy etycy wyrażają obawy: czy „zabawa w Boga” poprzez odwracanie procesu starzenia jest właściwa? Czy to pogłębi nierówności społeczne (jeśli tylko bogaci będą mogli się odmładzać)? Z drugiej strony, inni twierdzą, że mamy moralny obowiązek łagodzić cierpienie spowodowane starzeniem – traktując je jak chorobę. Wielu czołowych naukowców uważa, że wydłużenie zdrowego życia jest godnym pochwały celem, o ile odbywa się to bezpiecznie i przynosi korzyści jak największej liczbie osób. Zmieniła się też narracja: zamiast „poszukiwania nieśmiertelności”, zwolennicy mówią o zapobieganiu chorobom takim jak Alzheimer, Parkinson, ślepota i niewydolność serca – wszystkie te schorzenia są związane z wiekiem – poprzez zwalczanie starzenia u jego podstaw. Takie podejście jest bardziej zrozumiałe i może zyskać poparcie społeczne, zwłaszcza jeśli początkowe badania wykażą poprawę w konkretnych chorobach.

Wnioski

Koncepcja „resetowania” wieku komórek – czyli odmładzania starych komórek – była kiedyś science fiction. Dziś to aktywny obszar najnowocześniejszych badań, z rzeczywistymi eksperymentami pokazującymi, że jest to możliwe (przynajmniej w komórkach i modelach zwierzęcych). Epigenetyczne przeprogramowanie z użyciem czynników Yamanaki (OSKM) stało się jedną z najbardziej obiecujących strategii odmładzania komórek, zasadniczo cofając zegar epigenetyczny, który mierzy biologiczny wiek komórki. Dzięki starannej kontroli procesu przeprogramowania – poprzez częściowe przeprogramowanie – naukowcy odwrócili oznaki starzenia w komórkach, narządach, a nawet całych zwierzętach, wszystko to bez utraty tożsamości czy funkcji komórek.

Implikacje tego są głębokie. Sugeruje to, że starzenie się nie jest jednostronnym, nieuchronnym procesem degeneracji, lecz raczej procesem, który może być plastyczny, a nawet odwracalny, przynajmniej do pewnego stopnia. Jak powiedział dr Belmonte, starzenie się wydaje się być „procesem plastycznym” – stare komórki zachowują pamięć młodości, którą można ponownie aktywować sciencedaily.com. A jak wykrzyknął dr Sinclair po odmłodzeniu myszy, być może pewnego dnia będziemy mogli „przesuwać [starzenie się] do przodu i do tyłu wedle woli” hms.harvard.edu. To niezwykłe twierdzenia, które jeszcze niedawno spotkałyby się ze sceptycyzmem. Jednak narastające dowody zmuszają nas do poważnego traktowania możliwości terapeutycznego odwracania wieku.

Niemniej jednak, wskazana jest dawka realizmu. W laboratorium możemy odmłodzić komórkę; u myszy możemy poddać terapii kilka osobników i zobaczyć, jak żyją dłużej. Przełożenie tego na bezpieczne, skuteczne terapie dla ludzi to teraz najtrudniejsza część. Najbliższe lata prawdopodobnie przyniosą pierwsze badania kliniczne terapii opartych na częściowym przeprogramowaniu – być może terapię genową OSK na utratę wzroku lub leczenie mRNA na odmłodzenie skóry. Te badania będą kluczowymi poligonami doświadczalnymi. Jeśli wykażą choćby umiarkowany sukces (np. poprawę funkcji tkanek bez poważnych skutków ubocznych), potwierdzi to całą dziedzinę i pobudzi jeszcze większe inwestycje oraz badania.

Z drugiej strony, niepowodzenia (np. badanie wykazujące problemy z bezpieczeństwem lub brak wyraźnych korzyści) mogą ostudzić entuzjazm. Ważne jest, by pamiętać, że biologia jest złożona: to, co działa u krótko żyjącej myszy, nie musi przekładać się bezpośrednio na długo żyjącego człowieka. Starzenie się obejmuje wiele powiązanych procesów, a zmiany epigenetyczne to tylko jeden z elementów (choć kluczowy). Może się okazać, że częściowe przeprogramowanie trzeba połączyć z innymi interwencjami – na przykład usuwaniem komórek starzejących się lub naprawą metabolizmu – aby osiągnąć wyraźne odmłodzenie u ludzi. Rzeczywiście, niektórzy naukowcy rozważają łączenie podejść (np. przeprogramowanie plus inhibitory mTOR, takie jak rapamycyna pmc.ncbi.nlm.nih.gov), aby uzyskać efekty synergiczne.

Na razie idea „resetowania epigenomu” w celu przywrócenia młodości fascynuje świat nauki i wyobraźnię publiczną. Niesie ze sobą poetycką wizję: że w każdym z nas wciąż istnieje młodsza wersja naszych komórek, czekająca na ponowne przebudzenie. W miarę postępu badań dowiemy się, na ile realne jest wykorzystanie tego potencjału. Nawet czołowi naukowcy zalecają cierpliwość – to „maraton, a nie sprint” scientificamerican.com. Jednak dotychczasowy postęp jest naprawdę niezwykły. Jeśli podejście do epigenetycznego odmładzania się powiedzie, może ono zapoczątkować nową erę medycyny: taką, która nie tylko leczy choroby, ale rzeczywiście modyfikuje sam proces starzenia się, pomagając ludziom zachować zdrowie na znacznie dłużej. Nadchodząca dekada pokaże, czy magiczna czwórka genów Yamanaki i techniki nimi inspirowane mogą ostatecznie dodać życia naszym latom – a może lat naszemu życiu.

Źródła:

Harvard Medical School News (2023) – Utrata informacji epigenetycznej może napędzać starzenie, jej przywrócenie może je odwrócić hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – „Miliarderzy finansują technologie odmładzania komórek…” scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Przeprogramowanie komórkowe spowalnia starzenie u myszy sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – Długa i kręta droga odmładzania indukowanego przeprogramowaniem nature.com.
eLife (2022) – Gill i in., Wieloomiczne odmładzanie ludzkich komórek przez przejściowe przeprogramowanie elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Terapia genowa Life Biosciences przywraca wzrok u naczelnych fiercebiotech.com.
Altos Labs – Nauka: podstawy naukowe częściowego przeprogramowania altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Cytaty Kimmela, Mannick o częściowym przeprogramowaniu scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit pozyskuje 130 mln dolarów… postępy w epigenetycznym przeprogramowaniu techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Firmy biotechnologiczne zajmujące się przeciwdziałaniem starzeniu (Retro, Turn, itd.) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – Nasza nauka: terapia genowa OSK na wzrok lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo i in., Poprawa cech związanych ze starzeniem in vivo przez częściowe przeprogramowanie sciencedaily.com, oraz powiązany komentarz sciencedaily.com.

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

Watch this video on YouTube.