Tajní zabijaci „zombických buniek“: Niche senolytiká bojujúce proti starnutiu

V roku 2015 tím z Mayo Clinic a Scripps Research ukázal, že kombinácia dasatinibu a kvercetínu selektívne zabíja senescentné bunky u starých myší, čím zlepšuje krehkosť a funkciu srdca.
Prvá generácia senolytík zahŕňa dasatinib a kvercetín a vstúpila do testovania bezpečnosti u ľudí pri ochoreniach ako idiopatická pľúcna fibróza a osteoartritída.
V roku 2024 fáza 2 klinickej štúdie Mayo Clinic s dasatinibom a kvercetínom u 60 žien nad 65 rokov počas 20 týždňov ukázala miernu tvorbu kostí a zvýšenie hustoty zápästných kostí u účastníčok s vysokou záťažou senescentných buniek, publikované v Nature Medicine v júli 2024.
Foselutoklax (UBX1325), senolytikum zamerané na BCL-xL od Unity Biotechnology, je vo fáze 2 pre diabetický makulárny edém a po jednej vnútroočnej injekcii pacienti získali približne 5 písmen na očnej tabuľke po 11 mesiacoch v porovnaní s placebom.
XL888, inhibítor tepelného šoku proteínu 90, sa v roku 2024 objavil ako najlepší AI-návrh v skríningoch UCSF a odstránil senescentné bunky pľúc v myších modeloch idiopatickej pľúcnej fibrózy, s vylepšenou funkciou pľúc v preklinických štúdiách.
AI-riadená štúdia z roku 2023 identifikovala troch kandidátov na senolytiká – ginkgetín, periplocín a oleandrín – potvrdených v zabíjaní senescentných ľudských buniek v kultúre, pričom oleandrín vykazoval obzvlášť silnú aktivitu, ale potenciálnu kardiotoxicitu pri vysokých dávkach.
Navitoklax (ABT-263), jedno z najskôr identifikovaných senolytík v roku 2016, cieli na BCL-2/BCL-xL a odstránil senescentné bunky v starnúcej koži myší, čím zlepšil rast vlasov a hojenie rán, ale spôsoboval toxicitu krvných doštičiek.
Senolytická CAR-T terapia navrhnutá na rozpoznávanie uPAR odstránila senescentné bunky vo viacerých orgánoch starých myší, zlepšila metabolizmus a vytrvalosť bez zjavnej toxicity pre normálne bunky.
Oisín Biotechnologies vyvíja génovú terapiu s lipidovými nanočasticami, ktorá dodáva kaspázu-9 pod promótorom aktívnym v bunkách s vysokou hladinou p16 alebo p53, čo u myší a niektorých opíc znížilo krehkosť a výskyt rakoviny po mesačných injekciách a po financovaní v roku 2024 smeruje k ľudským skúškam.
K roku 2024–2025 prebiehalo celosvetovo približne 20 klinických štúdií senolytických látok, pričom rok 2024 znamenal prvú randomizovanú ľudskú štúdiu (dasatinib+kvercetín) a foselutoklax od Unity preukázal zlepšenie zraku pri diabetickom makulárnom edéme; výsledky štúdií pre Alzheimerovu chorobu sa očakávajú v roku 2025.

Prísľub senolytík: Boj proti „zombí bunkám“ starnutia

Storočia ľudia hľadali fontánu mladosti. Dnes sa vedci zameriavajú na zaujímavú stratégiu – senolytické lieky – ktoré by mohli pomôcť otočiť biologické hodiny späť. Tieto zlúčeniny cielia na takzvané „zombí bunky“ v našom tele, oficiálne známe ako senescentné bunky, ktoré prestanú deliť, ale odmietajú zomrieť ^[1]. Ako starneme, tieto senescentné bunky sa hromadia a vypúšťajú škodlivé signály, ktoré spôsobujú zápal, poškodenie tkanív a samotné starnutie ^[2]. Senolytiká sú navrhnuté tak, aby selektívne ničili tieto poškodené bunky, potenciálne spomaľovali starnutie a zmierňovali mnohé starnutím podmienené ochorenia jedinou liečbou.

Výskumníci objavili prvý senolytický prelom v roku 2015, keď tím z Mayo Clinic a Scripps Research zistil, že kombinácia dvoch zlúčenín – lieku na leukémiu dasatinib a rastlinného flavonoidu quercetin – selektívne zabíjala senescentné bunky u starých myší, čím sa zvieratá stali menej krehkými a zlepšila sa im funkcia srdca ^[3], ^[4]. Táto kľúčová štúdia otvorila dvere „úplne novej oblasti medicíny“, ako to vyjadril priekopník gerovedy Dr. James Kirkland ^[5]. Termín senolytiká vznikol na označenie tohto prístupu odstraňovania toxických starnúcich buniek. Teoreticky by odstránenie týchto bunkových narušiteľov mohlo umožniť regeneráciu tkanív a omladiť telo. Ako hovorí Dr. Anirvan Ghosh, generálny riaditeľ Unity Biotechnology: „Som presvedčený, že senolytiká budú mať v klinickej praxi vplyv… Myslím si, že otázkou je, ako bude vyzerať daný prípravok a ktorý liek bude prvý schválený.“ ^[6] Takýto optimizmus poháňa vlnu výskumu zameraného na preklasifikované lieky aj nové molekuly, ktoré útočia na senescentné bunky.

Čo sú senolytiká a ako fungujú?

Senescentné bunky (alebo „zombie bunky“) sú staré alebo poškodené bunky, ktoré sa natrvalo prestali deliť. Namiesto toho, aby odumreli, ako by mali, tieto bunky pretrvávajú a uvoľňujú toxickú zmes zápalových signálov – nazývanú senescence-associated secretory phenotype (SASP) – ktorá môže poškodzovať susedné zdravé bunky ^[7]. Za normálnych okolností imunitný systém odstraňuje senescentné bunky. S vekom sa však imunitný systém oslabuje a nestíha držať krok ^[8]. Výsledkom je narastajúce množstvo zombie buniek, ktoré prispievajú k starnutiu a chronickým ochoreniam od osteoporózy a cukrovky až po ochorenia obličiek, srdca a neurodegeneratívne ochorenia ^[9].

Senolytické lieky sú zlúčeniny, ktoré vyhľadávajú tieto senescentné bunky a spúšťajú ich smrť, pričom šetria normálne bunky. Jednou z kľúčových stratégií je prinútiť „zombí“ bunky podstúpiť apoptózu (programovanú bunkovú smrť) blokovaním prežívacích proteínov, ktoré senescentné bunky používajú na odolávanie smrti ^[10]. Napríklad dasatinib a iné senolytiká inhibujú proteíny z rodiny BCL-2, čím posúvajú senescentné bunky na pokraj sebazničenia ^[11]. Odstrihnutím tejto poslednej záchrannej línie senolytiká efektívne „odstraňujú odpad“, čo umožňuje tkanivám hojiť sa. U myší viedla prerušovaná senolytická liečba k pôsobivému zvráteniu prejavov starnutia, zlepšeniu funkcie srdca, obličiek a vytrvalosti pri cvičení u starých zvierat ^[12]. Odstraňovanie senescentných buniek tiež obmedzilo priebeh ochorení v modeloch Alzheimerovej choroby, osteoartritídy a ďalších ^[13], ^[14].

Prvé senolytické klinické štúdie u ľudí už prebiehajú. Prvotné senolytiká (ako kombinácia dasatinib+quercetin alebo prírodné zlúčeniny ako fisetin) sa testujú na bezpečnosť a účinnosť pri ochoreniach ako idiopatická pľúcna fibróza, cukrovka, Alzheimerova choroba a osteoartritída ^[15], ^[16]. Vedci však upozorňujú, že tieto počiatočné senolytiká – často preklasifikované onkologické lieky alebo doplnky – nemusia byť zázračným riešením. Môžu mať vedľajšie účinky a môžu fungovať len na určité typy tkanív alebo podskupiny senescentných buniek ^[17]. To podnietilo preteky o senolytiká novej generácie, ktoré budú účinnejšie a presnejšie, schopné cieliť na širšie spektrum senescentných buniek s menším počtom vedľajších účinkov ^[18].

Prečo zabíjať „zombické bunky“? – Spojenie starnutia a chorôb

Prečo sú vedci takí nadšení z ničenia senescentných buniek? Ukazuje sa, že tieto pretrvávajúce bunky sú základným hnacím motorom procesu starnutia a mnohých chorôb staroby. Štúdie ukazujú, že ako sa senescentné bunky hromadia, spôsobujú chronický zápal (niekedy nazývaný „inflammaging“) a vylučujú enzýmy, ktoré rozkladajú štruktúru tkaniva ^[19]. To vytvára toxické prostredie, ktoré môže urýchliť progresiu chorôb. Vedci spojili hromadenie senescentných buniek s ochoreniami ako artritída, ateroskleróza, cukrovka, Alzheimerova choroba, pľúcna fibróza a ochorenie obličiek^[20], ^[21]. V podstate tieto zombické bunky aktívne prispievajú k tej krehkosti, poškodeniu orgánov a úpadku imunity, ktoré si spájame so starnutím^[22].

Eliminácia senescentných buniek v zvieracích modeloch priniesla pozoruhodné výhody. Napríklad liečba myší senolytikami zvrátila niektoré prejavy osteoartritídy a umožnila opätovný rast chrupavky v poškodených kĺboch ^[23]. V myšacom modeli Alzheimerovej choroby odstránenie senescentných buniek znížilo zápal v mozgu a zlepšilo pamäťové schopnosti ^[24]. Senolytiká predĺžili zdravú dĺžku života myší a oddialili viaceré ochorenia súvisiace so starnutím ^[25]. Tieto zistenia naznačujú, že senescentné bunky nie sú len pasívnymi účastníkmi starnutia, ale kľúčovými organizátormi procesu starnutia – a že odstránenie aspoň časti z nich môže obnoviť mladistvejšiu funkciu tkanív.

Okrem samotného starnutia by sa senolytiká mohli stať terapiou pre viaceré ochorenia. „Senolytické lieky môžu byť užitočné proti určitým ochoreniam, ako je idiopatická pľúcna fibróza, demencia, cukrovka, srdcové choroby a ďalšie,“ hovorí Dr. Sundeep Khosla z Mayo Clinic, popredný výskumník v oblasti senolytík ^[26]. Myšlienka je, že mnohé chronické ochorenia majú spoločného vinníka v bunkovej senescencii, takže senolytická liečba by mohla riešiť základnú príčinu viacerých stavov naraz ^[27]. Napriek tomu Dr. Khosla a ďalší upozorňujú, že senolytiká nie sú univerzálnym riešením^[28]. Miera prínosu môže závisieť od množstva senescentných buniek u jednotlivca a od konkrétneho kontextu ochorenia ^[29]. V nedávnej Khoslovej klinickej štúdii zlepšilo senolytikum dasatinib–kvercetín zdravie kostí len u starších žien, ktoré mali na začiatku vysoké hladiny senescentných buniek – tie s nižším množstvom senescentných buniek zaznamenali len malý efekt ^[30]. To naznačuje, že budúce senolytické terapie možno bude potrebné personalizovať alebo používať v cielenej populácii.

Odborníci tiež vyzývajú na opatrnosť pri príliš skorom nadšení pre senolytiká. Napriek tomu, že doplnky ako kvercetín a fisetín sa predávajú ako domáce prostriedky proti starnutiu, dôkazy u ľudí sú stále minimálne. „Naše zistenia sú proti tomu, čo už mnohí ľudia robia – používajú komerčné produkty ako kvercetín alebo príbuzné zlúčeniny ako fisetín ako prostriedky proti starnutiu bez toho, aby vedeli, či majú dostatočne vysoký počet senescentných buniek, aby z toho mali úžitok, alebo aká dávka či dávkovací režim je potrebný na to, aby bol účinný a zároveň bezpečný,“ varuje Dr. Khosla ^[31]. Dr. Kirkland rovnako odporúča „mimoriadnu opatrnosť“ pri voľnopredajných senolytických doplnkoch, pričom zdôrazňuje, že sú potrebné prísne údaje z výskumov na ľuďoch „dokiaľ a pokiaľ nebudeme mať skutočne reprodukovateľné vedecké údaje, ktoré prijmú regulátori a lekárska komunita.“ ^[32] Stručne povedané, senolytiká majú obrovský potenciál, ale ich široké používanie je zatiaľ predčasné. Tento odbor je ešte len v začiatkoch – „Vieme 2 % z toho, čo potrebujeme vedieť. Je to úplne nová oblasť medicíny. Ak to bude fungovať, zmení to všetko,“ hovorí Dr. Kirkland ^[33].

Novovznikajúce špecifické senolytické zlúčeniny, ktoré treba sledovať

Vedci na celom svete skúmajú množstvo špecifických senolytických zlúčenín – okrem známych ako dasatinib, kvercetín a fisetín – ktoré by mohli tvoriť ďalšiu vlnu terapií proti starnutiu. Tu sú niektoré z menej známych alebo novovznikajúcich senolytík a ich aktuálny stav vo výskume:

Foselutoclax (UBX1325): Inhibítor BCL-xL senolytikum vyvinuté spoločnosťou Unity Biotechnology, foselutoclax je momentálne v 2. fáze klinických skúšok na diabetický makulárny edém (forma straty zraku). Tento liek bol navrhnutý na útok na senescentné bunky v krvných cievach sietnice ^[34]. V nedávnej štúdii pomohla jediná injekcia do oka pacientom s diabetickým ochorením oka vidieť v priemere o 5 písmen viac na optotype po 11 mesiacoch v porovnaní s placebom ^[35]. Zdá sa, že liek selektívne eliminuje senescentné bunky v sietnici a pritom šetrí zdravé bunky ^[36]. Vedci teraz porovnávajú foselutoclax priamo so štandardnou liečbou v klinických skúškach ^[37]. Ak všetko pôjde dobre, odborníci ako Dr. Khosla naznačujú, že by sa toto mohlo stať jednou z prvých senolytických liečebných možností v klinickej praxi v priebehu niekoľkých nasledujúcich rokov ^[38].
XL888 (inhibítor HSP90): V roku 2024 tím z University of California San Francisco predstavil novú skríningovú metódu, ktorá izolovala senescentné bunky z chorých ľudských tkanív s cieľom nájsť nové senolytiká. Ich najlepším objavom bol XL888, inhibítor heat-shock proteínu 90, ktorý bol predtým skúmaný pri rakovine a ktorý sa ukázal ako silné senolytikum proti fibróznym pľúcnym bunkám ^[39]. V myších modeloch idiopatickej pľúcnej fibrózy (IPF) XL888 odstránil senescentné bunky v pľúcach a zlepšil ukazovatele funkcie pľúc ^[40]. Selektívne tiež ničil senescentné bunky vo vzorkách pľúcneho tkaniva od pacientov s IPF ^[41]. „Táto štúdia poskytuje dôkaz konceptu pre platformu, kde sú senescentné bunky priamo izolované z chorých tkanív… čo nám umožňuje identifikovať zlúčeniny, ktoré presne cielia na chorobu spôsobujúce senescentné bunky, namiesto buniek, ktoré sú nevinnými pozorovateľmi,“ vysvetlil Dr. Tien Peng, hlavný autor ^[42]. XL888 predstavuje novú triedu orgánovo-špecifických senolytík, hoci zatiaľ zostáva v preklinickom štádiu.
AI-Objavené senolytiká (ginkgetín, periplocín, oleandrín): Pomocou umelej inteligencie nachádzajú vedci senolytické ihly v kope sena chemických knižníc. V roku 2023 strojovo-učebná štúdia trénovaná na známych údajoch predpovedala niekoľko nových kandidátov na senolytiká ^[43]. Tím experimentálne potvrdil tri nové zlúčeniny – ginkgetín (prírodný biflavón z ginka), periplocín (z tradičnej čínskej liečivej rastliny) a oleandrín (zlúčenina z oleandra) – ktoré selektívne zabíjali senescentné ľudské bunky v kultúre bez poškodenia normálnych buniek ^[44]. Tieto AI-vybrané zlúčeniny preukázali účinnosť porovnateľnú alebo lepšiu ako senolytiká prvej generácie v laboratórnych testoch ^[45]. Zvlášť bol vyzdvihnutý oleandrín pre svoju silnú aktivitu, hoci ide o kardiálny glykozid, ktorý môže byť toxický vo vysokých dávkach ^[46]. Hoci sú ešte ďaleko od klinického použitia, tento prístup ukazuje, ako AI a big data odhaľujú nové senolytické molekuly, ktoré by inak mohli zostať nepovšimnuté.
Navitoklax (ABT-263) a iné repurponované lieky: Navitoklax, onkologický liek zameraný na BCL-2/BCL-xL, bol jednou z prvých zlúčenín identifikovaných (v roku 2016) na likvidáciu senescentných buniek. Preukázal senolytickú aktivitu v starnúcej koži myší, kde podporil rast vlasov a hojenie rán odstránením senescentných buniek ^[47]. Navitoklax však môže spôsobovať toxicitu krvných doštičiek (keďže doštičky sú závislé na BCL-xL), preto je jeho použitie obmedzené. Vedci pracujú na analógoch navitoklaxu alebo bezpečnejších dávkovacích stratégiách, aby využili jeho senolytický efekt bez závažných vedľajších účinkov. Medzi ďalšie existujúce lieky skúmané ako senolytiká patria niektoré inhibítory BET (ako JQ1) a lieky ovplyvňujúce os MDM2–p53 (ako nutlin-3a), ktoré preukázali senolytické účinky v bunkových kultúrach a môžu dokonca znížiť ukazovatele biologického starnutia v bunkách ^[48]. Mnohé z nich sú v počiatočných fázach výskumu, no zdôrazňujú stratégiu repurponovania liekov pre senescenciu – teda testovanie známych liekov proti „zombíckym“ bunkám.
Imunologicky založené senolytiká (CAR-T a ďalšie): Namiesto tradičných liekov niektoré tímy bioinžinierujú imunitný systém, aby vyhľadával senescentné bunky. V roku 2023 tím výskumníkov pod vedením Dr. Coriny Amor demonštroval senolytickú CAR-T bunkovú terapiu: T bunky boli upravené chimérickým antigénovým receptorom, aby rozpoznali proteín (uPAR), ktorý je jedinečne obohatený na senescentných bunkách ^[49]. Keď boli tieto CAR-T bunky podané starým myšiam, účinne odstránili senescentné bunky vo viacerých orgánoch, zlepšili metabolizmus zvierat a zvýšili fyzickú výdrž (liečené myši behali rýchlejšie a dlhšie) ^[50]. Dôležité je, že senolytické CAR-T bunky sa v myšiach nezdali byť toxické pre normálne bunky ^[51]. Podobne biotechnologický startup Deciduous Therapeutics skúma prístupy s prirodzenými zabíjačskými (NK) bunkami, aby stimuloval vlastnú senolytickú imunitnú odpoveď tela ^[52]^[53]. Imunologicky založené senolytiká sú stále experimentálne (CAR-T terapie sú zložité a drahé), ale ponúkajú vysoko cielený spôsob eliminácie senescentných buniek.
Senolytické génové terapie: Jedna z najviac futuristických stratégií zahŕňa podanie bunkám „samovražedného génu“, ktorý sa aktivuje iba v senescentných bunkách. Napríklad spoločnosť Oisín Biotechnologies vyvíja génovú terapiu na báze lipidových nanočastíc, ktorá dodáva gén kódujúci kaspázu-9, silný proteín spôsobujúci bunkovú smrť ^[54]. Trik spočíva v tom, že tento gén je spojený s promótorom, ktorý sa zapína iba v bunkách s vysokou hladinou p16 alebo p53 – molekulárnych markerov, ktoré sú zvýšené v senescentných bunkách ^[55]. U myší a dokonca aj v predbežných testoch na opiciach bola táto génová terapia podávaná ako mesačné injekcie a selektívne zabíjala senescentné bunky v celom tele, čo viedlo k zníženiu krehkosti a výskytu rakoviny u starých myší ^[56]. Zdravé bunky zostali nepoškodené, pretože neaktivovali smrteľný gén ^[57]. Tento elegantný prístup „inteligentnej bomby“ je stále vo fáze preklinického vývoja (Oisín nedávno získal financovanie v roku 2024 na postup k ľudským klinickým skúškam ^[58]), ale predstavuje vysoko presnú senolytickú taktiku – takú, ktorá by potenciálne mohla odstrániť senescentné bunky bez vedľajších účinkov systémového lieku.

Najnovšie správy a výskum (2024–2025)

Za posledné dva roky došlo k rýchlemu pokroku vo výskume senolytík, s povzbudivými prelomami aj triezvymi poučeniami:

Klinické míľniky skúšok: Rok 2024 priniesol výsledky prvých randomizovaných skúšok senolytík u ľudí. V klinickej štúdii fázy 2 pod vedením Mayo Clinic užívalo 60 žien vo veku nad 65 rokov dasatinib a kvercetín (D+Q) prerušovane počas 20 týždňov na testovanie účinkov na zdravie kostí ^[59]. Výsledok, publikovaný v Nature Medicine v júli 2024, ukázal mierne prínosy pre tvorbu kostí – D+Q zvýšilo tvorbu kostí a hustotu kostí v zápästí – ale najmä u účastníčok, ktoré mali na začiatku vysokú záťaž senescentných buniek ^[60]. To naznačuje, že senolytiká môžu byť najviac užitočné pre tých, ktorí starnú rýchlejšie alebo majú určité ochorenia. Ďalší titulok z tejto štúdie: D+Q nemalo významný vplyv na odbúravanie kostí, čo naznačuje čiastočný účinok ^[61]. Aj keď to nie je veľký úspech, išlo o prvú kontrolovanú štúdiu, ktorá ukázala, že senolytikum môže ovplyvniť ľudskú biológiu, a zdôraznila potrebu identifikovať, ktorí pacienti budú mať najväčší úžitok ^[62].
Nádej na liečbu straty zraku: Začiatkom roku 2024 spoločnosť Unity Biotechnology oznámila sľubné výsledky fázy 1/2 s použitím ich senolytika foselutoclax pri diabetickom makulárnom edéme. Údaje, ktoré boli neskôr publikované v Nature Medicine, ukázali, že jediná injekcia lieku do očí pacientov viedla k trvalému zlepšeniu zraku počas takmer jedného roka^[63], ^[64]. Odstránením senescentných buniek, ktoré spôsobovali únik krvi z ciev v sietnici, liečba zlepšila zdravie sietnice a zrakovú ostrosť (pacienti dokázali prečítať niekoľko ďalších písmen na optotype) ^[65]. Tieto výsledky boli označené ako dôkaz, že senolytiká môžu priniesť „modifikujúce ochorenie“ výhody, nielen dočasnú úľavu od symptómov. Unity teraz realizuje väčšiu štúdiu v porovnaní so štandardnou anti-VEGF terapiou pre makulárny edém ^[66]. Ak bude úspešná, toto by sa mohlo stať prvým schváleným senolytickým liekom – nie pre starnutie všeobecne, ale pre ochorenie zraku súvisiace s vekom. Ako výskumníci poznamenali, potvrdzuje to aj stratégiu zamerania sa na senescenciu pri konkrétnych ochoreniach. „Výsledky Unity sú sľubné,“ hovorí Dr. Khosla. „Myslím si, že v priebehu nasledujúcich piatich rokov by sme mohli vidieť túto liečbu diabetického makulárneho edému ponúkanú v klinickej praxi.“ ^[67]
Alzheimerova choroba a starnutie mozgu: Po povzbudivých štúdiách na myšiach sa senolytiká začali testovať pri Alzheimerovej chorobe. V roku 2022 malá bezpečnostná štúdia u pacientov v ranom štádiu Alzheimerovej choroby ukázala, že D+Q bol tolerovaný a dasatinib bol detegovaný v mozgovomiechovom moku (čo znamená, že prenikol do mozgu) ^[68], ^[69]. Quercetín sa v CSF neobjavil (môže sa príliš rýchlo rozkladať), ale boli naplánované väčšie štúdie, aby sa zistilo, či sa zlepšuje kognícia u pacientov s Alzheimerovou chorobou počas 9 mesiacov senolytickej terapie ^[70]. Výsledky sa očakávajú v roku 2025 ^[71]. Navyše, výskumníci z Mayo Clinic v roku 2024 oznámili, že senolytická liečba môže zvýšiť ochranné mozgové proteíny u myší aj ľudí ^[72], čo naznačuje možné výhody pre neurodegeneráciu. Hoci je ešte priskoro vyhlásiť senolytiká za životaschopnú liečbu demencie, roky 2024–2025 prinesú kľúčové údaje, ktoré odpovedia na otázku, či zabíjanie zombie buniek môže spomaliť alebo zmeniť priebeh starnutia mozgu.
Nové ciele a nástroje: Vedci tiež rozširujú senolytický arzenál prostredníctvom nových cieľov a technológií. Štúdia UCSF (máj 2024), ktorá identifikovala XL888, predstavila techniku na vyhľadávanie senescentných buniek z chorých orgánov a priame testovanie liekov na nich ^[73]^[74]. To by mohlo viesť k senolytikám prispôsobeným konkrétnym ochoreniam, napríklad pri pľúcnej fibróze, kde bežné senolytiká nemusia fungovať tak dobre. Na inom fronte tím na Stanforde v roku 2025 predstavil priekopnícku MRI zobrazovaciu sondu, ktorá rozsvieti senescentné bunky v tele ^[75]. Tento neinvazívny nástroj využíva na zvýraznenie „zombických buniek“ v snímkach kontrastnú látku citlivú na galaktozidázu, čo by mohlo lekárom umožniť identifikovať pacientov s vysokým množstvom senescentných buniek a sledovať, či senolytická liečba tieto bunky skutočne odstraňuje ^[76]. Takáto technológia je kľúčová, pretože v súčasnosti neexistuje jednoduchý spôsob, ako merať senescentné bunky u žijúceho človeka ^[77]. S takýmto zobrazovacím činidlom by klinické štúdie mohli rýchlejšie získať výsledky (v priebehu týždňov) o tom, či senolytikum zasahuje svoj cieľ, namiesto čakania mesiacov na funkčné výsledky ^[78]. Tieto pokroky – lepšie objavovanie cieľov a lepšie meranie – spolu urýchľujú prechod senolytík z teórie do terapie.
Priemyselné a investičné kroky: Prísľub senolytík podnietil vznik mnohých biotechnologických startupov a výskumných programov. Unity Biotechnology vstúpila na burzu v roku 2018 a napriek počiatočným neúspechom (ich prvé senolytikum na osteoartritídu nesplnilo stanovený cieľ) sa preorientovala na oftalmológiu, kde teraz zaznamenáva úspech ^[79]. Ďalšie spoločnosti ako Oisín Biotechnologies (génová terapia) a Deciduous Therapeutics (modulácia imunitných buniek) získali v roku 2024 nové financovanie na posun svojich senolytických platforiem do klinických skúšok ^[80], ^[81]. Do hry vstupujú aj veľkí hráči: napríklad pobočky Johnson & Johnson skúmali možnosti senolytík (J&J financovala niektoré rané výskumy fisetínu) a National Institute on Aging sponzoruje viacero klinických štúdií. K roku 2024 prebiehalo približne 20 klinických skúšok senolytických látok po celom svete ^[82], zameraných na stavy od pľúcnej fibrózy cez krehkosť až po ochorenia obličiek. Tento počet pravdepodobne porastie, čo odráža rastúce uznanie, že modifikácia základnej biológie starnutia by mohla priniesť novú triedu liekov.

Výhľad: Hype, nádej a čo bude ďalej

Senolytické lieky sú na čele gerovedy, na priesečníku medzi hype a nádejou. Na jednej strane je myšlienka, že by sme mohli liečiť samotné starnutie – pravidelným odstraňovaním „vyradených“ buniek z tela – revolučná. Rané štúdie na zvieratách ukazujúce omladenie a prvé ľudské skúšky naznačujúce prínosy vyvolali nadšenie, že by sme konečne mohli cieliť na starnutie v jeho jadre namiesto riešenia jedného ochorenia po druhom ^[83]. Pipeline ďalšej generácie senolytík a inovácií okolo nich (od chemikálií objavených pomocou AI cez génové terapie až po inžinierstvo imunitných buniek) ukazuje oblasť, ktorá sa pohybuje pozoruhodnou rýchlosťou a kreativitou. Každá nová pozitívna štúdia posilňuje nádej, že by sme mohli pridať zdravé roky ľudskému životu vyčistením toxických buniek. Ako to vystihol jeden titulok, vedci nachádzajú spôsoby, ako „zabiť ‘zombie’ bunky, ktoré spôsobujú starnutie.“^[84]^[85]

Na druhej strane odborníci tento entuziazmus zmierňujú realizmom. Doteraz žiadny senolytik nebol schválený na všeobecné použitie a klinické výsledky, hoci sú zaujímavé, boli zmiešané alebo len mierne. Zostáva mnoho otvorených otázok: Ako podávať senolytiká bezpečne, bez poškodenia potrebných buniek alebo spôsobenia nežiaducich vedľajších účinkov? Aké sú správne dávkovacie režimy (keďže úplné odstránenie senescentných buniek nemusí byť potrebné – alebo dokonca bezpečné – vo všetkých prípadoch)? A čo je kľúčové, ako určiť, kto by mal byť liečený? „Je potrebný ďalší výskum na lepšiu identifikáciu ľudí, ktorí by mohli mať prospech zo senolytickej liečby, a na vývoj špecifickejších a účinnejších senolytických liekov, ktoré by mohli byť účinné u väčšieho počtu ľudí,“ zdôrazňuje Dr. Khosla ^[86]. Je tu tiež otázka prospešných úloh senescentných buniek – napríklad pri hojení rán alebo boji proti skorému štádiu rakoviny – čo znamená, že ich nevyberané odstránenie by mohlo mať negatívne dôsledky ^[87]. Dosiahnutie správnej rovnováhy bude kľúčové.

V nasledujúcich rokoch pravdepodobne uvidíme zdokonalené stratégie (ako selektívne „druhej generácie“ senolytiká, ktoré zasahujú len najproblematickejšie bunky ^[88]), kombinované prístupy (spájanie senolytík s protizápalovými alebo inými geroprotektívnymi liekmi) a hlbšie skúmanie biológie (na pochopenie podtypov senescencie v rôznych tkanivách). Je to náročná úloha, ale potenciálny prínos je obrovský. Ak senolytické terapie splnia aspoň časť svojho sľubu, mohli by transformovať medicínu – liečiť alebo predchádzať viacerým ochoreniam súvisiacim s vekom spoločne, namiesto jedného po druhom ^[89], ^[90]. Predstavte si budúcnosť, v ktorej by 70-ročný človek mohol každoročne alebo každé dva roky podstúpiť senolytickú liečbu na odstránenie toxických buniek a výrazne si predĺžiť zdravú dĺžku života. Práve táto vízia poháňa výskumníkov vpred, aj keď si uvedomujú, koľko sa ešte musia naučiť. „Vieme len 2 % z toho, čo potrebujeme vedieť,“ priznáva Dr. Kirkland ^[91]. „Toto je úplne nová oblasť medicíny. Ak to bude fungovať, zmení to všetko.“ ^[92]

Jedna vec je jasná: senolytiká sa posunuli od sci-fi myšlienky k reálnemu vedeckému úsiliu. Nasledujúce roky, s viacerými výsledkami klinických štúdií a možno aj prvým schváleným senolytickým liekom, určia, ako ďaleko môžeme zájsť v otáčaní hodín starnutia späť. Zatiaľ prevláda opatrný optimizmus. Zombie bunky boli varované – a boj o zdravší, dlhší život sa začal.

Zdroje:

Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, “Are Senolytic Supplements Right for Me?” (nov 2024) ^[93]
Carissa Wong – Nature News Feature, “How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (máj 2024) ^[94]
Unity Biotechnology – Výsledky klinickej štúdie pri diabetickom ochorení oka (Nature Medicine 2024) ^[95]
Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolytická štúdia u starších žien (Nature Medicine 2024) ^[96]
Lee et al. – Journal of Clinical Investigation (máj 2024): XL888 identifikovaný ako senolytikum pri pľúcnej fibróze ^[97]^[98]
Smer-Barreto et al. – Nature Communications (jún 2023): AI objav ginkgetínu, periplocínu, oleandrínu ^[99]
Fight Aging! – Súhrn “A Tour of Senolytic Therapies” (máj 2024) ^[100]
Stanford Medicine – Nová MRI sonda pre senescentné bunky (npj Imaging 2025) ^[101]