Skrivni ubijalci “zombi celic”: nišna senolitična zdravila v boju proti staranju

• Leta 2015 je ekipa Mayo Clinic in Scripps Research pokazala, da kombinacija dasatiniba in kvercetina selektivno uničuje senescentne celice pri starejših miših, kar izboljša krhkost in delovanje srca.
• Prva generacija senolitikov vključuje dasatinib in kvercetin ter je vstopila v varnostno testiranje na ljudeh za stanja, kot sta idiopatska pljučna fibroza in osteoartritis.
• Leta 2024 je Mayo Clinic vodila drugo fazo kliničnega preizkusa dasatiniba in kvercetina pri 60 ženskah, starejših od 65 let, za 20 tednov, kar je pokazalo zmerno tvorbo kosti in povečano gostoto zapestnih kosti pri udeleženkah z visokim bremenom senescentnih celic; objavljeno v Nature Medicine julija 2024.
• Foselutoklaks (UBX1325), senolitik, usmerjen na BCL-xL podjetja Unity Biotechnology, je v drugi fazi za diabetični makularni edem in po enkratni intraokularni injekciji so bolniki po 11 mesecih pridobili približno 5 črk na očesni tabeli v primerjavi s placebom.
• XL888, inhibitor toplotnega šok proteina 90, se je izkazal kot najboljši zadetek v AI-vodenih preizkusih UCSF leta 2024 in je odstranil senescentne pljučne celice v mišjih modelih idiopatske pljučne fibroze, z izboljšanim delovanjem pljuč v predkliničnih študijah.
• AI-vodena študija iz leta 2023 je identificirala tri kandidate za senolitike—ginkgetin, periplocin in oleandrin—ki so potrjeno uničili senescentne človeške celice v kulturi, pri čemer je oleandrin pokazal posebej močno aktivnost, vendar možno kardiotoksičnost pri visokih odmerkih.
• Navitoklaks (ABT-263), eden najzgodnejših identificiranih senolitikov leta 2016, cilja na BCL-2/BCL-xL in je odstranil senescentne celice v koži starih miši, izboljšal rast las in celjenje ran, vendar povzročal toksičnost za trombocite.
• Senolitčna CAR-T terapija, zasnovana za prepoznavanje uPAR, je odstranila senescentne celice v več organih pri starih miših, izboljšala metabolizem in vzdržljivost brez očitne toksičnosti za normalne celice.
• Oisín Biotechnologies razvija gensko terapijo z lipidnimi nanodelci, ki dostavlja kaspazo-9 pod promotorjem, aktivnim v celicah z visokim p16 ali p53, kar je pri miših in nekaterih opicah zmanjšalo krhkost in pojavnost raka po mesečnih injekcijah ter napreduje proti kliničnim preizkusom po financiranju leta 2024.
• Od leta 2024–2025 poteka po svetu približno 20 kliničnih preizkusov senolitikov, pri čemer leto 2024 zaznamuje prvo randomizirano klinično preizkušnjo na ljudeh (dasatinib+kvercetin), Unityjev foselutoklaks pa kaže izboljšanje vida pri diabetičnem makularnem edemu; rezultati preizkusov za Alzheimerjevo bolezen so pričakovani leta 2025.

Obljuba senolitikov: boj proti “zombi celicam” staranja

Stoletja so ljudje iskali vrelec mladosti. Danes se znanstveniki osredotočajo na zanimivo strategijo – senolitiki – ki bi lahko pomagali obrniti biološko uro nazaj. Te spojine ciljajo na tako imenovane “zombi celice” v naših telesih, uradno znane kot senescentne celice, ki se prenehajo deliti, a nočejo odmreti ^[1]. S staranjem se te senescentne celice kopičijo in izločajo škodljive signale, ki povzročajo vnetja, poškodbe tkiv in samo staranje ^[2]. Senolitiki so zasnovani za selektivno uničenje teh poškodovanih celic, kar bi lahko upočasnilo staranje in z enim samim zdravljenjem ublažilo številna stanja, povezana s starostjo.

Raziskovalci so prvo senolitično prelomnico odkrili leta 2015, ko je ekipa iz Mayo Clinic in Scripps Research ugotovila, da kombinacija dveh spojin – zdravila za levkemijo dasatinib in rastlinskega flavonoida kvercetin – selektivno uničuje senescentne celice pri starejših miših, zaradi česar so bile živali manj krhke in se jim je izboljšala srčna funkcija ^[3], ^[4]. Ta ključna študija je odprla vrata v »povsem novo področje medicine«, kot pravi pionir geroscience dr. James Kirkland ^[5]. Izraz senolitiki je bil ustvarjen za opis tega pristopa odstranjevanja toksičnih starajočih se celic. Teoretično bi lahko odstranjevanje teh celičnih povzročiteljev težav omogočilo regeneracijo tkiv in pomladitev telesa. Kot pravi dr. Anirvan Ghosh, izvršni direktor podjetja Unity Biotechnology: »Prepričan sem, da bodo senolitiki imeli vpliv v klinični praksi… Mislim, da je vprašanje res, kakšno bo to zdravilo in katero bo prvo odobreno zdravilo.« ^[6] Takšen optimizem spodbuja val raziskav tako na področju ponovno uporabljenih zdravil kot novih molekul, ki napadajo senescentne celice.

Kaj so senolitična zdravila in kako delujejo?

Senescentne celice (ali »zombi celice«) so stare ali poškodovane celice, ki so trajno prenehale z delitvijo. Namesto da bi odmrele, kot bi morale, te celice vztrajajo in izločajo toksično mešanico vnetnih signalov – imenovano senescence-associated secretory phenotype (SASP) – ki lahko škoduje sosednjim zdravim celicam ^[7]. Običajno imunski sistem odstrani senescentne celice. Toda s starostjo se imunski sistem oslabi in ne more več slediti ^[8]. Posledica je naraščajoče breme zombi celic, ki prispevajo k staranju in kroničnim boleznim, od osteoporoze in diabetesa do bolezni ledvic, srca in nevrodegenerativnih bolezni ^[9].

Senolitična zdravila so spojine, ki iščejo te starajoče se celice in sprožijo njihovo smrt, pri tem pa prizanašajo normalnim celicam. Ena ključnih strategij je, da prisilijo “zombi” celice v apoptozo (programirano celično smrt) tako, da blokirajo preživetvene proteine, ki jih starajoče se celice uporabljajo za odpor proti smrti ^[10]. Na primer, dasatinib in drugi senolitiki zavirajo proteine iz družine BCL-2, s čimer potisnejo starajoče se celice čez rob v samouničenje ^[11]. S tem, ko tem celicam odrežejo zadnjo rešilno bilko, senolitiki učinkovito “počistijo smeti” in omogočijo tkivom, da se zacelijo. Pri miših je občasno zdravljenje s senolitiki povzročilo impresivne obrate starostnega upada, izboljšalo delovanje srca, ledvic in vzdržljivost pri starejših živalih ^[12]. Odstranjevanje starajočih se celic je prav tako omejilo bolezenske procese v modelih Alzheimerjeve bolezni, osteoartritisa in drugih ^[13], ^[14].

Zgodnje klinične študije senolitikov pri ljudeh so zdaj v teku. Prva generacija senolitikov (kot je kombinacija dasatinib+quercetin ali naravne spojine, kot je fisetin) se preizkuša glede varnosti in koristi pri stanjih, kot so idiopatska pljučna fibroza, diabetes, Alzheimerjeva bolezen in osteoartritis ^[15], ^[16]. Znanstveniki pa opozarjajo, da ti začetni senolitiki – pogosto ponovno uporabljena zdravila proti raku ali prehranska dopolnila – morda niso čudežna rešitev. Lahko imajo stranske učinke in morda delujejo le na določene vrste tkiv ali podskupine starajočih se celic ^[17]. To je spodbudilo tekmo za senolitike naslednje generacije, ki so močnejši in natančnejši ter lahko ciljajo širši spekter starajočih se celic z manj stranskimi učinki ^[18].

Zakaj uničiti »zombi celice«? – Povezave med staranjem in boleznimi

Zakaj si znanstveniki tako prizadevajo uničiti senescentne celice? Izkazalo se je, da so te vztrajajoče celice temeljni dejavnik procesa staranja in številnih bolezni starosti. Študije kažejo, da se z nabiranjem senescentnih celic povečuje kronično vnetje (včasih imenovano »inflammaging«) in izločajo encime, ki razgrajujejo strukturo tkiva ^[19]. To ustvarja strupeno okolje, ki lahko pospeši napredovanje bolezni. Raziskovalci so povezali kopičenje senescentnih celic s stanji, kot so artritis, ateroskleroza, diabetes, Alzheimerjeva bolezen, pljučna fibroza in ledvična bolezen^[20], ^[21]. V bistvu te zombi celice aktivno prispevajo k ravno tisti krhkosti, poškodbam organov in upadu imunskega sistema, ki jih povezujemo s staranjem^[22].

Odstranjevanje senescentnih celic pri živalskih modelih je prineslo izjemne koristi. Na primer, zdravljenje miši s senolitiki je obrnilo nekatere vidike osteoartritisa in omogočilo ponovno rast hrustanca v poškodovanih sklepih ^[23]. V mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni je odstranjevanje senescentnih celic zmanjšalo vnetje v možganih in izboljšalo spominske sposobnosti ^[24]. Senolitiki so podaljšali zdravo življenjsko dobo miši in upočasnili razvoj več starostnih bolezni ^[25]. Ti izsledki nakazujejo, da senescentne celice niso le spremljevalci staranja, temveč ključni usmerjevalci procesa staranja – in da lahko že odstranitev dela teh celic obnovi bolj mladostno delovanje tkiv.

Poleg staranja samega bi lahko senolitiki postali terapija za več bolezni. »Senolitična zdravila bi lahko bila uporabna proti določenim boleznim, kot so idiopatska pljučna fibroza, demenca, sladkorna bolezen, bolezni srca in druge,« pravi dr. Sundeep Khosla iz klinike Mayo, vodilni raziskovalec senolitikov ^[26]. Ideja je, da si številne kronične bolezni delijo skupnega krivca v celični senescenci, zato bi lahko senolitično zdravljenje napadlo osnovni vzrok več stanj hkrati ^[27]. Kljub temu dr. Khosla in drugi opozarjajo, da senolitiki niso univerzalno zdravilo^[28]. Stopnja koristi je lahko odvisna od posameznikove obremenitve s senescentnimi celicami in specifičnega konteksta bolezni ^[29]. V Khoslovi nedavni klinični študiji je senolitik dasatinib–kvercetin izboljšal zdravje kosti le pri starejših ženskah, ki so imele na začetku visoke ravni senescentnih celic – tiste z nižjo obremenitvijo senescentnih celic niso opazile skoraj nobenega učinka ^[30]. To nakazuje, da bodo morda morale biti prihodnje senolitične terapije prilagojene posamezniku ali uporabljene v ciljno usmerjenih populacijah.

Strokovnjaki prav tako pozivajo k previdnosti pri prehitrem navdušenju nad senolitiki. Kljub temu, da se dodatki, kot sta kvercetin in fisetin, prodajajo kot pripomočki za samostojno zaviranje staranja, so dokazi pri ljudeh še vedno minimalni. »Naše ugotovitve nasprotujejo temu, kar že počne veliko ljudi – uporabljajo komercialne izdelke, kot je kvercetin, ali sorodne spojine, kot je fisetin, kot sredstva proti staranju, ne da bi vedeli, ali imajo dovolj veliko število senescentnih celic, da bi imeli korist, ali kakšen odmerek oziroma režim odmerjanja je potreben, da bi bil učinkovit in hkrati varen,« opozarja dr. Khosla ^[31]. Dr. Kirkland prav tako svetuje »izjemno previdnost« pri uporabi senolitičnih dodatkov brez recepta in poudarja, da so potrebni strogi podatki iz raziskav na ljudeh »dokler in razen če nimamo res ponovljivih znanstvenih podatkov, ki jih sprejmejo regulatorji in medicinska skupnost.« ^[32] Skratka, senolitiki imajo izjemen potencial, vendar je njihova široka uporaba trenutno preuranjena. Področje je še v povojih – »Vemo 2 % tistega, kar bi morali vedeti. To je povsem novo področje medicine. Če bo delovalo, bo spremenilo vse,« pravi dr. Kirkland ^[33].

Nastajajoče nišne senolitične spojine, ki jih velja spremljati

Raziskovalci po vsem svetu preučujejo vrsto nišnih senolitičnih spojin – poleg dobro znanih dasatiniba, kvercetina in fisetina – ki bi lahko predstavljale naslednji val terapij proti staranju. Tukaj je nekaj manj znanih ali nastajajočih senolitikov in njihov trenutni položaj v raziskavah:

• Foselutoklaks (UBX1325): BCL-xL inhibitor senolitik, ki ga je razvilo podjetje Unity Biotechnology, foselutoklaks je trenutno v 2. fazi kliničnih preskušanj za diabetični makularni edem (oblika izgube vida). To zdravilo je bilo zasnovano za napad na starajoče se celice v krvnih žilah mrežnice ^[34]. V nedavni študiji je enkratna injekcija v oko pomagala bolnikom s sladkorno boleznijo oči, da so v povprečju videli 5 črk več na vidni tabeli 11 mesecev kasneje v primerjavi s placebom ^[35]. Zdi se, da zdravilo selektivno odstranjuje starajoče se celice v mrežnici, medtem ko prihrani zdrave celice ^[36]. Raziskovalci zdaj primerjajo foselutoklaks neposredno s standardno oskrbo v kliničnih preskušanjih ^[37]. Če bo vse potekalo po načrtih, strokovnjaki, kot je dr. Khosla, menijo, da bi to lahko postalo eno prvih senolitičnih zdravljenj v kliniki v naslednjih nekaj letih ^[38].
• XL888 (inhibitor HSP90): Leta 2024 je ekipa z Univerze Kalifornije v San Franciscu predstavila novo metodo presejanja, ki je izolirala senescentne celice iz obolelih človeških tkiv za iskanje novih senolitikov. Njihova najboljša najdba je bil XL888, inhibitor proteina toplotnega šoka 90, ki je bil prej preučen pri raku, za katerega so ugotovili, da je močan senolitik proti fibrotičnim pljučnim celicam ^[39]. V mišjih modelih idiopatske pljučne fibroze (IPF) je XL888 odstranil senescentne celice v pljučih in izboljšal označevalce pljučne funkcije ^[40]. Prav tako je selektivno uničil senescentne celice v vzorcih pljučnega tkiva bolnikov s človeško IPF ^[41]. »Ta študija zagotavlja dokaz koncepta za platformo, kjer so senescentne celice neposredno izolirane iz obolelih tkiv … kar nam omogoča, da identificiramo spojine, ki natančno ciljajo na bolezen povzročajoče senescentne celice, namesto na celice, ki so nedolžni opazovalci,« je pojasnil dr. Tien Peng, vodilni avtor ^[42]. XL888 predstavlja nov razred organsko specifičnih senolitikov, čeprav je še vedno v predklinični fazi.
• Z AI odkriti senolitiki (ginkgetin, periplocin, oleandrin): Z uporabo umetne inteligence raziskovalci najdejo senolitične igle v senu kemijskih knjižnic. Leta 2023 je študija strojnega učenja, usposobljena na znanih podatkih, napovedala več novih kandidatov za senolitike ^[43]. Ekipa je eksperimentalno potrdila tri nove spojine – ginkgetin (naravni biflavon iz ginka), periplocin (iz tradicionalne kitajske zdravilne rastline) in oleandrin (spojina iz oleandra) – ki so selektivno uničevale senescentne človeške celice v kulturi brez škode za normalne celice ^[44]. Te z AI izbrane spojine so v laboratorijskih testih pokazale moč, primerljivo ali boljšo od senolitikov prve generacije ^[45]. Posebej je bil izpostavljen oleandrin zaradi svoje močne aktivnosti, čeprav je srčni glikozid, ki je lahko v visokih odmerkih toksičen ^[46]. Čeprav so še daleč od klinične uporabe, ta pristop prikazuje, kako AI in veliki podatki odkrivajo nove senolitične molekule, ki bi jih sicer lahko spregledali.
• Navitoklaks (ABT-263) in druga ponovno uporabljena zdravila: Navitoklaks, zdravilo za raka, ki cilja na BCL-2/BCL-xL, je bila ena prvih spojin, identificiranih (leta 2016) za odstranjevanje senescentnih celic. Pokazal je senolitično aktivnost v starani koži miši, izboljšal rast las in celjenje ran z odstranjevanjem senescentnih celic ^[47]. Vendar lahko navitoklaks povzroči toksičnost za trombocite (ker trombociti potrebujejo BCL-xL), zato je njegova uporaba omejena. Raziskovalci delajo na analogih navitoklaksa ali varnejših strategijah odmerjanja, da bi izkoristili njegov senolitični učinek brez hudih stranskih učinkov. Druga obstoječa zdravila, ki jih preučujejo kot senolitike, vključujejo nekatere BET inhibitorje (kot je JQ1) in zdravila osi MDM2–p53 (kot je nutlin-3a), ki so pokazala senolitične učinke v celičnih kulturah in lahko celo zmanjšajo kazalce biološkega staranja v celicah ^[48]. Mnoge od teh so v zgodnjih fazah raziskav, vendar poudarjajo strategijo ponovne uporabe zdravil za senescenco – jemanje znanih zdravil in njihovo testiranje na “zombi” celicah.
• Imunsko osnovani senolitiki (CAR-T in več): Namesto tradicionalnih zdravil nekatere ekipe bioinženirajo imunski sistem, da bi izsledil senescentne celice. Leta 2023 je ekipa raziskovalcev pod vodstvom dr. Corine Amor predstavila senolitično CAR-T celično terapijo: T celice so bile inženirsko spremenjene s himeričnim antigenskim receptorjem, da prepoznajo protein (uPAR), ki je edinstveno prisoten na senescentnih celicah ^[49]. Ko so te CAR-T celice vbrizgali starim mišim, so učinkovito odstranile senescentne celice v več organih, izboljšale metabolizem živali in povečale fizično vzdržljivost (zdravljene miši so tekle hitreje in dlje) ^[50]. Pomembno je, da senolitične CAR-T celice niso bile toksične za normalne celice pri miših ^[51]. Podobno biotehnološko podjetje Deciduous Therapeutics raziskuje pristope z naravnimi celicami ubijalkami (NK), da bi spodbudili lastni senolitični imunski odziv telesa ^[52][53]. Imunsko osnovani senolitiki so še vedno eksperimentalni (CAR-T terapije so zapletene in drage), vendar ponujajo zelo ciljno usmerjen način za odstranjevanje senescentnih celic.
• Senolitične genske terapije: Ena izmed najbolj futurističnih strategij vključuje vnos “samomorilskega gena” v celice, ki se aktivira samo v starajočih se celicah. Na primer, Oisín Biotechnologies razvija gensko terapijo z lipidnimi nanodelci, ki dostavi gen za kaspazo-9, močan protein, ki povzroča celično smrt ^[54]. Trik je v tem, da je ta gen povezan s promotorjem, ki se vklopi le v celicah z visoko izraženim p16 ali p53 – molekularnima označevalcema, ki sta povišana v starajočih se celicah ^[55]. Pri miših in celo v predhodnih testih na opicah so to gensko terapijo dajali kot mesečne injekcije in je selektivno uničila starajoče se celice po vsem telesu, kar je pri starih miših vodilo do manjše krhkosti in nižje pojavnosti raka ^[56]. Zdrave celice so ostale nepoškodovane, ker niso aktivirale smrtonosnega gena ^[57]. Ta eleganten pristop “pametne bombe” je še vedno v predkliničnem razvoju (Oisín je nedavno leta 2024 pridobil sredstva za napredovanje proti kliničnim preizkušanjem na ljudeh ^[58]), vendar predstavlja izjemno natančno senolitično taktiko – takšno, ki bi lahko potencialno odstranila starajoče se celice brez stranskih učinkov sistemskih zdravil.

Najnovejše novice in raziskave (2024–2025)

V zadnjih dveh letih smo bili priča hitremu napredku v senolitičnih raziskavah, z obetavnimi preboji in tudi streznitvenimi lekcijami:

• Mejniki kliničnih preskušanj: Leto 2024 je prineslo rezultate prvih randomiziranih preskušanj senolitikov pri ljudeh. V klinični študiji faze 2 pod vodstvom Mayo Clinic je 60 žensk, starejših od 65 let, občasno jemalo dasatinib in kvercetin (D+Q) 20 tednov, da bi preverili učinke na zdravje kosti ^[59]. Rezultati, objavljeni v Nature Medicine julija 2024, so pokazali zmerne koristi za izgradnjo kosti – D+Q je povečal nastajanje kosti in gostoto zapestnih kosti – vendar predvsem pri udeleženkah, ki so imele na začetku veliko breme senescentnih celic ^[60]. To nakazuje, da bi bili senolitiki morda najbolj koristni za tiste, ki se starajo hitreje ali imajo določena bolezenska stanja. Druga pomembna ugotovitev te študije: D+Q ni bistveno vplival na razgradnjo kosti, kar kaže na delni učinek ^[61]. Čeprav to ni popoln uspeh, je bilo to prvo kontrolirano preskušanje, ki je pokazalo, da lahko senolitik vpliva na človeško biologijo, in poudarilo je potrebo po prepoznavanju, kateri bolniki bodo imeli največ koristi ^[62].
• Upanje za zdravljenje izgube vida: V začetku leta 2024 je podjetje Unity Biotechnology objavilo obetavne rezultate faze 1/2 z uporabo svojega senolitika foselutoklaks pri diabetičnem makularnem edemu. Podatki, kasneje objavljeni v Nature Medicine, so pokazali, da je enkratna injekcija zdravila v oči bolnikov prinesla trajne izboljšave vida skoraj eno leto^[63], ^[64]. Z odstranjevanjem starajočih se celic, ki so povzročale puščanje krvnih žil v mrežnici, je zdravljenje izboljšalo zdravje mrežnice in ostrino vida (bolniki so lahko prebrali več črk na vidni tabeli) ^[65]. Ti rezultati so bili pozdravljeni kot dokaz, da bi senolitiki lahko prinesli “bolezen-spreminjajoče” koristi, ne le začasno lajšanje simptomov. Unity zdaj izvaja večjo študijo v primerjavi s standardno anti-VEGF terapijo za makularni edem ^[66]. Če bo uspešna, bi to lahko postal prvi odobreni senolitični lijek – ne za staranje na splošno, ampak za starostno bolezen vida. Kot so poudarili raziskovalci, to potrjuje tudi strategijo ciljanja staranja celic pri določenih boleznih. “Rezultati podjetja Unity so obetavni,” pravi dr. Khosla. “Mislim, da bomo v naslednjih petih letih to zdravljenje za diabetični makularni edem videli v klinični praksi.” ^[67]
• Alzheimerjeva bolezen in staranje možganov: Po spodbudnih študijah na miših so senolitiki prešli v testiranje za Alzheimerjevo bolezen. Leta 2022 je majhna varnostna študija pri bolnikih z zgodnjo Alzheimerjevo boleznijo pokazala, da sta bila D+Q dobro prenašana, dasatinib pa je bil zaznan v cerebrospinalni tekočini (kar pomeni, da prodre v možgane) ^[68], ^[69]. Kvercetin ni bil zaznan v cerebrospinalni tekočini (morda se prehitro razgradi), vendar so bili načrtovani večji preizkusi, da bi preverili, ali se kognitivne sposobnosti bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo izboljšajo po 9 mesecih senolitične terapije ^[70]. Rezultati se pričakujejo leta 2025 ^[71]. Poleg tega so raziskovalci na kliniki Mayo leta 2024 poročali, da lahko senolitično zdravljenje poveča zaščitne možganske proteine pri miših in ljudeh ^[72], kar nakazuje možne koristi za nevrodegeneracijo. Čeprav je še prezgodaj, da bi senolitike razglasili za učinkovito zdravljenje demence, bosta leti 2024–2025 prinesli ključne podatke, ki bodo odgovorili na vprašanje, ali lahko uničevanje “zombi” celic upočasni ali spremeni potek staranja možganov.
• Nove tarče in orodja: Znanstveniki prav tako širijo senolitični arzenal z novimi tarčami in tehnologijami. Študija UCSF (maj 2024), ki je identificirala XL888, je predstavila tehniko za izlov starajočih se celic iz obolelih organov in neposredno testiranje zdravil na njih ^[73][74]. To bi lahko vodilo do boleznim prilagojenih senolitikov za stanja, kot je pljučna fibroza, kjer splošni senolitiki morda niso tako učinkoviti. Na drugi strani je ekipa na Stanfordu leta 2025 predstavila prelomno MRI sondo za slikanje, ki v telesu osvetli starajoče se celice ^[75]. To neinvazivno orodje uporablja na galaktozidazo občutljiv kontrastni agens za poudarjanje “zombi celic” na posnetkih, kar bi zdravnikom lahko omogočilo, da prepoznajo bolnike z visoko obremenitvijo starajočih se celic in spremljajo, ali senolitična zdravljenja dejansko odstranjujejo te celice ^[76]. Takšna tehnologija je ključna, saj trenutno ni enostavnega načina za merjenje starajočih se celic pri živi osebi ^[77]. S slikovnim sredstvom bi lahko klinične študije hitreje (v nekaj tednih) pokazale, ali senolitik dosega svojo tarčo, namesto da bi čakali mesece na funkcionalne izide ^[78]. Skupaj ti dosežki – boljše odkrivanje tarč in boljše merjenje – pospešujejo prenos senolitikov iz teorije v terapijo.
• Premiki v industriji in investicijah: Obljuba senolitikov je spodbudila številne biotehnološke startupe in raziskovalne programe. Unity Biotechnology je šel na borzo leta 2018 in se je kljub zgodnjim neuspehom (njihov prvi senolitik za osteoartritis ni dosegel cilja) preusmeril v oftalmologijo, kjer zdaj beleži uspeh ^[79]. Druga podjetja, kot sta Oisín Biotechnologies (genska terapija) in Deciduous Therapeutics (modulacija imunskih celic), so leta 2024 pridobila nova sredstva za razvoj svojih senolitičnih platform do kliničnih preskušanj ^[80], ^[81]. V igro vstopajo tudi veliki igralci: na primer, podružnice Johnson & Johnson so raziskovale možnosti senolitikov (J&J je financiral nekaj zgodnjih raziskav fisetina), Nacionalni inštitut za staranje pa sponzorira več kliničnih preskušanj. Leta 2024 je bilo po svetu v teku približno 20 kliničnih preskušanj senolitičnih učinkovin ^[82], ki ciljajo na bolezni od pljučne fibroze do krhkosti in bolezni ledvic. To število se bo verjetno še povečalo, kar odraža vse širše prepoznavanje, da bi lahko spreminjanje temeljne biologije staranja prineslo novo skupino zdravil.

Pogled naprej: Hype, upanje in kaj sledi

Senolitična zdravila so v ospredju geroscience, na stičišču med navdušenjem in upanjem. Po eni strani je ideja, da bi lahko zdravili samo staranje – s periodičnim odstranjevanjem “upokojenih” celic iz telesa – revolucionarna. Zgodnje študije na živalih, ki so pokazale pomlajevanje, in prve človeške raziskave, ki nakazujejo koristi, so vzbudile navdušenje, da bi lahko končno ciljali staranje v njegovi osnovi namesto da bi se lotevali ene bolezni naenkrat ^[83]. Razvoj naslednje generacije senolitikov in inovacije okoli njih (od z AI odkritih kemikalij do genskih terapij in inženirskih imunskih celic) kažejo na področje, ki se razvija z izjemno hitrostjo in ustvarjalnostjo. Vsaka nova pozitivna študija krepi upanje, da bi lahko dodali zdrava leta človeškemu življenju z odstranjevanjem toksičnih celic. Kot je zapisal en naslov, znanstveniki iščejo načine, kako “ubiti ‘zombi’ celice, ki povzročajo staranje.”^[84][85]

Po drugi strani pa strokovnjaki to navdušenje uravnotežijo z realizmom. Do zdaj nobenega senolitika niso odobrili za splošno uporabo, klinični rezultati pa so bili, čeprav zanimivi, mešani ali skromni. Številna odprta vprašanja ostajajo: Kako varno dostaviti senolitike, ne da bi pri tem škodovali potrebnim celicam ali povzročili prekomerne stranske učinke? Kakšni so pravi odmerki in urniki (saj popolna odstranitev senescentnih celic morda ni potrebna – ali celo varna – v vseh okoliščinah)? In kar je ključno, kako ugotoviti, kdo naj bi bil zdravljen? »Potrebnih je več raziskav, da bi bolje prepoznali ljudi, ki bi lahko imeli koristi od senolitičnih zdravljenj, in razvili bolj specifična in učinkovita senolitična zdravila, ki bi lahko bila učinkovita pri več ljudeh,« poudarja dr. Khosla ^[86]. Obstaja tudi vprašanje koristnih vlog senescentnih celic – na primer pri celjenju ran ali boju proti zgodnjemu raku – kar pomeni, da bi njihovo neselektivno odstranjevanje lahko imelo negativne posledice ^[87]. Doseganje pravega ravnovesja bo ključnega pomena.

V prihodnjih letih bomo verjetno priča izpopolnjenim strategijam (kot so selektivni »drugo-generacijski« senolitiki, ki ciljajo le na najslabše celice ^[88]), kombiniranim pristopom (povezovanje senolitikov z protivnetnimi ali drugimi geroprotektivnimi zdravili) in poglobljenim raziskavam biologije (za razumevanje podtipov senescence v različnih tkivih). To je zahtevna naloga, a potencialna nagrada je ogromna. Če bodo senolitične terapije izpolnile vsaj del svojih obljub, bi lahko spremenile medicino – zdravile ali preprečevale več starostnih bolezni hkrati, namesto eno po eno ^[89], ^[90]. Predstavljajte si prihodnost, kjer bi lahko 70-letnik prejel senolitično zdravljenje vsako leto ali dve, da bi odstranil toksične celice in si bistveno podaljšal zdravo življenjsko dobo. Prav ta vizija žene raziskovalce naprej, čeprav se zavedajo, koliko se je še treba naučiti. »Vemo le 2 % tistega, kar bi morali vedeti,« priznava dr. Kirkland ^[91]. »To je povsem novo področje medicine. Če bo delovalo, bo spremenilo vse.« ^[92]

Ena stvar je jasna: senolitiki so se iz znanstvene fantastike premaknili v resnično znanstveno prizadevanje. Naslednjih nekaj let, z več izidi kliničnih preizkušanj in morda prvim odobrenim senolitičnim zdravilom, bo določilo, kako daleč lahko gremo pri obračanju ure staranja nazaj. Za zdaj prevladuje previden optimizem. Celice zombiji so bile opozorjene – in bitka za bolj zdrava, daljša življenja je v teku.

Viri:

1. Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, “Are Senolytic Supplements Right for Me?” (nov. 2024) ^[93]
2. Carissa Wong – Nature News Feature, “How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (maj 2024) ^[94]
3. Unity Biotechnology – Klinične ugotovitve pri diabetični očesni bolezni (Nature Medicine 2024) ^[95]
4. Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolitično preizkušanje pri starejših ženskah (Nature Medicine 2024) ^[96]
5. Lee et al. – Journal of Clinical Investigation (maj 2024): XL888 identificiran kot senolitik pri pljučni fibrozi ^[97][98]
6. Smer-Barreto et al. – Nature Communications (junij 2023): AI odkritje ginkgetina, periplocina, oleandrina ^[99]
7. Fight Aging! – “A Tour of Senolytic Therapies” povzetek (maj 2024) ^[100]
8. Stanford Medicina – Nova MRI sonda za senescentne celice (npj Imaging 2025) ^[101]

References

1. www.nature.com, 2. www.nature.com, 3. www.nature.com, 4. www.fightaging.org, 5. www.cedars-sinai.org, 6. www.nature.com, 7. www.nature.com, 8. www.nature.com, 9. www.nature.com, 10. www.nature.com, 11. www.nature.com, 12. www.fightaging.org, 13. www.fightaging.org, 14. med.stanford.edu, 15. www.fightaging.org, 16. med.stanford.edu, 17. www.fightaging.org, 18. www.fightaging.org, 19. www.nature.com, 20. www.nature.com, 21. med.stanford.edu, 22. www.nature.com, 23. med.stanford.edu, 24. www.fightaging.org, 25. www.fightaging.org, 26. newsnetwork.mayoclinic.org, 27. newsnetwork.mayoclinic.org, 28. newsnetwork.mayoclinic.org, 29. newsnetwork.mayoclinic.org, 30. newsnetwork.mayoclinic.org, 31. newsnetwork.mayoclinic.org, 32. www.cedars-sinai.org, 33. www.cedars-sinai.org, 34. www.nature.com, 35. www.nature.com, 36. www.nature.com, 37. www.nature.com, 38. www.nature.com, 39. www.ucsf.edu, 40. www.ucsf.edu, 41. www.ucsf.edu, 42. www.ucsf.edu, 43. www.nature.com, 44. www.nature.com, 45. www.nature.com, 46. www.nature.com, 47. www.nmn.com, 48. www.nature.com, 49. www.nature.com, 50. www.nature.com, 51. www.nature.com, 52. www.fightaging.org, 53. www.fightaging.org, 54. www.fightaging.org, 55. www.fightaging.org, 56. www.fightaging.org, 57. www.fightaging.org, 58. synapse.patsnap.com, 59. newsnetwork.mayoclinic.org, 60. newsnetwork.mayoclinic.org, 61. newsnetwork.mayoclinic.org, 62. newsnetwork.mayoclinic.org, 63. www.nature.com, 64. www.nature.com, 65. www.nature.com, 66. www.nature.com, 67. www.nature.com, 68. www.nature.com, 69. www.nature.com, 70. www.nature.com, 71. www.nature.com, 72. www.afar.org, 73. www.ucsf.edu, 74. www.ucsf.edu, 75. med.stanford.edu, 76. med.stanford.edu, 77. med.stanford.edu, 78. med.stanford.edu, 79. www.nature.com, 80. synapse.patsnap.com, 81. www.fightaging.org, 82. www.fightaging.org, 83. www.fightaging.org, 84. www.nature.com, 85. www.nature.com, 86. newsnetwork.mayoclinic.org, 87. www.nature.com, 88. www.fightaging.org, 89. www.nature.com, 90. www.fightaging.org, 91. www.cedars-sinai.org, 92. www.cedars-sinai.org, 93. www.cedars-sinai.org, 94. www.nature.com, 95. www.nature.com, 96. newsnetwork.mayoclinic.org, 97. www.ucsf.edu, 98. www.ucsf.edu, 99. www.nature.com, 100. www.fightaging.org, 101. med.stanford.edu