Секретные убийцы «зомби-клеток»: нишевые сенолитики в борьбе с часами старения

В 2015 году команда Mayo Clinic и Scripps Research показала, что комбинация дазатиниба и кверцетина избирательно уничтожает сенесцентные клетки у старых мышей, улучшая хрупкость и функцию сердца.
Сенолитики первого поколения включают дазатиниб и кверцетин и прошли испытания на безопасность у людей при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз и остеоартрит.
В 2024 году клиника Майо провела исследование II фазы с дазатинибом и кверцетином у 60 женщин старше 65 лет в течение 20 недель, которое показало умеренное образование костной ткани и увеличение плотности костей запястья у участниц с высокой нагрузкой сенесцентных клеток; результаты опубликованы в Nature Medicine в июле 2024 года.
Фоселутоклакс (UBX1325), сенолитик, нацеленный на BCL-xL от Unity Biotechnology, находится на II фазе испытаний для лечения диабетического макулярного отека; после однократной инъекции в глаз пациенты набрали примерно на 5 букв больше на таблице для проверки зрения через 11 месяцев по сравнению с плацебо.
XL888, ингибитор белка теплового шока 90, стал одним из лучших кандидатов, отобранных с помощью ИИ в 2024 году в UCSF, и устранил сенесцентные клетки легких в мышиных моделях идиопатического легочного фиброза, улучшив функцию легких в доклинических исследованиях.
В исследовании 2023 года, проведенном с помощью ИИ, были выявлены три кандидата в сенолитики — гинкгетин, периплоцин и олеандрин, которые подтвердили способность уничтожать сенесцентные человеческие клетки в культуре; олеандрин проявил особенно сильную активность, но при высоких дозах может вызывать кардиотоксичность.
Навитоклакс (ABT-263), один из первых сенолитиков, выявленных в 2016 году, нацелен на BCL-2/BCL-xL и устранил сенесцентные клетки в коже старых мышей, усилив рост волос и заживление ран, но вызвал токсичность для тромбоцитов.
Сенолитическая CAR-T-терапия, модифицированная для распознавания uPAR, устранила сенесцентные клетки в различных органах у старых мышей, улучшив метаболизм и выносливость без видимой токсичности для нормальных клеток.
Oisín Biotechnologies разрабатывает генную терапию на основе липидных наночастиц, доставляющую каспазу-9 под промотором, активным в клетках с высоким уровнем p16 или p53; у мышей и некоторых обезьян это снижало хрупкость и заболеваемость раком после ежемесячных инъекций, и проект перешел к испытаниям на людях после финансирования в 2024 году.
По состоянию на 2024–2025 годы во всем мире проводилось около 20 клинических испытаний сенолитических агентов; 2024 год ознаменовался первым рандомизированным исследованием на людях (дазатиниб+кверцетин), а фоселутоклакс от Unity показал улучшение зрения при диабетическом макулярном отеке; результаты испытаний при болезни Альцгеймера ожидаются в 2025 году.

Потенциал сенолитиков: борьба со “зомби-клетками” старения

На протяжении веков люди искали источник молодости. Сегодня ученые сосредотачиваются на интригующей стратегии — сенолитических препаратах, которые могут помочь повернуть биологические часы вспять. Эти соединения нацелены на так называемые “зомби-клетки” в нашем организме, официально известные как сенесцентные клетки, которые перестают делиться, но отказываются умирать ^[1]. С возрастом эти сенесцентные клетки накапливаются и выделяют вредные сигналы, вызывающие воспаление, повреждение тканей и само старение ^[2]. Сенолитики созданы для избирательного уничтожения этих поврежденных клеток, что потенциально замедляет старение и облегчает многие возрастные заболевания с помощью одного лечения.

В 2015 году исследователи совершили первый сенолитический прорыв, когда команда из клиники Мэйо и Scripps Research обнаружила, что комбинация двух соединений – препарата от лейкемии дасатиниб и растительного флавоноида кверцетин – избирательно уничтожает сенесцентные клетки у старых мышей, делая животных менее слабыми и улучшая функцию сердца ^[3], ^[4]. Это ключевое исследование открыло дверь в «совершенно новую область медицины», как выражается пионер геронауки доктор Джеймс Киркланд ^[5]. Термин сенолитики был введён для описания этого подхода по удалению токсичных стареющих клеток. Теоретически, очищение от этих клеточных нарушителей может позволить тканям регенерировать и омолаживать организм. Как говорит доктор Анирван Гош, генеральный директор Unity Biotechnology: «Я убеждён, что сенолитики окажут влияние в клинике… Думаю, вопрос в том, как будет выглядеть это средство и каким будет первый одобренный препарат». ^[6] Такой оптимизм стимулирует волну исследований как переориентированных препаратов, так и новых молекул, атакующих сенесцентные клетки.

Что такое сенолитические препараты и как они работают?

Сенесцентные клетки (или «зомби-клетки») — это старые или повреждённые клетки, которые навсегда прекратили делиться. Вместо того чтобы погибнуть, как положено, эти клетки задерживаются и выделяют токсичную смесь воспалительных сигналов — так называемый сенесцентно-ассоциированный секреторный фенотип (SASP), — который может вредить соседним здоровым клеткам ^[7]. Обычно иммунная система очищает организм от сенесцентных клеток. Но с возрастом иммунная система слабеет и не справляется ^[8]. В результате накапливается всё больше зомби-клеток, которые способствуют старению и хроническим заболеваниям — от остеопороза и диабета до болезней почек, сердца и нейродегенеративных заболеваний ^[9].

Сенолитические препараты — это соединения, которые находят эти сенесцентные клетки и вызывают их гибель, при этом щадя нормальные клетки. Одна из ключевых стратегий — заставить «зомби»-клетки пройти апоптоз (запрограммированную клеточную смерть), блокируя белки выживания, которые сенесцентные клетки используют для сопротивления смерти ^[10]. Например, дазатиниб и другие сенолитики ингибируют белки семейства BCL-2, подталкивая сенесцентные клетки к самоуничтожению ^[11]. Лишая эти клетки последней «соломинки», сенолитики эффективно «выбрасывают мусор», позволяя тканям восстанавливаться. У мышей прерывистое лечение сенолитиками привело к впечатляющему обращению возрастных изменений, улучшая функцию сердца, почек и выносливость при физических нагрузках у старых животных ^[12]. Удаление сенесцентных клеток также сдерживало развитие болезней в моделях болезни Альцгеймера, остеоартрита и других ^[13], ^[14].

Ранние клинические испытания сенолитиков на людях уже начались. Сенолитики первого поколения (например, комбинация дазатиниб+кверцетин или природные соединения, такие как физетин) проходят испытания на безопасность и эффективность при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз, диабет, болезнь Альцгеймера и остеоартрит ^[15], ^[16]. Однако ученые предупреждают, что эти первые сенолитики — часто перепрофилированные противораковые препараты или добавки — могут не быть «волшебной пулей». Они могут вызывать побочные эффекты и работать только на определенных типах тканей или подгруппах сенесцентных клеток ^[17]. Это стимулировало гонку за сенолитиками следующего поколения, которые будут более мощными и точными, способными воздействовать на более широкий спектр сенесцентных клеток с меньшим количеством побочных эффектов ^[18].

Зачем уничтожать «зомби-клетки»? – Связь со старением и болезнями

Почему ученые так стремятся уничтожить сенесцентные клетки? Оказывается, эти задерживающиеся клетки являются фундаментальным двигателем процесса старения и многих возрастных заболеваний. Исследования показывают, что по мере накопления сенесцентных клеток они вызывают хроническое воспаление (иногда называемое «воспалительным старением») и выделяют ферменты, разрушающие структуру тканей ^[19]. Это создает токсичную среду, которая может ускорять развитие болезней. Исследователи связывают накопление сенесцентных клеток с такими состояниями, как артрит, атеросклероз, диабет, болезнь Альцгеймера, легочный фиброз и заболевания почек^[20], ^[21]. По сути, эти зомби-клетки активно способствуют той самой хрупкости, повреждению органов и снижению иммунитета, которые мы связываем со старением^[22].

Удаление сенесцентных клеток в экспериментах на животных дало поразительные результаты. Например, лечение мышей сенолитиками обращало вспять проявления остеоартрита, позволяя хрящу восстанавливаться в поврежденных суставах ^[23]. В модели болезни Альцгеймера у мышей удаление сенесцентных клеток снижало воспаление мозга и улучшало память ^[24]. Сенолитики продлевали здоровую продолжительность жизни мышей, задерживая развитие множества возрастных патологий ^[25]. Эти результаты показывают, что сенесцентные клетки — не просто свидетели старения, а ключевые организаторы этого процесса, и что удаление даже части из них может восстановить более молодую функцию тканей.

Помимо самого старения, сенолитики могут стать терапией против множества заболеваний. «Сенолитические препараты могут быть полезны против некоторых заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз, деменция, диабет, болезни сердца и другие», говорит доктор Сандип Кхосла из клиники Майо, ведущий исследователь в области сенолитиков ^[26]. Суть в том, что многие хронические заболевания имеют общего виновника — клеточное старение, поэтому сенолитическая терапия может воздействовать на коренную причину сразу нескольких состояний ^[27]. Тем не менее, доктор Кхосла и другие предупреждают, что сенолитики не являются универсальным средством^[28]. Степень пользы может зависеть от количества стареющих клеток у конкретного человека и особенностей заболевания ^[29]. В недавнем клиническом исследовании Кхослы сенолитик дазатиниб–кверцетин улучшал здоровье костей только у пожилых женщин с изначально высоким уровнем стареющих клеток — у тех, у кого их было меньше, эффект был минимальным ^[30]. Это говорит о том, что будущие сенолитические терапии, возможно, придется персонализировать или применять в целевых группах.

Эксперты также призывают проявлять осторожность и не спешить присоединяться к сенолитическому движению слишком рано. Несмотря на то, что такие добавки, как кверцетин и физетин, продаются как самостоятельные средства против старения, доказательств их эффективности у людей пока крайне мало. «Наши выводы противоречат тому, что уже делают многие люди — используют коммерческие продукты, такие как кверцетин, или родственные соединения, такие как физетин, в качестве средств против старения, не зная, достаточно ли у них сенесцентных клеток, чтобы получить пользу, или какая доза и режим приёма необходимы для эффективности и безопасности», предупреждает д-р Хосла ^[31]. Д-р Киркланд также советует «крайнюю осторожность» с безрецептурными сенолитическими добавками, подчеркивая, что необходимы строгие данные по их применению у людей «до тех пор, пока у нас не будет действительно воспроизводимых научных данных, которые примут регуляторы и медицинское сообщество». ^[32] Короче говоря, сенолитики обладают огромным потенциалом, но их широкое применение сейчас преждевременно. Эта область находится в зачаточном состоянии — «Мы знаем 2% из того, что нам нужно знать. Это совершенно новая область медицины. Если это сработает, всё изменится», говорит д-р Киркланд ^[33].

Появляющиеся нишевые сенолитические соединения, за которыми стоит следить

Исследователи по всему миру изучают ряд нишевых сенолитических соединений — помимо хорошо известных дазатиниба, кверцетина и физетина — которые могут стать следующим этапом в терапии старения. Вот некоторые из менее известных или новых сенолитиков и их текущее положение в исследованиях:

Фоселутоклакс (UBX1325): Ингибитор BCL-xL сенолитик, разработанный компанией Unity Biotechnology, фоселутоклакс в настоящее время проходит испытания фазы 2 для диабетического макулярного отека (форма потери зрения). Этот препарат был разработан для атаки сенесцентных клеток в кровеносных сосудах сетчатки ^[34]. В недавнем исследовании однократная инъекция в глаз помогла пациентам с диабетической ретинопатией в среднем увидеть на 5 букв больше на таблице для проверки зрения через 11 месяцев по сравнению с плацебо ^[35]. Препарат, по-видимому, избирательно устраняет сенесцентные клетки в сетчатке, сохраняя при этом здоровые клетки ^[36]. В настоящее время исследователи сравнивают фоселутоклакс напрямую со стандартной терапией в клинических испытаниях ^[37]. Если всё пройдет успешно, эксперты, такие как доктор Хосла, предполагают, что это может стать одним из первых сенолитических препаратов в клинике в ближайшие несколько лет ^[38].
XL888 (ингибитор HSP90): В 2024 году команда Калифорнийского университета в Сан-Франциско представила новый метод скрининга, который позволил изолировать сенесцентные клетки из поражённых человеческих тканей для поиска новых сенолитиков. Их главным открытием стал XL888, ингибитор белка теплового шока 90, ранее изучавшийся при раке, который, как они обнаружили, является мощным сенолитиком против фибротических клеток лёгких ^[39]. В мышиных моделях идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ) XL888 очищал лёгкие от сенесцентных клеток и улучшал показатели функции лёгких ^[40]. Он также избирательно уничтожал сенесцентные клетки в образцах лёгочной ткани пациентов с ИЛФ ^[41]. «Это исследование доказывает концепцию платформы, где сенесцентные клетки непосредственно изолируются из поражённых тканей… что позволяет нам выявлять соединения, которые точно нацелены на вызывающие болезнь сенесцентные клетки, а не на невинных свидетелей», объяснил доктор Тьен Пенг, старший автор ^[42]. XL888 представляет новый класс орган-специфических сенолитиков, хотя пока находится на доклинической стадии.
Сенолитики, обнаруженные с помощью ИИ (Гинкгетин, Периплоцин, Олеандрин): Используя искусственный интеллект, исследователи находят сенолитические «иголки в стоге сена» химических библиотек. В 2023 году исследование с применением машинного обучения, обученное на известных данных, предсказало несколько новых кандидатов в сенолитики ^[43]. Команда экспериментально подтвердила три новых соединения – гинкгетин (природный бифлавон из гинкго), периплоцин (из традиционного китайского лекарственного растения) и олеандрин (соединение из олеандра) – которые селективно уничтожали сенесцентные человеческие клетки в культуре, не повреждая нормальные клетки ^[44]. Эти выбранные ИИ соединения показали эффективность, сопоставимую или превосходящую сенолитики первого поколения в лабораторных тестах ^[45]. Особенно был отмечен олеандрин за свою высокую активность, хотя он является сердечным гликозидом и может быть токсичен в высоких дозах ^[46]. Хотя до клинического применения еще далеко, этот подход демонстрирует, как ИИ и большие данные открывают новые сенолитические молекулы, которые могли бы остаться незамеченными.
Навитоклакс (ABT-263) и другие репозиционированные препараты: Навитоклакс, противораковый препарат, нацеленный на BCL-2/BCL-xL, был одним из первых соединений, выявленных (в 2016 году) для уничтожения сенесцентных клеток. Он проявил сенолитическую активность в коже старых мышей, способствуя росту волос и заживлению ран за счет удаления сенесцентных клеток ^[47]. Однако навитоклакс может вызывать токсичность для тромбоцитов (так как тромбоциты зависят от BCL-xL), поэтому его применение ограничено. Исследователи работают над аналогами навитоклакса или более безопасными схемами дозирования, чтобы использовать его сенолитический эффект без серьезных побочных эффектов. Другие существующие препараты, исследуемые как сенолитики, включают некоторые ингибиторы BET (например, JQ1) и препараты, воздействующие на ось MDM2–p53 (например, нутлин-3a), которые проявили сенолитические эффекты в клеточных культурах и могут даже снижать показатели биологического старения в клетках ^[48]. Многие из них находятся на ранних этапах исследований, но они подчеркивают стратегию репозиционирования препаратов для борьбы с сенесценцией – использование известных лекарств и их тестирование против «зомби»-клеток.
Иммунные сенолитики (CAR-T и другие): Вместо традиционных лекарств некоторые команды биоинженерят иммунную систему, чтобы она находила и уничтожала сенесцентные клетки. В 2023 году исследователи под руководством доктора Корины Амор продемонстрировали сенолитическую CAR-T-клеточную терапию: Т-клетки были модифицированы с помощью химерного антигенного рецептора для распознавания белка (uPAR), который уникально обогащён на сенесцентных клетках ^[49]. Когда эти CAR-T-клетки вводили старым мышам, они эффективно уничтожали сенесцентные клетки в различных органах, улучшали метаболизм животных и повышали физическую выносливость (обработанные мыши бегали быстрее и дольше) ^[50]. Важно, что сенолитические CAR-T-клетки не проявляли токсичности по отношению к нормальным клеткам у мышей ^[51]. Аналогично, биотехнологический стартап Deciduous Therapeutics исследует подходы с использованием естественных киллеров (NK-клеток), чтобы стимулировать собственный сенолитический иммунный ответ организма ^[52]^[53]. Иммунные сенолитики всё ещё находятся на стадии экспериментов (CAR-T-терапии сложны и дороги), но они предлагают высокоизбирательный способ устранения сенесцентных клеток.
Сенолитические генные терапии: Одна из самых футуристических стратегий включает введение клеткам «гена-суицида», который активируется только в сенесцентных клетках. Например, компания Oisín Biotechnologies разрабатывает геннотерапию на основе липидных наночастиц, которая доставляет ген, кодирующий каспазу-9, мощный белок, вызывающий гибель клеток ^[54]. Хитрость в том, что этот ген соединён с промотором, который включается только в клетках с высоким уровнем p16 или p53 — молекулярных маркеров, повышенных в сенесцентных клетках ^[55]. У мышей и даже в предварительных тестах на обезьянах эту геннотерапию вводили ежемесячными инъекциями, и она селективно уничтожала сенесцентные клетки по всему телу, что приводило к снижению хрупкости и заболеваемости раком у старых мышей ^[56]. Здоровые клетки не пострадали, потому что не активировали смертельный ген ^[57]. Этот изящный подход «умной бомбы» всё ещё находится на доклинической стадии (Oisín недавно получила финансирование в 2024 году для продвижения к испытаниям на людях ^[58]), но он представляет собой крайне точную сенолитическую тактику — такую, которая потенциально может очищать сенесцентные клетки без побочных эффектов системных препаратов.

Перспективы: хайп, надежда и что дальше

Сенолитические препараты находятся на переднем крае геронауки, на стыке хайпа и надежды. С одной стороны, сама идея того, что мы можем лечить старение – периодически очищая организм от «вышедших на пенсию» клеток – революционна. Ранние исследования на животных, показавшие омоложение, и первые испытания на людях, намекающие на пользу, вызвали волну энтузиазма, что мы наконец-то сможем воздействовать на старение в его основе, а не бороться с одной болезнью за раз ^[83]. Появление сенолитиков нового поколения и инновации вокруг них (от химических соединений, открытых с помощью ИИ, до генной терапии и модифицированных иммунных клеток) демонстрируют стремительное и креативное развитие этой области. Каждое новое положительное исследование подпитывает надежду, что мы сможем добавить здоровые годы жизни человеку, очищая организм от токсичных клеток. Как выразился один из заголовков, ученые находят способы «убивать “зомби”-клетки, которые вызывают старение»^[84]^[85]

С другой стороны, эксперты умеряют этот энтузиазм реализмом. До сих пор ни один сенолитик не был одобрен для широкого применения, а клинические результаты, хотя и вызывают интерес, были неоднозначными или скромными. Остаётся много открытых вопросов: как безопасно доставлять сенолитики, не повреждая необходимые клетки и не вызывая чрезмерных побочных эффектов? Каковы правильные схемы дозирования (ведь полное удаление сенесцентных клеток может быть не нужно — или даже небезопасно — во всех случаях)? И, что особенно важно, как определить, кого следует лечить? «Необходимо провести больше исследований, чтобы лучше определить людей, которые могут получить пользу от сенолитических препаратов, а также для разработки более специфичных и мощных сенолитиков, которые могут быть эффективны для большего числа людей», подчёркивает доктор Хосла ^[86]. Есть также вопрос о полезных функциях сенесцентных клеток — например, при заживлении ран или борьбе с ранними стадиями рака — что означает, что их безразборное уничтожение может иметь негативные последствия ^[87]. Достижение правильного баланса будет ключевым.

В ближайшие годы, вероятно, появятся более изощрённые стратегии (например, селективные «сенолитики второго поколения», которые воздействуют только на наиболее вредные клетки ^[88]), комбинированные подходы (сочетание сенолитиков с противовоспалительными или другими геропротекторами), а также более глубокое изучение биологии (чтобы понять подтипы сенесценции в различных тканях). Это сложная задача, но потенциальная выгода огромна. Если сенолитические терапии оправдают хотя бы часть своих обещаний, они могут изменить медицину — лечить или предотвращать сразу несколько возрастных заболеваний одновременно, а не по одному ^[89], ^[90]. Представьте себе будущее, в котором 70-летний человек может получать сенолитическое лечение раз в год или два, чтобы избавляться от токсичных клеток и значительно продлевать здоровую продолжительность жизни. Именно это видение движет исследователями вперёд, даже несмотря на то, что они признают, как много ещё предстоит узнать. «Мы знаем только 2% из того, что нам нужно знать», признаёт доктор Киркланд ^[91]. «Это совершенно новая область медицины. Если это сработает, всё изменится.» ^[92]

Одно ясно: сенолитики перешли из разряда научной фантастики в реальное научное направление. Следующие несколько лет, с публикацией результатов множества испытаний и, возможно, первым одобренным сенолитическим препаратом, определят, насколько далеко мы сможем зайти в обращении вспять процессов старения. Пока что преобладает осторожный оптимизм. Зомби-клеткам объявили войну — и битва за более здоровую и долгую жизнь уже началась.

Источники:

Стенфордская медицина – Новый МРТ-зонд для сенесцентных клеток (npj Imaging 2025) med.stanford.edu

How Eliminating Zombie Cells Could Reverse Aging #longevity

Смотрите это видео на YouTube.

Киркланд, Дж. – Блог Cedars-Sinai, «Подходят ли мне сенолитические добавки?» (ноябрь 2024) ^[93]
Карисса Вонг – Nature News Feature, «Как уничтожить “зомби”-клетки, которые вызывают старение» (май 2024) ^[94]
Unity Biotechnology – Результаты клинических испытаний при диабетических заболеваниях глаз (Nature Medicine 2024) ^[95]
Кхосла, С. – Mayo Clinic News, Сенолитическое исследование у пожилых женщин (Nature Medicine 2024) ^[96]
Ли и др. – Journal of Clinical Investigation (май 2024): XL888 определён как сенолитик при лёгочном фиброзе ^[97]^[98]
Смер-Баррето и др. – Nature Communications (июнь 2023): AI-открытие гинкетина, периплоцина, олеандрина ^[99]
Fight Aging! – Обзор «Путешествие по сенолитическим терапиям» (май 2024) ^[100]