Vračanje ure nazaj: kako faktorji Yamanaka ponovno nastavljajo starajoče se celice

• Shinya Yamanaka je leta 2006 odkril dejavnike OSKM—Oct4, Sox2, Klf4 in c-Myc—za reprogramiranje zrelih celic v pluripotentne matične celice.
• Leta 2016 so Izpisúa Belmonte in sodelavci pokazali delno reprogramiranje in vivo pri miših s progerijo z OSKM v ciklih 2–4 dni z vmesnim počitkom, kar je prineslo 33% podaljšanje življenjske dobe (18–24 tednov).
• Leta 2020 so zdrave srednje stare miši, ki so prejemale cikel doksiciklina 2 dni vklopljeno/5 dni izklopljeno za OSKM, pokazale mladostne molekularne profile v več tkivih in hitrejše celjenje ran na koži, brez očitnega raka.
• Leta 2022 so 124-tednov stare miši, zdravljene z inducibilnim OSK preko AAV9 in ciklom 1 dan vklopljeno/6 dni izklopljeno, živele približno dvakrat dlje v preostali življenjski dobi, z absolutnim podaljšanjem mediane življenjske dobe za 9–12% in približno 109% povečanjem preostalega življenja.
• Januarja 2023 so David Sinclair in sodelavci pokazali obnovo epigenoma z OSK, ki je obrnila znake staranja pri prezgodaj postaranih miših, obnovila delovanje ledvic in podaljšala življenjsko dobo (Cell).
• Leta 2022 je Wolf Reik s prehodnim reprogramiranjem v fazi zorenja (MPTR) ponastavil starostne označevalce v 50 let starih človeških fibroblastih za približno 30 let, tako da so bili podobni 20-letnikom glede transkriptoma in DNA metilacijskih ur.
• Leta 2023 je Life Biosciences poročal, da je terapija OSK rešila vid pri makakih z NAION, pri čemer so zdravljene živali po enem mesecu ponovno pridobile skoraj normalen vid, očesnih tumorjev pa niso opazili več kot leto dni.
• Turn Bio-ova platforma ERA mRNA dovaja OSK plus dva dodatna dejavnika v celice, vodilni kandidat TRN-001 pa cilja na pomlajevanje kože in je celo pokazal repigmentacijo dlake pri miših, poleg 300 milijonov dolarjev vrednega dogovora s HanAll za bolezni oči in ušes.
• Altos Labs, ustanovljen leta 2022 s približno 3 milijardami dolarjev sredstev, je zbral vodilne strokovnjake, kot so Shinya Yamanaka, Izpisúa Belmonte in Jennifer Doudna, za raziskovanje pomlajevanja celic s časovnim okvirom 5–10 let.
• Na celotnem področju ostajajo varnostna in regulativna vprašanja: tveganje za raka zaradi reprogramiranja spodbuja izogibanje c-Myc, uporabo inducibilnih sistemov in pozive k dolgoročnim, tkivno specifičnim študijam, preden se začne kakršnakoli sistemska terapija pri ljudeh.

Predstavljajte si, da bi lahko pritisnili gumb za »ponastavitev« starajočih se celic in jih obnovili v mladostno stanje. Nedavni preboji v biologiji staranja nakazujejo, da bi to lahko bilo mogoče z preprogramiranjem epigenoma – kemičnih oznak, ki uravnavajo naš DNK – z uporabo nabora genov, znanih kot Yamanakini faktorji. Raziskovalci so ugotovili, da lahko uporaba teh faktorjev za kratek čas obrne celično staranje brez popolnega izbrisa identitete celice scientificamerican.com, sciencedaily.com. Privlačno upanje je, da bi lahko obrnili poškodbe, povezane s staranjem, izboljšali delovanje tkiv in morda celo zdravili bolezni staranja z obnovo celic v mlajše stanje. V tem poročilu bomo pojasnili, kaj je epigenom in kako se s starostjo spreminja, kako lahko Yamanakini faktorji preprogramirajo celice in kako lahko delno preprogramiranje pomladi celice, ne da bi jih spremenilo v matične celice. Raziskali bomo tudi najnovejše študije (2023–2025), prisluhnili izjavama vodilnih strokovnjakov, kot sta David Sinclair in Juan Carlos Izpisúa Belmonte, izpostavili glavna podjetja (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences itd.), ki tekmujejo pri prenosu te znanosti v prakso, razpravljali o možnih uporabah od dolgoživosti do regeneracije tkiv ter razmislili o etičnih in regulativnih izzivih, ki so pred nami.

Epigenom: Kaj je in kako se stara

Vsaka celica v vašem telesu nosi enak DNK, vendar se celice razlikujejo po funkciji, ker so različni geni vklopljeni ali izklopljeni. Epigenom je zbirka kemičnih sprememb na DNK in njenih pripadajočih beljakovinah, ki uravnavajo aktivnost genov brez spremembe zaporedja DNK nature.com. Te spremembe vključujejo metilacijo DNK (kemične oznake na bazah DNK), spremembe histonskih beljakovin, okoli katerih je DNK ovita, in druge dejavnike, ki skupaj določajo, kateri geni so v določeni celici v določenem trenutku aktivni hms.harvard.edu. V bistvu je epigenom kot »operacijski sistem«, ki celicam pomaga določiti, ali naj se obnašajo kot nevroni, kožne celice, mišične celice itd., s tem da uravnava izražanje genov.

Ko se staramo, epigenom ne ostaja statičen – spreminja se na značilne načine. Določene epigenetske oznake se sčasoma kopičijo ali izginjajo, kar vodi do izgube stroge regulacije, ki je značilna za mladost lifebiosciences.com. Na primer, metilne skupine (kemične oznake) se s staranjem nabirajo na nekaterih genskih območjih, na drugih pa izginjajo lifebiosciences.com. Te spremembe lahko spremenijo izražanje genov v starejših celicah, pogosto na škodljive načine. Eden od raziskovalcev je poudaril, da »med staranjem se oznake dodajajo, odstranjujejo in spreminjajo… jasno je, da se epigenom spreminja, ko se staramo« sciencedaily.com. Z drugimi besedami, celice osebe, stare 80 let, nosijo drugačen vzorec epigenetskih informacij kot pri 20 letih. Znanstveniki zdaj uporabljajo »epigenetske ure« – algoritme, ki berejo vzorce metilacije DNK – za merjenje biološke starosti celice ali tkiva, saj so ti vzorci močno povezani s kronološko starostjo in zdravjem nature.com. Dejstvo, da se epigenom s starostjo predvidljivo spreminja, nakazuje, da bi lahko bil gonilo staranja, ne le pasivni označevalec. Pravzaprav je prelomna študija s Harvarda iz leta 2023 pokazala, da je motenje epigenoma pospešilo staranje pri miših, medtem ko je obnova epigenoma obrnila znake staranja hms.harvard.edu. To podpira idejo, da so epigenetske spremembe primarna značilnost staranja – in kar je pomembno, da bi lahko bile reverzibilne.

Yamanakovi faktorji: reprogramiranje celic v mladostno stanje

Če je epigenom programska oprema naših celic, ali ga lahko prepišemo in zavrtimo uro nazaj? Leta 2006 je japonski znanstvenik Shinya Yamanaka odkril recept, kako to storiti. Yamanaka je ugotovil, da lahko z vstavitvijo le štirih genov – Oct4, Sox2, Klf4 in c-Myc (skupaj imenovanih OSKM ali Yamanakini faktorji) – v zrelo celico to reprogramira v pluripotentno matično celico, podobno embrionalni matični celici scientificamerican.com. To je bil revolucionaren preboj v biologiji matičnih celic, ki je Yamanaki prinesel Nobelovo nagrado leta 2012. Tako nastale celice, znane kot inducirane pluripotentne matične celice (iPSC), imajo ponastavljeno razvojno uro: lahko se intenzivno delijo in spremenijo v skoraj katerokoli vrsto celice v telesu, v bistvu izbrišejo tako identiteto kot starost celicealtoslabs.comaltoslabs.com.

Reprogramiranje z Yamanakinimi faktorji deluje tako, da izbriše epigenetske oznake, povezane s celično specializacijo in starostjo. Alexander Meissner z Inštituta Max Planck pojasnjuje, da se reprogramiranje iPSC “vse vrti okoli prepisovanja epigenetskih oznak” – odstranjevanja vzorcev metilacije DNK in modifikacij histonov, ki se kopičijo s starostjo, ter ponastavitve celice na “izhodiščni ‘popolni’ epigenom” scientificamerican.com. V praksi znanstveniki inducirajo OSKM v odraslih celicah (na primer v kožni celici) za določeno obdobje (običajno 2–3 tedne v laboratorijski posodi), da dosežejo pluripotentno stanje sciencedaily.com. Med tem procesom se videz in obnašanje celice povrneta v mladostno stanje: na primer, stare celice ponovno pridobijo daljše telomere (zaščitne konce kromosomov), ponastavijo svoje profile izražanja genov in pokažejo bolj robustne presnovne ter popravljalne procese elifesciences.org. V bistvu celica pozabi, da je bila kdaj stara kožna celica, in misli, da je spet embrionalna celica.

Zanka: iPSC ni več funkcionalna kožna celica (ali srčna celica, ali nevron) – je prazna plošča. Če bi to naredili znotraj živali, popolnoma reprogramirana celica nima “identitete” in ne more opravljati svoje prvotne naloge v tkivu. Še huje, pluripotentne celice lahko tvorijo tumorje, imenovane teratomi (množice različnih tkiv), če jih vnesemo v telo scientificamerican.com. V poskusih z mišmi neprekinjeno izražanje vseh štirih Yamanakovih faktorjev po celem telesu povzroči smrtonosne težave, kot so odpoved organov ali rakave tvorbe scientificamerican.com. Tako je popolna reprogramacija sicer uporabna za ustvarjanje matičnih celic v petrijevki, a je preveč nevarna za široko uporabo v živem organizmu. Nihče si ne želi, da bi se njihovi organi de-diferencirali v embrionalno tkivo. Kot je dr. Meissner neposredno povedal: “Dvomin, da je dobra ideja inducirati te faktorje pluripotentnosti pri kateremkoli posamezniku” kot terapijo scientificamerican.com. Ključni izziv je bil najti način, kako pridobiti pomlajevalne koristi reprogramacije brez izbrisa celične identitete.

Delna reprogramacija: pomlajevanje brez izgube identitete

Tukaj nastopi koncept delne reprogramacije. Znanstveniki so domnevali, da bi morda lahko vklopili Yamanakove faktorje za kratek čas – dovolj dolgo, da bi zavrteli nekatere vidike staranja nazaj, a ne tako dolgo, da bi celice izgubile svojo specializirano identiteto ali začele tvoriti tumorje. Z drugimi besedami, delno stopiti po poti do pluripotentnosti, nato pa se ustaviti. “Tako imenovana delna reprogramacija pomeni uporabo Yamanakovih faktorjev na celicah dovolj dolgo, da se povrne celično staranje in popravijo tkiva, a brez povratka v pluripotentnost,” pojasnjuje Scientific American scientificamerican.com. Upanje je, da bi pomladili funkcijo celice – da bi stara celica delovala mlajše – medtem ko ostane, na primer, kožna ali živčna celica, kot je bila.

To idejo so leta 2016 dramatično preizkusili kot dokaz koncepta dr. Juan Carlos Izpisúa Belmonte in sodelavci na Inštitutu Salk. Uporabili so gensko spremenjene miši, pri katerih so lahko občasno vklopili OSKM v njihovih telesih. Miši so imele bolezen prezgodnjega staranja (progerija), ki jih običajno ubije v nekaj tednih. Z dajanjem zdravila doksiciklin v ciklih (za aktivacijo Yamanakinih genov le 2–4 dni naenkrat, nato je sledilo obdobje počitka) so raziskovalci dosegli »delno« reprogramiranje in vivo. Rezultati so bili osupljivi: zdravljene miši s progerijo so živele bistveno dlje – v povprečju od 18 do 24 tednov, kar je 33 % podaljšanje življenjske dobe sciencedaily.com – in so imele bolj mladostno delovanje organov v primerjavi z nezdravljenimi mišmi. Pomembno je, da ekipa sploh ni popravila mutacije gena za progerijo; preprosto so ponastavili epigenetske oznake v celicah. »Starost smo spremenili s spreminjanjem epigenoma, kar nakazuje, da je staranje plastičen proces,« je povedal Belmonte sciencedaily.com. Z drugimi besedami, tudi žival, ki je bila vnaprej določena za hitro staranje, bi lahko izboljšali zgolj z pomlajevanjem celične epigenetske krajine.

Slika: V prelomnem poskusu leta 2016 je Belmontejeva ekipa sprožila kratke izbruhe izražanja Yamanakinih faktorjev pri miših s progerijo (prezgodnje staranje). Zdravljena miš (desno, s temnejšim kožuhom) je živela dlje in je bila videti bolj zdrava kot nezdravljena miška iz istega legla (levo, s sivim kožuhom). To delno reprogramiranje je zmanjšalo znake staranja brez povzročanja raka sciencedaily.com.

Ključno je, da te delno reprogramirane miši niso razvile teratomov ali umrle zaradi reprogramiranja, za razliko od prejšnjih poskusov, kjer je bilo neprekinjeno OSKM usodno sciencedaily.com. Z omejevanjem trajanja izražanja faktorjev celice nikoli niso popolnoma izgubile svoje identitete – kožna celica je ostala kožna celica, vendar je delovala mlajše. Belmontejeva študija je bila prvi neposredni dokaz, da je celično pomlajevanje mogoče pri živali v živo. Kot je zapisal en komentar: »to je prvo poročilo, v katerem celično reprogramiranje podaljša življenjsko dobo pri živali v živo« sciencedaily.com. To je nakazovalo, da bi bilo mogoče številne s starostjo povezane celične težave (poškodbe DNK, napačno izražanje genov itd.) omiliti z epigenetskim pomlajevanjem. Pri Belmontejevih miših so tkiva kazala znake izboljšane regeneracije: na primer, delno reprogramirane starejše miši so bolje celile poškodbe mišic in trebušne slinavke kot nezdravljene mišisciencedaily.com.

Po tem pionirskem delu so laboratoriji po vsem svetu raziskovali delno reprogramiranje v različnih okoljih. V celičnih kulturah je bilo pokazano, da začasna izpostavljenost celic starih živali ali ljudi Yamanakinim faktorjem lahko obrne več starostnih označevalcev celic. Na primer, ekipa s Stanforda pod vodstvom Vittoria Sebastianija je ugotovila, da uporaba modificiranih mRNA za dostavo OSKM (plus dveh dodatnih faktorjev, NANOG in LIN28) pomladi celice starejših človeških darovalcev v številnih tipih celic – povrne bolj mladostne vzorce aktivnosti genov in popravljalnih funkcij v kožnih celicah, celicah krvnih žil in hrustančnih celicah ljudi v 80. in 90. letih scientificamerican.com. »To smo zdaj videli že pri skoraj 20 različnih tipih človeških celic,« je povedal Sebastiano scientificamerican.com. Podobno so leta 2019 raziskovalci v Edinburghu poročali, da lahko začasna izraženost OSKM v srednje starih celicah zavrti epigenetsko uro (starost DNK metilacije) celic preden dosežejo točko brez povratka, kar v bistvu naredi celice mlajše po epigenetskih merilih, medtem ko si še vedno zapomnijo svojo izvorno identiteto scientificamerican.com. Ti celični poskusi potrjujejo, da lahko delno reprogramiranje »ponastavi« molekularne značilnosti staranja.

Pomlajevalni učinek ni omejen le na celice v posodi. In vivo (v živih živalih) je bilo delno reprogramiranje zdaj preizkušeno tudi pri miših z normalnim staranjem (brez progerije). Rezultati so spodbudni, čeprav z nekaj pridržki. Leta 2020 so raziskovalci pokazali, da ciklična indukcija OSKM pri zdravih srednje starih miših (z uporabo enakega cikla 2 dni vklop, 5 dni izklop z doksiciklinom) povzroči, da se številna tkiva povrnejo v bolj mladostne molekularne profile – jetra, mišice, ledvice in druga so pokazala izražanje genov in presnovne značilnosti, ki so bližje mladim mišim nature.com. Zdravljene miši so imele tudi izboljšano regenerativno sposobnost; na primer, stare miši so ponovno pridobile sposobnost hitrejšega celjenja kožnih ran nature.com. Pomembno je, da tudi po številnih ciklih indukcije OSKM miši niso pokazale večje pojavnosti raka ali očitnih kriz celične identitete nature.com, kar nakazuje, da je postopek lahko razmeroma varen, če je skrbno nadzorovan.

Morda najbolj presenetljivo je, da je študija iz leta 2022 vzela zelo stare miši (124 tednov stare, kar je približno enako kot ljudje v svojih 80-ih) in jih zdravila s parcialnim reprogramiranjem prek genske terapije, namesto z gensko spremenjenimi mišmi. Virusi, ki so nosili inducibilne OSK gene (brez c-Myc, da bi zmanjšali tveganje za raka), so bili vbrizgani, miši pa so prejemale doksiciklin po cikličnem urniku (1 dan da, 6 dni ne). Rezultat: zdravljene stare miši so živele znatno dlje, približno dvojno preostalo življenjsko dobo v primerjavi s kontrolno skupino nature.com. Kar zadeva podaljšanje mediane življenjske dobe, je šlo za približno 9–12 % absolutno povečanje, kar je pomenilo približno 109 % povečanje preostalega življenja za zelo stare miši na začetku zdravljenja nature.com. Zdravljene miši so prav tako ohranile boljši indeks krhkosti (merilo za zdravje v starosti) kot nezdravljene miši nature.com. Čeprav je ta razburljiv rezultat le ena študija (in tako dramatično podaljšanje življenja je treba še potrditi in bolje razumeti), kaže načelo, da lahko tudi pozno v življenju epigenetsko reprogramiranje povzroči merljivo pomlajevanje in koristi za zdravje. Kot so zapisali znanstveniki, je to parcialno reprogramiranje z gensko terapijo “lahko koristno tako za zdravje kot za dolgoživost” pri sesalcih nature.com.

Delna reprogramacija je prav tako pokazala obetavne rezultate v specifičnih tkivih in modelih bolezni. Opazen primer prihaja s področja vida: Leta 2020 je ekipa pod vodstvom Davida Sinclairja na Harvardu uporabila virus za dostavo le treh izmed Yamanakinih faktorjev (OSK brez c-Myc) v stare miši z izgubo vida. Neprekinjeno izražanje OSK v očeh teh miši je obnovilo vid v več modelih poškodb vidnega živca in glavkoma nature.com. Zdravljene starejše miši so ponovno pridobile sposobnost zaznavanja vzorcev in podrobnosti skoraj na ravni mladih miši. In kar je spodbudno, čeprav je bil OSK v teh mrežničnih celicah vklopljen več kot leto dni, se tumorji niso pojavili v očeh nature.com. Avtorji so predlagali, da bi nevroni, kot nedelilne celice, lahko še posebej dobro prenašali neprekinjeno delno reprogramacijo, zaradi česar je živčni sistem dobra tarča za zgodnje terapije nature.com. Druga študija je uporabila OSKM gensko terapijo le šest dni na srcih miši, ki so doživele srčni napad. V teh kratkih šestih dneh so poškodovana srca pokazala znake regeneracije – velikost brazgotin se je zmanjšala in delovanje srca se je izboljšalo v primerjavi s kontrolami nature.com. (Omeniti velja, da je daljše, 12-dnevno zdravljenje s OSKM v srcu bilo za miši usodno nature.com, kar poudarja, da je časovna omejitev ključna in da so nekatera tkiva zelo občutljiva na prekomerno reprogramacijo. Vključitev c-Myc je morda prispevala k smrtonosnemu izidu v tem primeru, saj je c-Myc močan onkogennature.com.)Vsa ta dognanja slikajo dosledno sliko: delna epigenetska reprogramacija lahko pomladi celice in tkiva, povrne bolj mladostno funkcijo in celo izboljša zdravje ter preživetje pri živalih, dokler je izvedena na nadzorovan način. Kot je povzel pregled v reviji Nature iz leta 2023, je bilo o delni reprogramaciji zdaj poročano, da obrne več značilnosti staranja pri miših – izboljša obnovo mišic, zmanjša vnetne signale, izboljša presnovne profile in ponastavi epigenetske ure staranja – brez popolne dediferenciacije nature.com. Skratka, biološko uro lahko zavrtimo delno nazaj, in celice si ponovno zapomnijo, kako se obnašati mladostno.

Nedavni preboji (2023–2025): Premikanje meje povratka staranja

V zadnjih dveh letih smo bili priča hitremu napredku in odmevnim rezultatom na področju epigenetske pomladitve. Raziskovalci začenjajo odgovarjati na ključna vprašanja in celo napredujejo proti kliničnemu prenosu. Tukaj izpostavljamo nekaj najnovejših študij in odkritij:

• Obnova epigenoma obrne staranje pri miših (2023): Januarja 2023 so dr. David Sinclair in sodelavci objavili prelomno študijo, ki je zagotovila najmočnejše dokaze doslej, da epigenetske spremembe povzročajo staranje – in da lahko obnova epigenoma to obrne hms.harvard.edu. V 13 letih dela je ekipa razvila mišji model, pri katerem so lahko povzročili prelome DNK, da so premešali epigenetski vzorec, zaradi česar so mlade miši delovale biološko stare (s sivo dlako, šibkostjo in okvaro organov). Ko so te prezgodaj postarele miši nato zdravili z OSK faktorji, so se miši povrnile v bolj mladostno stanje, ponovno pridobile delovanje ledvic in tkiv ter celo živele dlje kot nezdravljene hms.harvard.edu. Sinclairjeva študija, objavljena v Cell, je bila pozdravljena kot dokaz koncepta, da je mogoče staranje pri normalni živali »premikati naprej in nazaj po želji« z epigenetsko regulacijo hms.harvard.edu. »Upamo, da bodo ti rezultati prepoznani kot prelomnica,« je dejal Sinclair, »To je prva študija, ki kaže, da lahko natančno nadzorujemo biološko starost kompleksne živali; da jo lahko premikamo naprej in nazaj po želji.« hms.harvard.edu Takšne besede so drzne, a podatki so bili prepričljivi – na primer, zdravljene miši so imele organe in starost DNK metilacije, ki so spominjali na veliko mlajše živali. Sinclairjev laboratorij in drugi zdaj preizkušajo ta pristop pri večjih živalih, in študije na nečloveških primatih so v teku, da bi ugotovili, ali lahko ponastavitev epigenoma podobno pomladi tudi njih hms.harvard.edu.
• Pomlajevanje človeških celic za 30 let (2022): Ekipa pod vodstvom dr. Wolfa Reika v Združenem kraljestvu je poročala o novi metodi, imenovani maturation phase transient reprogramming (MPTR), s katero so uspeli pomladiti človeške celice brez izbrisa njihove identitete. Srednje stare odrasle kožne celice (fibroblaste) so izpostavili Yamanakovim faktorjem ravno toliko časa, da so dosegle vmesno “zrelo” fazo reprogramiranja, nato pa so postopek ustavili. Rezultat: celice se niso spremenile v matične celice, vendar so bili številni kazalci staranja obrnjeni nazaj za približno 30 let elifesciences.org. Obdelani 50-letni fibroblasti so se obnašali, kot da so spet stari 20 let – njihova izraženost genov (“transkriptom”) in epigenetski vzorci metilacije DNK so bili ponastavljeni na mlajši profil za približno 30 let glede na več “starostnih ur” elifesciences.org. Tudi funkcionalno so te celice začele proizvajati več mladostnega kolagena in so se hitreje premikale v testih celjenja ran elifesciences.org. Ta stopnja pomlajevanja je bila bistveno večja od prejšnjih poskusov delnega reprogramiranja. Študija, objavljena v eLife, je pokazala, da je mogoče ločiti pomlajevanje od popolnega reprogramiranja – učinkovito ločiti mladostno ponastavitev od izgube identitete celice elifesciences.org. Takšne nadzorovane metode reprogramiranja ponujajo načrt za razvoj varnih terapij, saj natančno določijo optimalna časovna okna za osvežitev epigenoma celice brez pretiravanja elifesciences.org.
• Delna reprogramacija podvoji življenjsko dobo starejših miši (2022): Kot je bilo omenjeno prej, je študija iz konca leta 2022 izvedla inducirano OSK gensko terapijo na zelo starih miših, kar je privedlo do doslej neprimerljivega podaljšanja življenjske dobe. Po podatkih iz leta 2024 v Nature je ta eksperiment pokazal 109% povečanje preostale življenjske dobe pri zdravljenih miših, starih 124 tednov (približno enako kot 80–90-letni človek) nature.com. Terapija je izboljšala splošno krhkost in zdravje organov pri miših nature.com. Čeprav je bila to majhna študija, ki jo je treba ponoviti, je vzbudila veliko pozornosti, saj je nakazala, da bi lahko bistveno podaljšali zdravo življenjsko dobo in življenjsko dobo, tudi če se zdravljenje začne pozno v življenju nature.com. Pomembno je, da je bil v protokolu izpuščen c-Myc za zmanjšanje tveganja za raka in uporabljeni so bili AAV9 virusni vektorji za dostavo OSK genov v številna tkiva nature.com. To predstavlja korak proti izvedljivim zdravljenjem, saj ni temeljilo na transgenih živalih, temveč na pristopu genske terapije, podobnem tistim, ki se uporabljajo pri ljudeh za druge bolezni.
• Obnova vida pri očeh primatov (2023): Ena prvih funkcionalnih demonstracij delne reprogramacije pri ne-človeškem primatu je prišla leta 2023. Znanstveniki iz Life Biosciences (biotehnološko podjetje iz Bostona, ki ga je soustanovil Sinclair) so objavili, da je njihova genska terapija OSK obnovila vid pri opicah z boleznijo oči, povezano s starostjo fiercebiotech.com. V tej študiji je ekipa povzročila očesno stanje, imenovano NAION (poškodba vidnega živca, pogosta pri ljudeh, starejših od 50 let) pri makakih. Nato so v oko vbrizgali virusni vektor, ki je nosil OSK gene, in ga občasno aktivirali z doksiciklinom. V naslednjem mesecu so zdravljene opice ponovno pridobile skoraj normalne vidne odzive, medtem ko so nezdravljene ostale slepe fiercebiotech.com. To temelji na prejšnjih študijah na miših – Sinclairjeva skupina je v Nature (2020) pokazala, da lahko genska terapija OSK obrne glavkom in poškodbo vidnega živca pri miših fiercebiotech.com. Podatki pri primatih so velik korak naprej, saj nakazujejo, da bi pristop lahko deloval tudi pri očeh, zelo podobnih našim. Dr. Bruce Ksander s Harvarda, ki je so-vodil raziskavo, je poudaril, da za bolezni, povezane s staranjem, kot je izguba vida, »potrebujemo nove pristope in mislim, da je ta zelo obetaven.« fiercebiotech.com Life Biosciences je poročal, da je njihov vodilni kandidat za OSK gensko terapijo (imenovan ER-100) izboljšal regeneracijo vidnega živca, obnovil vid pri miših z glavkomom in znatno izboljšal vid pri naravno postaranih miših prav tako lifebiosciences.com. Zdaj, z dokazi o varnosti in učinkovitosti pri očeh opic lifebiosciences.com, se podjetje pripravlja na klinična testiranja pri ljudeh z boleznimi mrežnice. To bi lahko postala prva klinično dokazana uporaba epigenetske reprogramacije – za zdravljenje oblike izgube vida, ki danes nima zdravila.
• Kemične alternative OSKM (2023): Ni vsak osredotočen le na gensko terapijo; nekateri znanstveniki iščejo zdravilom podobne posege, da bi pomladili celice brez genske modifikacije. Konec leta 2023 so raziskovalci poročali o uspehu s “kemičnim reprogramiranjem” celic s koktajlom. Z uporabo specifične kombinacije majhnih molekul (včasih imenovanih 7C za sedem spojin) so uspeli delno reprogramirati celice farmakološko – brez dodajanja genov. V enem izmed poskusov je zdravljenje starih fibroblastnih celic miši s 7C kemijsko mešanico ponastavilo več starostnih kazalnikov: presnovni izhod celic, odčitki njihovega epigenetskega časa in ravni oksidativnega stresa so se vsi premaknili, da so spominjali na mlajše celice nature.com. Ta pristop je privlačen, ker bi tableta ali injekcija teoretično lahko dosegla veliko celic in bila bolj nadzorovana kot genska terapija. Prvi rezultati celo kažejo na podaljšano življenjsko dobo pri preprostih organizmih (ena študija je povečala življenjsko dobo črva C. elegans za 40 % s kemičnim reprogramiranjem) nature.com. Čeprav je veliko težje doseči delno reprogramiranje samo s kemikalijami (saj OSKM sprožijo celotno ponastavitev genskega omrežja), ti dokazi koncepta odpirajo vrata epigenetskemu pomlajevanju s konvencionalnimi zdravili, kar bi lahko zaobšlo nekatere varnostne težave. Na primer, kemično reprogramiranje je mogoče ustaviti preprosto z odstranitvijo zdravila iz telesa, poleg tega pa se lahko izognemo intenzivni aktivaciji poti celične delitve, ki jo izzovejo geni OSKM nature.com. Raziskave na tem področju so še v zgodnji fazi, vendar predstavljajo vznemirljivo alternativno pot.

Iz teh razvojnih dosežkov je jasno razvidna ena tema: epigenetsko preprogramiranje se iz biološke zanimivosti premika proti potencialnim terapijam. Kot nakazujeta delo Sinclairja in Belmonteja, je staranje morda veliko bolj reverzibilno, kot smo nekoč mislili – zdi se, da celice nosijo “mladostni spomin” na svoje stanje izražanja genov, ki ga lahko ponovno obudimo hms.harvard.edu. Vendar pa se področje tudi uči, da je natančnost ključna. Časovna usklajenost, doziranje in kombinacija dejavnikov morajo biti natančno prilagojeni za varno pomlajevanje. Premalo preprogramiranja in starostnih oznak ne boste izbrisali; preveč, pa lahko celica izgubi svojo identiteto ali postane rakava. Trenutne študije se osredotočajo na varne protokole pomlajevanja – na primer, iskanje najkrajše izpostavljenosti OSK, ki prinaša koristi, ali prepoznavanje varnejših kombinacij dejavnikov, ki se izognejo znanim onkogenom. Nekateri raziskovalci celo iščejo povsem nove “dejavnike pomlajevanja”: britanski startup Shift Bioscience uporablja strojno učenje za iskanje nizov genov, ki obrnejo starost celic brez sprožitve pluripotentnosti, v upanju, da bodo našli varnejše koktajle kot OSKM scientificamerican.com.

Glasovi iz prve linije: strokovnjaki tehtajo

Navdušenje nad epigenetskim pomlajevanjem je pritegnilo vrhunske talente v biologiji in pomladilo (brez namiga na besedno igro) področje dolgoživosti. A to spremljata tudi zdrava skepsa in previdnost strokovnjakov. Tukaj je nekaj pogledov in citatov vodilnih na tem področju:

• David Sinclair (Harvardska medicinska šola) – Sinclair je postal pomemben zagovornik ideje, da staranje povzroča epigenetski »šum« in je povratno. Njegovi nedavni poskusi, ki podpirajo to trditev, so bili deležni velike pozornosti. »Verjamemo, da je naša prva študija, ki prikazuje epigenetske spremembe kot glavni dejavnik staranja pri sesalcih,« je dejal leta 2023 po tem, ko je pokazal povrat staranja pri miših hms.harvard.edu. Ko je govoril o sposobnosti vklopa in izklopa staranja pri miših, je Sinclair pripomnil: »To je prva študija, ki kaže, da lahko natančno nadzorujemo biološko starost kompleksne živali; da jo lahko poljubno premikamo naprej in nazaj.« hms.harvard.edu Takšen nadzor je bil pred desetletjem skoraj nepredstavljiv in poudarja »Informacijsko teorijo staranja« njegovega laboratorija – idejo, da je mladostna genetska informacija še vedno shranjena v starih celicah in jo je mogoče ponovno prebrati z resetiranjem epigenoma hms.harvard.edu. Sinclair je celo špekuliral, da bi lahko bodoči ljudje občasno jemali genske terapije ali tablete za resetiranje starosti, da bi ostali biološko mladi – čeprav poudarja, da so najprej potrebne temeljite klinične študije.
• Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, prej Inštitut Salk) – Belmonte je bil pionir s študijo delne reprogramacije pri miših leta 2016. Po njegovem mnenju staranje ni usoda, temveč nekaj, kar je mogoče spreminjati. »Spreminjali smo staranje s spreminjanjem epigenoma, kar nakazuje, da je staranje plastičen proces,« je poudaril Belmonte in izpostavil, da je mogoče življenjsko dobo podaljšati z epigenetskimi metodami, brez genetskih popravkov sciencedaily.com. Delno reprogramiranje je opisal kot izkoriščanje latentnega regenerativnega potenciala celice, ki je običajno prisoten le v zgodnjem embrionalnem razvoju. Zdaj kot znanstveni ustanovitelj v Altos Labs (nov raziskovalni inštitut, posvečen pomlajevanju celic) Belmonte še naprej raziskuje, kako lahko kratki izbruhi reprogramacije omilijo starostne poškodbe v tkivih. Nakazal je, da bi v prihodnosti lahko staranje zdravili tako, da bi občasno reprogramirali svoje celice na nadzorovan način – v bistvu bi izvajali vzdrževanje epigenoma, da bi ga ohranili »mladega«. Hkrati pa opozarja, da je razumevanje, katere epigenetske oznake spreminjati, ključnega pomena: »Moramo…raziskati, katere oznake se spreminjajo in poganjajo proces staranja,« je dejal in nakazal, da niso vse epigenetske spremembe enake in da so nekatere morda bolj vzročne za staranje kot druge sciencedaily.com.
• Shinya Yamanaka (CiRA Kyoto & Altos Labs) – Odkritelj dejavnikov OSKM se je prav tako pridružil tekmi za pomlajevanje; vodi raziskovalni program v Altos Labs na Japonskem. Yamanaka je izrazil optimizem, da bi lahko delna reprogramacija našla medicinsko uporabo še preden bo to uspelo popolni reprogramaciji. Njegovi slavni štirje dejavniki namreč izbrišejo tako identiteto kot starost celice, in priznava, da bo trik v tem, kako ločiti ta dva učinka. »Naše poslanstvo [v Altosu] izhaja iz vprašanja: ali lahko izkoristimo reprogramacijo ne za ustvarjanje matičnih celic, temveč za to, da obnovimo zdravje obstoječim celicam?« je povedal v kontekstu lansiranja Altosa altoslabs.com. Yamanaka je previden glede časovnic, vendar to področje vidi kot naravni naslednji korak v regenerativni medicini – prehod od zamenjave starih celic s presaditvami iz matičnih celic k pomlajevanju že obstoječih celic v telesu.
• Konrad Hochedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Strokovnjak za matične celice, Hochedlinger poziva k previdnosti. Čeprav ga »osupljiva opažanja« v prvih člankih o reprogramaciji in pomlajevanju navdušujejo, je opozoril, da nihče še ne ve natančno, kdaj delno reprogramirana celica prečka točko brez vrnitve v pluripotentnost scientificamerican.com. Po njegovih izkušnjah lahko celica postane iPSC že v 2–3 dneh izpostavljenosti OSKM, lahko pa traja dlje – to je različno. Ta negotovost je temeljna varnostna skrb, saj »je ena sama celica, ki postane iPSC, dovolj, da povzroči tumor« scientificamerican.com. Opozarja, da tudi izpustitev c-Myc (kot to počne veliko raziskovalcev) morda ne odpravi tveganja za raka, saj sta Oct4 in Sox2 – dva izmed drugih Yamanakovih dejavnikov – prav tako povezana z rakom scientificamerican.com. Po njegovem mnenju je delna reprogramacija fascinantno raziskovalno orodje, vendar moramo biti »zelo previdni pri zmanjševanju tveganja na dovolj nizko raven« za sistemsko terapijo scientificamerican.com. Z drugimi besedami, še ni jasno, kako varno pomladiti vsako celico v odraslem človeku, ne da bi katera postala nevarna. Zato se številne začetne uporabe osredotočajo na določene organe (oko, koža), kjer je dostava lahko lokalizirana in je vsak morebiten stranski učinek omejen.
• Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel je delal na reprogramiranju tako v podjetju Calico (Googlovem podjetju za raziskave in razvoj podaljševanja življenja) kot zdaj v NewLimit (novem startupu). Navdušen je nad znanostjo, a je glede kratkoročne uporabe pragmatičen. »Vlagamo na tem področju, [ker] je to ena redkih intervencij, za katere vemo, da lahko obnovi mladostno funkcijo v različnih tipih celic,« je Kimmel povedal o obetih delnega reprogramiranja scientificamerican.com. Hkrati je izjavil, da je Calicovo delo na reprogramiranju predvsem namenjeno iskanju temeljnih odgovorov, ne pa uvedbi terapije že naslednje leto scientificamerican.com. »Trenutno o tem ne razmišljamo klinično,« je dejal o trenutnih pristopih reprogramiranja scientificamerican.com. Zdaj kot soustanovitelj NewLimit Kimmel uporablja umetno inteligenco in visokozmogljive eksperimente za odkrivanje varnejših strategij epigenetskega reprogramiranja. V intervjuju maja 2025 je razkril, da je NewLimit že našel tri prototipne molekule, ki lahko pomladijo človeške jetrne celice v laboratoriju in obnovijo sposobnost staranih celic za presnovo maščob in toksinov v bolj mladostno stanje techcrunch.com. Poudaril je, da so to zgodnji rezultati in da je NewLimit »še nekaj let oddaljen« od kliničnih preizkušanj na ljudeh techcrunch.com. Kimmelov uravnotežen pogled poudarja temo: potencial je ogromen, a prevod v prakso je še v zgodnji fazi.
• Joan Mannick (Life Biosciences) – Dr. Mannick, ki vodi raziskave in razvoj v podjetju Life Bio, je delno epigenetsko reprogramiranje označila kot »potencialno prelomno« za zdravljenje ali celo preprečevanje bolezni, povezanih s staranjem scientificamerican.com. Life Biosciences se loteva osredotočenega pristopa, najprej cilja na oko. Mannick pojasnjuje, da je oko ugodna izhodiščna točka, ker ima razmeroma malo delitvenih celic (kar zmanjšuje tveganje za raka) in je zaprt organ scientificamerican.com. Če vbrizgate OSK terapijo v steklovino očesa, večinoma tam tudi ostane. V predkliničnih študijah Life Bio v več kot 1,5 letih pri miših, zdravljenih z OSK genskimi terapijami v očesu, niso opazili tumorjev scientificamerican.com. »Varnost je trenutno najpomembnejša stvar, s katero se ukvarjamo,« je poudarila Mannick scientificamerican.com. Tako kot drugi verjame, da bo previdna, postopna klinična pot – obravnava enega tkiva naenkrat – zgradila zaupanje in podatke za širše pomlajevalne terapije.

Povzetek: vodilni strokovnjaki so hkrati optimistični in previdni. Skupno navdušenje je, kot je dejal dr. Hal Barron (CEO Altos Labs), da je »celična disfunkcija, povezana s staranjem in boleznijo, lahko povratna«, s potencialom, da »spremenimo življenja bolnikov z obratom bolezni, poškodb in invalidnosti, ki se pojavljajo skozi življenje« altoslabs.com. Hkrati priznavajo številne neznanke. Soglasje je, da je potrebnih več raziskav za razumevanje mehanizmov – katere specifične epigenetske spremembe so najpomembnejše, kako jih natančno ciljati – in za zagotovitev varnosti pred prehitrim zdravljenjem ljudi. Mnogi primerjajo trenutno stanje epigenetskega reprogramiranja s stanjem genskih terapij v devetdesetih letih: polno obljub, a zahteva leta skrbnega dela, da bo pravilno izvedeno.

Novi igralci: podjetja, ki tekmujejo za ponastavitev staranja

Ob tako prelomnem potencialu ni presenetljivo, da so v področje epigenetskega reprogramiranja vstopila velika vlaganja in nova podjetja. Milijarderji in biotehnološki vlagatelji vidijo možnost ne le zdravljenja ene bolezni, temveč spopadanja s samim staranjem – kar bi bilo, če bi uspelo, revolucionarno. Tukaj je nekaj glavnih organizacij in kaj počnejo:

• Altos Labs: Verjetno najbolj izpostavljen novinec, Altos Labs, je bil ustanovljen v začetku leta 2022 z osupljivimi 3 milijardami dolarjev sredstev, podprtimi z vlagatelji, kot sta Jeff Bezos in Yuri Milner scientificamerican.com. Altos je zbral vrhunsko znanstveno ekipo – ponaša se s Shinya Yamanako, Juanom Carlosom Izpisúo Belmontejem, Jennifer Doudno in številnimi drugimi uglednimi strokovnjaki. Poslanstvo podjetja je razvozlati globoko biologijo celičnega pomlajevanja in razviti terapije za odpravo bolezni s pomlajevanjem celic altoslabs.com. Altos se ne osredotoča na hitre komercialne izdelke; namesto tega je vzpostavil raziskovalne inštitute v Kaliforniji, Cambridgeu (VB) in na Japonskem, da bi raziskoval temeljno znanost delne reprogramacije in njen vpliv na odpornost in regeneracijo scientificamerican.com. Osnovna ideja izhaja iz znanosti, o kateri smo govorili: Yamanaka je pokazal, da je mogoče izbrisati starost celic, Belmonte pa, da za koristi ni treba izbrisati identitete altoslabs.com. Altos verjetno raziskuje izpopolnjene posege na osnovi OSK in nove kombinacije dejavnikov. Kot dobro financiran zasebni raziskovalni projekt so nakazali, da imajo 5–10 letni časovni okvir za zagotavljanje »dobre znanosti« pred kakršnim koli pritiskom za izdelke scientificamerican.com. V javnih izjavah vodstvo Altosa pravi, da je njihov cilj obrniti bolezen pri bolnikih s pomlajevanjem celic – v bistvu zdraviti bolezni tako, da prizadete celice ponovno postanejo mlade in zdrave altoslabs.com. Čeprav so konkretni projekti večinoma skriti, je Altos Labs očitno postal osrednje stičišče talentov in znanja na tem področju.
• Calico Life Sciences: Ustanovljen leta 2013 s strani Googla (Alphabet) z ambicioznim ciljem razumeti staranje, Calico tiho izvaja raziskave mehanizmov staranja, vključno z epigenetskim reprogramiranjem. Znanstveniki iz Calica (kot sta Jacob Kimmel in Cynthia Kenyon) so raziskovali, kako kratkotrajna aktivacija OSKM vpliva na človeške celice scientificamerican.com. Ena od Calicovih predtiskov iz leta 2021 je poudarila, da lahko že prehodno izražanje Yamanakinih faktorjev povzroči, da nekatere celice začnejo izgubljati identiteto, kar poudarja potrebo po previdnosti scientificamerican.com. Calicov pristop je predvsem raziskovalen – »Trenutno o tem ne razmišljamo klinično,« je o njihovih raziskavah reprogramiranja povedal Kimmel scientificamerican.com. Namesto tega Calico uporablja takšne študije za raziskovanje temeljnih vprašanj kako celice starajo in kako se pomlajujejo. Z globokimi žepi Alphabeta (in partnerstvom s farmacevtskim podjetjem AbbVie) si lahko Calico privošči dolgoročen pristop. Verjetno raziskujejo tudi druge pristope (kot so iskanje zdravil za dolgoživost), vendar delno reprogramiranje ostaja ena najbolj obetavnih poti, ki so jih prepoznali scientificamerican.com. Calicovo stališče ponazarja previdnost pri uporabi, a močno zanimanje za znanost.
• Retro Biosciences: Ko je leta 2022 izstopilo iz anonimnosti, je Retro Bio povzročil valove, ko je bilo razkrito, da je Sam Altman (znan iz OpenAI) vložil 180 milijonov dolarjev lastnega denarja za njegovo financiranje labiotech.eu. Poslanstvo Retroja je drzno: podaljšati človeško življenjsko dobo za 10 let z uporabo posegov, ki ciljajo na celične gonilnike staranja labiotech.eu. Podjetje sledi več pristopom, zlasti celični reprogramaciji in avtofagiji (mehanizmi celičnega čiščenja) labiotech.eu. Izvršni direktor Retroja, Joe Betts-LaCroix, je nakazal, da bo njihova prva klinična študija (verjetno se bo začela do leta 2025) morda izhajala iz programa avtofagije – na primer terapija za odstranjevanje škodljivih celic ali beljakovinskih agregatov – kot vmesni korak, medtem ko se bolj tvegana terapija reprogramacije še izpopolnjuje labiotech.eu. Vendar pa Retro očitno vlaga tudi v raziskave in razvoj delne reprogramacije; sodelujejo z AI strokovnjaki (tudi dogovor z OpenAI) za oblikovanje izboljšanih dejavnikov in dostavnih sistemov labiotech.eu. Do leta 2023 naj bi Retro poskušal zbrati še dodatno milijardo dolarjev za razvoj, kar kaže na intenzivnost njihovih prizadevanj techcrunch.com. Kultura v Retroju je zagonska in ambiciozna – njihov izrecni cilj ni le zdravljenje ene bolezni, temveč “preprečevanje več bolezni” z naslovitvijo samega staranja labiotech.eu. Med njihovo ekipo in svetovalci so tudi strokovnjaki s področja dolgoživosti; verjetno bodo začeli s kliničnimi preizkusi na ljudeh takoj, ko bodo imeli varnega kandidata, morda najprej s testiranjem pri specifičnem stanju (na primer obnavljanje funkcije timusa ali jeter pri starejših bolnikih – špekulacija na podlagi značilnosti staranja).
• Life Biosciences: Podjetje, ki ga je leta 2017 soustanovil David Sinclair, Life Biosciences, se je osredotočilo prav na epigenetsko reprogramiranje kot pot za zdravljenje bolezni, povezanih s staranjem. Pristop Life Bio je začeti na področju, ki združuje visok vpliv in nižje tveganje: bolezni oči. Razvili so gensko terapijo, imenovano ER-100, ki uporablja AAV virusni vektor za dostavo OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – pri čemer namerno izpuščajo c-Myc – neposredno v ciljna tkiva lifebiosciences.com. V predkliničnih testih, o katerih poroča podjetje, je ER-100 pokazal izjemne učinke na živalskih modelih: izboljšal je regeneracijo vidnega živca po poškodbi pri miših, obnovil vid pri mišjem modelu glavkoma in celo izboljšal vidno funkcijo pri naravno postaranih miših lifebiosciences.com. Kot omenjeno zgoraj, je Life Bio prav tako pokazal obnovitev vida pri opičjem modelu možganske kapi vidnega živca (NAION) fiercebiotech.com – preboj, ki nakazuje, da bi se njihova terapija lahko prenesla na ljudi. Kratkoročni cilj podjetja je, da bi ta OSK genska terapija postala prvo odobreno zdravljenje za akutni glavkom ali NAION, kar bi služilo tudi kot dokaz koncepta za terapijo pomlajevanja, povezano s staranjem. Joan Mannick iz Life Bio je dejala, da je oko idealno preizkusno okolje, ker je izguba vida resna starostna invalidnost, in pokazati, da jo je mogoče obrniti, je močan primer obnove funkcije s pomlajevanjem celic fiercebiotech.com. Širša vizija Life Biosciences je uporabiti isto platformo tudi na drugih tkivih, ko bo varnost dokazana – potencialno za reševanje stanj, kot so izguba sluha ali bolezni centralnega živčnega sistema s pomočjo delne reprogramacije (dejansko so Life Bio in povezane družbe že nakazale zanimanje za nevrodegenerativne bolezni v prihodnosti). Omeniti velja, da je Life Bio ustanovil oddelek Iduna Therapeutics, ki se osredotoča na OSK terapije; Sinclair je z njim povezan in sodeloval je pri projektu za glavkom lifespan.io.
• Turn Biotechnologies: Turn Bio je spin-off podjetje Univerze Stanford, ki ga je soustanovil Vittorio Sebastiano, znanstvenik, ki je pomladil človeške celice z mRNA faktorji. Turn je razvil platformo na osnovi mRNA, imenovano ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging), za začasno dostavo reprogramirajočih faktorjev v celice labiotech.eu. Z uporabo modificiranih mRNA (podobnih tistim v cepivih proti COVID), lahko vnesejo OSK in dodatne faktorje (Sebastianov koktajl s šestimi faktorji: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog ter dodatna varianta Oct4) v celice scientificamerican.com. mRNA se razgradi v nekaj dneh, kar naravno omeji čas izražanja reprogramirajočih faktorjev – pameten način za preprečevanje prehoda v pluripotentnost scientificamerican.com. Prvi cilj Turn Bio je pomlajevanje kože: njihov vodilni kandidat TRN-001 si prizadeva izboljšati starajočo se kožo in lase z obnovo mladostnega izražanja genov v kožnih celicah labiotech.eu. Indikacije vključujejo kozmetične težave (gube, izpadanje las) kot tudi medicinske (slabo celjenje ran, vnetna stanja kože) labiotech.eu. Ker je koža lahko dostopna, lahko Turn svojo terapijo preizkusi z neposrednimi injekcijami ali topično aplikacijo, prav tako pa lahko pridobi vzorce za preverjanje molekularnih sprememb. Podjetje je poročalo o obetavnih predkliničnih rezultatih – izboljšana integriteta kože, zmanjšana celična senescenca in celo repigmentacija sivih las pri miših – kar nakazuje, da pristop z mRNA deluje po pričakovanjih labiotech.eu. Turn se širi tudi izven dermatologije: podpisali so partnerstvo v vrednosti 300 milijonov dolarjev s farmacevtskim podjetjem (HanAll) za razvoj zdravljenj za očesne in ušesne bolezni z uporabo svoje reprogramirajoče tehnologije labiotech.eu. To pomeni, da bi se lahko lotili stanj, kot sta makularna degeneracija ali izguba sluha, z pomlajevanjem mrežničnih ali polžkovih celic in situ. Če se izkaže, da je dostava mRNA podjetja Turn varna, bi to lahko ponudilo nevirusen, ne-DNA način za delno reprogramiranje, kar bi regulatorji morda sprejeli bolj naklonjeno.
• NewLimit: Ustanovljen leta 2021 s strani izvršnega direktorja Coinbase Briana Armstronga in drugih, je NewLimit dobro financiran startup, ki se izrecno osredotoča na epigenetsko reprogramiranje za podaljšanje človeškega zdravja newlimit.com. Do leta 2025 je zbral več kot 130 milijonov dolarjev techcrunch.com. Strategija NewLimit združuje najsodobnejšo tehnologijo: uporablja enocelično genomiko in strojno učenje, da preuči, kaj se spremeni, ko so celice reprogramirane, in identificira cilje za poseg newlimit.com. Sprva se osredotočajo na določena tkiva – predvsem na imunski sistem, jetra in žilje – z namenom pomladitve teh tkiv za zdravljenje starostnega upada newlimit.com. V nedavni posodobitvi je NewLimit objavil, da je odkril več prototipnih molekul, ki lahko delno reprogramirajo jetrne celice in obnovijo funkcijo staranih jetrnih celic pri presnovi maščob in alkohola v bolj mladostno stanje techcrunch.com. Njihov pristop je očitno iskanje majhnih molekul ali genskih terapij, ki prilagodijo epigenom celice v mlajšo nastavitev brez popolnega OSKM. NewLimit priznava, da je do človeških preizkusov še več let techcrunch.com, vendar se pozicionira kot podjetje, ki se loteva “100× večje terapevtske priložnosti kot katera koli posamezna bolezen” z zdravljenjem samega staranja firstwordpharma.com. Tako kot Shift Bioscience se močno opirajo na računalniške modele za pospešitev odkrivanja – izvajajo “laboratorij v zanki” eksperimente, kjer AI predlaga ciljne gene za reprogramiranje, laboratorij jih testira, podatki pa v iteracijah izpopolnjujejo AI model techcrunch.com. NewLimit predstavlja nov val tehnološko usmerjene biotehnologije na področju dolgoživosti.
• Drugi: Obstaja še veliko več udeležencev. Shift Bioscience (VB), ki smo ga omenili, z ~18 milijoni dolarjev financiranja, uporablja AI “celične simulacije” za napovedovanje varnejših genskih kombinacij za pomlajevanje labiotech.eu. Rejuvenate Bio (soustanovitelj George Church) uporablja genske terapije za zdravljenje bolezni, povezanih s staranjem, čeprav se ne osredotoča izključno na reprogramiranje (začeli so z gensko terapijo pri psih za srčno bolezen). AgeX Therapeutics (pod vodstvom dr. Michaela Westa, pionirja kloniranja in matičnih celic) je predstavil pristop delnega reprogramiranja, ki ga imenuje inducirana regeneracija tkiva (iTR), vendar je bil napredek v zadnjih letih omejen. YouthBio Therapeutics je startup (poročan leta 2022), ki cilja na epigenetsko pomlajevanje, verjetno preko genske terapije, vendar je še v zgodnji fazi. Tudi Google Ventures (GV) in druge VC enote vlagajo na tem področju (soustanovitelji NewLimit so bili prej partnerji GV, GV pa je že prej podprl Unity Biotech na področju senolitikov). Medtem veliki farmacevtski podjetji pozorno spremljajo ali sodelujejo: npr. AbbVie sodeluje s Calico, in kot omenjeno, je HanAll sodeloval s Turn Bio.

Vredno je omeniti, da nimajo vsa podjetja namena sistemsko pomladiti celotno telo naenkrat – to je “moonshot” za prihodnost. Večina se sprva osredotoča na določene bolezni staranja. Na primer, terapija OSK bi lahko bila najprej odobrena za zdravljenje glavkoma ali makularne degeneracije, ali kot lokalna injekcija za pomladitev artritičnih sklepov ali popravilo poškodovanega srca. Ideja je dokazati koncept v enem tkivu, nato pa razširiti. A končna vizija, ki jo deli veliko teh podjetij, je resnično upočasniti, ustaviti ali obrniti staranje na temeljni ravni. Kot drzno navaja Retro Biosciences, je njihov cilj “preprečevanje več bolezni” – v bistvu zdravljenje staranja kot osnovnega vzroka labiotech.eu. Če bo delno reprogramiranje mogoče narediti varno, bi lahko postalo platforma, ki jo vsako podjetje uporablja za različna stanja (tako kot sta postali platformi genska terapija ali terapija z protitelesi). Priliv kapitala – od 3 milijard dolarjev Altosa do 180 milijonov dolarjev Retro in sredstev NewLimit – poganja hiter napredek. To je dramatična sprememba v primerjavi s pred petimi leti, ko je bila ideja o obrnitvi staranja z reprogramiranjem tako v povojih, da so se z njo ukvarjali predvsem akademski laboratoriji. Zdaj je pravo tekmovanje v teku. Kot je dejal en izmed direktorjev: “To je prizadevanje, ki je zdaj postalo tekma” scientificamerican.com – tekma, da se delno reprogramiranje prenese iz miši v medicino.

Prihajajoče uporabe: zdravje, obrat bolezni in regeneracija

Če se bodo tehnologije epigenetskega pomlajevanja izkazale, bodo uporabe preobrazbene. Tukaj je nekaj možnosti, nad katerimi so znanstveniki in podjetja najbolj navdušeni:

• Podaljševanje dolgoživosti in zdravja: Najobsežnejša uporaba je seveda upočasniti ali obrniti staranje samo pri ljudeh – kar pomeni, da bi lahko ljudje živeli dlje in bolj zdravo. V najboljšem primeru bi lahko občasni tretmaji delne reprogramacije ponastavili celice telesa na mlajšo biološko starost in preprečili pojav številnih bolezni starosti. Podatki iz živalskih raziskav to delno podpirajo: miši, zdravljene z delno reprogramacijo, so živele dlje in ostale bolj zdrave v poznejšem življenju nature.com. Cilj, kot mnogi poudarjajo, ni le življenjska doba, temveč “zdravstvena doba” – delež življenja, preživetega v dobrem zdravju. “Ne gre za podaljševanje življenjske dobe; pomembna nam je zdravstvena doba …da vam ni treba dolgo živeti v stanju šibkosti,” pravi Vittorio Sebastiano scientificamerican.com. V praksi bi lahko bodoči starejši posamezniki prejeli gensko terapijo ali zdravilo, ki delno reprogramira določene matične celice v njihovem telesu, pomladi delovanje organov in prepreči kronične bolezni. Na primer, lahko si predstavljamo terapijo, ki osveži krvotvorne matične celice za izboljšanje imunskega sistema pri starejših (zmanjšanje okužb in raka) ali zdravljenje za pomladitev mišičnih matičnih celic (preprečevanje šibkosti in padcev). To so sicer špekulacije, a niso neverjetne glede na to, kar je bilo doseženo pri živalih. Vendar pa bo za dejansko podaljšanje človeške življenjske dobe z reprogramacijo potrebnih večletnih nadzorovanih kliničnih preizkušanj – to je dolgoročna igra za te tehnologije.
• Zdravljenje bolezni, povezanih s staranjem: Bolj neposredna uporaba je reševanje specifičnih bolezni, pri katerih imajo starajoče se celice vlogo, z pomlajevanjem teh celic v mlajše stanje. Že smo videli odličen primer: izguba vida zaradi glavkoma ali poškodbe vidnega živca. Z epigenetskim ponastavljanjem mrežničnih nevronov so raziskovalci povrnili vid pri miših in opicah fiercebiotech.com. To je v bistvu zdravljenje bolezni (glavkoma) s tem, da celice ponovno postanejo mlade in odporne, namesto z uporabo običajnih zdravil. Drugi verjetni kratkoročni cilji vključujejo nevrodegenerativne bolezni (kot sta Alzheimerjeva ali Parkinsonova bolezen) – ideja je pomladiti določene možganske celice ali podporne celice, da bi se upirale degeneraciji. Pravzaprav so nekatere študije na miših nakazale, da bi lahko terapija OSK izboljšala spomin in kognicijo pri starih miših, morda s pomlajevanjem nevronov ali glije (pojavlja se nekaj anekdotičnih rezultatov, vendar še niso objavljeni v večjih revijah). Kardiovaskularne bolezni so še en cilj: kot omenjeno, je kratkotrajni OSKM v poškodovanih mišjih srcih spodbudil regeneracijo nature.com. Razviti bi bilo mogoče gensko terapijo, ki bi po srčnem infarktu uporabila delno reprogramiranje srčne mišice, kar bi pomagalo srcu, da se bolje zaceli in zmanjša brazgotinjenje. Podobno bi lahko pri boleznih mišično-skeletnega sistema – npr. osteoartritisu ali osteoporozi – pomlajevanje celic, ki vzdržujejo hrustanec ali kost, obnovilo zdravje sklepov in kosti. Raziskovalca Ocampo in Belmonte sta leta 2016 pokazala izboljšano regeneracijo mišičnih in pankreatičnih celic pri starih miših z delnim reprogramiranjem sciencedaily.com, kar nakazuje možnost zdravljenja mišične atrofije ali diabetesa. Bolezni jeter bi lahko obravnavali s terapijami reprogramiranja, ki povrnejo mladostno funkcijo starim jetrnim celicam (zanimivo je, da se zgodnji podatki podjetja NewLimit o jetrnih celicah, ki ponovno premikajo maščobe kot mlade celice, navezujejo na to techcrunch.com). Tudi nekatere ledvične bolezni ali kronične poškodbe bi lahko imele koristi, če bi lahko stare celice v teh organih ponastavili v bolj robustno, mladostno stanje. Ključna prednost tega pristopa je, da je celosten na celični ravni: namesto da bi ciljali na en sam protein ali pot, reprogramiranje hkrati ponastavi na stotine sprememb, povezanih s staranjem elifesciences.org. Tako bi lahko hkrati obravnavali več vidikov bolezni (na primer izboljšali presnovo celice, njeno sposobnost delitve in obnove tkiva ter zmanjšali njene vnetne signale). Prav ta širina je razlog, da znanstveniki sanjajo, da bi lahko delno reprogramiranje obravnavalo »bolezni staranja« kot kategorijo, in ne eno po eno.
• Obnavljanje tkiv in organov: Še ena vznemirljiva uporaba je na področju regenerativne medicine. Danes, če ima nekdo hudo poškodovan ali degeneriran organ, razmišljamo o presaditvah matičnih celic ali laboratorijsko vzgojenih nadomestnih organih. Delna reprogramacija pa ponuja drugačno rešitev: regenerirati organ in vivo z pomlajevanjem pacientovih lastnih celic. Predstavljajte si na primer pacienta po poškodbi hrbtenjače ali možganski kapi – terapija z delno reprogramacijo bi lahko oživila živčne celice okoli poškodbe in spodbudila novo rast ter povezave, kar bi pomagalo pri okrevanju. Obstajajo dokazi, da se starejša tkiva ne regenerirajo predvsem zato, ker so njihove matične celice postale stare in neaktivne. Reprogramacija bi lahko te celice ponovno aktivirala. Opazen primer: raziskovalci so ugotovili, da lahko delna reprogramacija obnovi sposobnost starih mišičnih matičnih celic za regeneracijo mišic pri starih miših nature.com. Tako si lahko predstavljamo zdravljenje sarkopenije (starostna izguba mišične mase), ki vključuje periodične OSK pulze mišičnim matičnim celicam, da ostanejo učinkovite pri popravljanju in gradnji mišic. Pri celjenju ran bi lahko lokaliziran reprogramacijski gel pomagal starejšim bolnikom pri celjenju kožnih razjed z pomlajevanjem kožnih celic na mestu rane. Raziskujejo se tudi uporabe za posamezne organe: nekateri znanstveniki preučujejo timus (organ, ki proizvaja imunske celice in s starostjo usiha) – ali bi lahko delna reprogramacija pomladila timus in obnovila imunski sistem 70-letnika v mladostno stanje? Celo lasne celice v ušesu (za izgubo sluha) ali mrežnične celice v očesu (za vid) bi lahko regenerirali, kot ciljata Turn in Life Bio labiotech.eu. Pravzaprav je vsak pogoj, kjer “stare celice se ne celijo kot mlade celice”, potencialni kandidat. Delna reprogramacija briše mejo med regenerativno in anti-aging medicino, saj uporablja telesu lastne celice in jih pomladi in situ, namesto da bi jih nadomeščali od zunaj.
• Zdravljenje bolezni prezgodnjega staranja: Čeprav je končni cilj zdravljenje običajnega staranja, obstajajo tudi redke bolezni pospešenega staranja (progerije), pri katerih bi lahko pomagali. Študija Belmonte iz leta 2016 je bila pravzaprav izvedena na mišjem modelu progerije, kjer je delna reprogramacija jasno izboljšala njihovo zdravje in življenjsko dobo sciencedaily.com. Pri ljudeh je Hutchinson-Gilfordov progerijski sindrom (HGPS) smrtonosna bolezen pospešenega staranja pri otrocih. Obstaja zanimanje, ali bi lahko delna epigenetska reprogramacija preprečila celično staranje v celicah bolnikov s progerijo – s tem bi jim morda podaljšali življenje ali omilili simptome. Zgodnje celične študije so pokazale, da lahko OSK pomladi celice progeričnih miši pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Če bi lahko gensko terapijo varno dostavili, bi to v prihodnosti lahko bil testni primer (z ustrezno previdnostjo, saj so bolniki s progerijo zelo ranljivi).
• Kozmetična in wellness uporaba: Manj kritično gledano bi lahko delna reprogramacija imela kozmetične aplikacije. Podjetja, kot je Turn Bio, izrecno omenjajo reševanje gub, sivih las in izpadanja las labiotech.eu. Pomlajevanje kožnih celic bi lahko izboljšalo elastičnost, debelino in videz kože pri starejših posameznikih. Obnovitev proizvodnje melanina v lasnih mešičkih bi lahko povrnila barvo las, ki so osiveli (dejansko je en poskus na miših pokazal rast novih črnih las po OSK zdravljenju starih lasnih mešičkov). Čeprav se to morda zdi nepomembno v primerjavi z reševalnimi terapijami, je trg za “pomlajevanje mladosti” očitno ogromen. Ključno bo zagotoviti, da so te metode varne in resnično učinkovite – ter da ne preidejo v tvegano območje (nihče si ne želi liftinga obraza z OSK, če to pomeni kakršnokoli tveganje za tumorje). Če pa bodo tehnike medicinsko izpopolnjene, bi lahko “klinike za dolgoživost” prihodnosti ponujale epigenetske reprogramacijske tretmaje tako za zdravje kot za kozmetične koristi.

Pomembno je poudariti, da so vse te uporabe še vedno v razvoju. Do leta 2025 še nobena terapija na osnovi reprogramacije ni bila odobrena za ljudi. Najverjetnejše prve uporabe bodo v kliničnih preskušanjih v naslednjih nekaj letih (na primer Life Biosciences, ki namerava začeti preskušanje na očesu, ali Turn Biotech na koži). Vsak uspešen korak – recimo, ponovno rast celic vidnega živca pri bolniku z glavkomom – bo povečal zaupanje za spopadanje s širšo starostno degeneracijo.

Varnostni, etični in regulativni vidiki

Kadar koli govorimo o obrnitvi staranja ali globokem spreminjanju celičnih stanj, moramo upoštevati varnostna tveganja in etične posledice. Delna reprogramacija je močno orodje – in kot vsako močno orodje prinaša potencialne nevarnosti in sproža razprave.

Tveganje za nastanek raka: Najpomembnejša varnostna skrb je rak. Yamanakini faktorji po svoji naravi potiskajo celice v embrionalno, hitro delitveno stanje. Tudi delna reprogramacija vključuje nekaj proliferacije celic in spremembe stanja, kar bi lahko sprožilo nastanek malignih obolenj, če bi se katera celica preveč oddaljila ali pridobila onkogene mutacije. Vključitev c-Myc v originalni OSKM koktajl je še posebej zaskrbljujoča, saj je c-Myc dobro poznan onkogen (gen, ki spodbuja raka). Da bi to omilili, mnogi zdaj izpuščajo c-Myc (uporabljajo le OSK) ali uporabljajo inducibilne sisteme, tako da se signal lahko hitro izklopi, če celica zaide na napačno pot. V dosedanjih študijah na živalih kratkotrajna ciklična reprogramacija ni povzročila očitnega nastanka raka, in miši, zdravljene z OSK (brez Myc) več mesecev, naj bi bile brez tumorjev scientificamerican.com. Kljub temu tveganja pri ljudeh z daljšo življenjsko dobo ni mogoče zanemariti. Zagotoviti moramo, da nobena celica v zdravljenem tkivu ne postane pluripotentna ali se ne začne nenadzorovano deliti. Kot je opozoril dr. Hochedlinger: »ko enkrat ena sama celica… [postane] iPSC, je ta ena sama celica dovolj, da povzroči tumor« scientificamerican.com. Regulatorji bodo verjetno zahtevali obsežne bioeseje za raka na živalih in natančno spremljanje v kliničnih preskušanjih pri ljudeh. V genske terapije bodo morda vključena varnostna stikala (kot so samomorilski geni, ki jih je mogoče aktivirati za uničenje celic po potrebi) kot varnostno kopijo. To je nepogajljiva ovira: koristi pomlajevanja so vredne le, če ne prinašajo večjega tveganja za raka.

Genomske spremembe: Številni pristopi reprogramacije vključujejo vektorje za gensko terapijo (kot so AAV virusi). Ti se na splošno ne vgradijo v genom, vendar lahko pride do integracije ali pa več vstavkov potencialno moti druge gene. Obstaja tudi skrb glede učinkov izven tarče – kaj če delna reprogramacija aktivira transpozone (»skačuči geni«) ali na subtilne načine destabilizira genom? Potrebne so dolgoročne študije na živalih, da bi ugotovili, ali delno reprogramirane celice ohranjajo stabilnost ali pa kasneje starajo na nenavaden način.

Izguba identitete in delovanja organov: Drugo tveganje je, če zdravljenje preseže mejo in nekatere celice resnično izgubijo identiteto ali nepravilno delujejo. Na primer, če delno reprogramiramo jetra in celo 5 % jetrnih celic preneha opravljati svoje običajne naloge (kot je razstrupljanje krvi), ker je njihova identiteta omajana, bi to lahko škodovalo bolniku. To je tanka meja: pomlajevanje zahteva nekaj popuščanja starih epigenetskih oznak, vendar ne toliko, da bi celica pozabila, kaj naj bi počela. Zgodnje študije nakazujejo, da ob pravem časovnem načrtovanju celice ponovno vzpostavijo svojo identiteto po odstranitvi dejavnikov (zahvaljujoč “epigenetskemu spominu” na tkivno specifične regije) elifesciences.org. Vendar se lahko različne vrste celic odzovejo različno. Nevroni so na primer precej edinstveni – ne delijo se in imajo zelo specializirane povezave. Njihova delna reprogramacija bi lahko tvegala izgubo teh povezav ali spremembo profilov nevrotransmiterjev. V poskusih na miši z vidnim živcem stalni OSK ni povzročil težav v nevronih nature.com, kar je spodbudno. Vendar je možno, da so postmitotske celice (kot so nevroni) varnejše tarče kot zelo proliferativne celice (kot so črevesna sluznica ali koža), ki bi lahko lažje doživele nezaželene spremembe. To bo vplivalo na izbiro tkiv za prve človeške preizkuse.Imunske reakcije: Če uporabljamo virusne vektorje ali tuje mRNA, lahko imunski sistem telesa reagira. AAV vektorje je običajno mogoče dati le enkrat, ker telo razvije protitelesa. Za staranje bi morda potrebovali ponavljajoče cikle zdravljenja, kar je izziv. Pristopi na osnovi mRNA ali proteinov bi to lahko obšli, saj jih je mogoče odmerjati večkrat, vendar je treba zagotoviti, da dostavni sistem ne sproži močnega imunskega odziva ali vnetja. Zanimivo je, da je lahko prehoden vnetni odziv celo del procesa pomlajevanja, saj so nekatere študije opazile spremembe v izražanju vnetnih genov med reprogramiranjem lifespan.io. To zahteva natančno spremljanje – ne želimo povzročiti avtoimunosti ali kroničnega vnetja med poskusom pomlajevanja.Etnična vprašanja: Na etični strani je eno glavnih vprašanj, kako daleč naj gremo pri prizadevanjih za podaljšanje človeškega življenja? Če bo delna reprogramacija nekoč ljudem omogočila, da živijo desetletja dlje, se bo družba soočila z znanimi etičnimi vprašanji dolgoživosti: Kdo bo imel dostop do teh zdravljenj (morda sprva le premožni)? Kaj pa prenaseljenost ali obremenitev virov, če bo veliko ljudi živelo do 120+ let? Kako zagotoviti pravično porazdelitev terapij za podaljšanje življenja? To so široka vprašanja, ki presegajo znanost, a bodo postala pereča, če bo tehnologija uspešna. Zgodovinsko so medicinski preboji (od antibiotikov do presaditev organov) sprožili podobna vprašanja in družba se je prilagodila, vendar bi lahko bili posegi v dolgoživost brez primere po obsegu vpliva.Še en etični vidik je urejanje zarodnih celic ali zarodkov. Orodja za reprogramiranje bi se teoretično lahko uporabila v embrionalni fazi za “načrtovanje” dolgoživosti pri osebi (npr. tako, da bi zagotovili, da se njihov epigenom začne izjemno mladosten ali odporen). Vendar pa je kakršnokoli genetsko urejanje zarodnih celic pri ljudeh trenutno strogo omejeno ali prepovedano v večini držav. Obstaja soglasje, da ne bi smeli urejati človeških zarodkov za izboljšave. Uporaba Yamanakinih faktorjev v človeškem zarodku ali zarodnih celicah bi sprožila resna etična opozorila (in bi verjetno vseeno povzročila razvojne težave). Zato je poudarek na terapiji somatskih celic – zdravljenju celic v telesu odraslega ali otroka, ne pa spreminjanju prihodnjih generacij.

Regulativne poti: Regulativne agencije, kot je FDA, bodo zahtevale, da se te terapije najprej testirajo za določene bolezni. Samo staranje ni priznano kot bolezen v regulativnem smislu (vsaj za zdaj ne), zato morajo podjetja ciljati na starostno pogojeno stanje. Na primer, klinična študija bi lahko bila za zdravljenje glavkoma ali celjenje ran pri diabetikih ali obnavljanje mišic pri sarkopeniji. Dokazovanje učinkovitosti pri eni indikaciji in varnosti bo nato odprlo vrata širši uporabi. Regulatorji bodo natančno preučili dolgoročne izide: ker je celoten namen dolgoživost, bodo morda zahtevali večletno spremljanje zaradi znakov raka ali drugih težav. Omeniti velja, da je leta 2025 že nekaj epigenetskih terapij v kliničnih preskušanjih (ne za reprogramiranje, ampak na primer za inhibitorje metilacije DNK ali gensko terapijo za telomerazo pri staranju). Te tlakujejo nekaj regulativne poti. Toda delno reprogramiranje je dovolj novo, da bo morda potrebna dodatna previdnost. Ena možnost je, da bodo začetni testi na ljudeh izvedeni pri zelo lokaliziranih stanjih (kot je oko ali kožni obliž), kjer je morebitna težava omejena, preden bi kdo poskusil sistemsko pomladitev (na primer intravensko gensko terapijo za “pomladitev” celotnega telesa – to bi bilo še daleč v prihodnosti).

Javno mnenje in etika dolgoživosti: Pomembno bo tudi javno mnenje. Nekateri etiki izražajo pomisleke: Ali “igramo Boga” s tem, ko obračamo proces staranja? Ali bo to še povečalo družbene neenakosti (če si bodo pomladitev lahko privoščili le bogati)? Po drugi strani pa drugi menijo, da imamo moralno dolžnost lajšati trpljenje, ki ga povzroča staranje – in ga obravnavati tako kot bolezen. Številni vodilni raziskovalci menijo, da je podaljševanje zdrave življenjske dobe hvalevreden cilj, dokler je to varno in koristi čim več ljudem. Tudi pripoved se je spremenila: namesto “iskanja nesmrtnosti” zagovorniki govorijo o preprečevanju bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, slepota in srčno popuščanje – vse to so bolezni, povezane s staranjem – z reševanjem staranja pri izvoru. Takšen okvir je bolj razumljiv in lahko pridobi javno podporo, še posebej, če bodo začetne študije pokazale izboljšave pri določenih boleznih.

Zaključek

Koncept “ponastavitve” starosti celic – spreminjanje starih celic v mlade – je bil nekoč znanstvena fantastika. Danes je to aktivno področje vrhunskih raziskav, s pravimi eksperimenti, ki kažejo, da je to mogoče (vsaj pri celicah in živalskih modelih). Epigenetsko reprogramiranje z uporabo Yamanakinih faktorjev (OSKM) se je izkazalo kot ena najbolj obetavnih strategij za pomladitev celic, saj v bistvu obrača epigenetsko uro nazaj, ki meri biološko starost celice. S skrbnim nadzorom procesa reprogramiranja – z delnim reprogramiranjem – so znanstveniki obrnili znake staranja v celicah, organih in celo pri celih živalih, vse to brez izgube identitete ali funkcije celic.

Posledice tega so globoke. To nakazuje, da staranje ni enosmerna, neizogibna degeneracija, temveč proces, ki je lahko oblikovalen in celo reverzibilen, vsaj do neke mere. Kot je dejal dr. Belmonte, se zdi, da je staranje »plastičen proces« – stare celice ohranjajo spomin na mladost, ki ga je mogoče ponovno aktivirati sciencedaily.com. In kot je vzkliknil dr. Sinclair, ko je pomladil miši, bomo morda nekega dne lahko »[staranje] premikali naprej in nazaj po lastni volji« hms.harvard.edu. To so izjemne trditve, ki bi jih še pred kratkim sprejeli s skepticizmom. Toda vse več dokazov nas sili, da možnost terapevtskega obrata staranja jemljemo resno.

Kljub temu je potrebna mera realizma. V laboratoriju lahko pomladimo celico; pri miših lahko zdravimo nekaj primerov in opazujemo daljše življenje. Prenos tega v varne, učinkovite terapije za ljudi je zdaj najtežji del. V naslednjih nekaj letih lahko pričakujemo prve klinične preizkuse zdravljenja na osnovi delne reprogramacije – morda gensko terapijo OSK za izgubo vida ali mRNA zdravljenje za pomlajevanje kože. Ti preizkusi bodo ključni preizkusni poligon. Če bodo pokazali vsaj zmeren uspeh (na primer izboljšano delovanje tkiva brez večjih stranskih učinkov), bo to potrdilo celotno področje in spodbudilo še več vlaganj in raziskav.

Po drugi strani pa bi lahko neuspehi (na primer preizkus, ki pokaže varnostne težave ali brez jasnih koristi) nekoliko umirili navdušenje. Pomembno je vedeti, da je biologija zapletena: kar deluje pri kratkoživi miši, se morda ne bo preprosto preneslo na dolgoživega človeka. Staranje vključuje veliko medsebojno povezanih procesov in epigenetska sprememba je le en delček (čeprav ključen). Morda bo treba delno reprogramacijo kombinirati z drugimi posegi – na primer odstranjevanjem senescentnih celic ali popravljanjem metabolizma – da bi dosegli robustno pomlajevanje pri ljudeh. Nekateri raziskovalci dejansko razpravljajo o kombiniranju pristopov (npr. reprogramiranje plus mTOR inhibitorji, kot je rapamicin pmc.ncbi.nlm.nih.gov), da bi dosegli sinergijske učinke.

Zaenkrat ideja o »ponastavitvi epigenoma« za obnovitev mladosti navdušuje znanstveni svet in domišljijo javnosti. V sebi nosi poetičen pomen: da je v vsakem izmed nas še vedno mlajša različica naših celic, ki čaka, da se ponovno prebudi. Ko raziskave napredujejo, bomo izvedeli, kako izvedljivo je izkoristiti ta potencial. Tudi vodilni znanstveniki svetujejo potrpežljivost – to je »maraton in ne šprint« scientificamerican.com. Toda dosedanji napredek je bil naravnost izjemen. Če bo pristop epigenetskega pomlajevanja uspešen, bi lahko začel novo dobo medicine: takšno, ki ne bo le zdravila bolezni, ampak resnično spreminjala sam proces staranja, da bi ljudje ostali zdravi veliko dlje. Prihajajoče desetletje bo razkrilo, ali lahko Jamanakini čarobni štirje geni in tehnike, ki jih navdihujejo, na koncu dodajo življenje našim letom – in morda leta našemu življenju.

Viri:

• Harvard Medical School News (2023) – Izguba epigenetskih informacij lahko povzroči staranje, obnova jih lahko obrne hms.harvard.edu.
• Scientific American (2022) – »Miliarderji financirajo tehnologijo pomlajevanja celic…« scientificamerican.com.
• ScienceDaily (2016) – Celično reprogramiranje upočasni staranje pri miših sciencedaily.com.
• Nature Communications (2024) – Dolga in vijugasta pot pomlajevanja, ki ga povzroči reprogramiranje nature.com.
• eLife (2022) – Gill et al., Večomniško pomlajevanje človeških celic s prehodnim reprogramiranjem elifesciences.org.
• Fierce Biotech (2023) – Genska terapija Life Biosciences povrne vid pri primatih fiercebiotech.com.
• Altos Labs – Znanost: Temeljna znanost delne reprogramacije altoslabs.com.
• Scientific American (2022) – Citati Kimmela, Mannicka o delni reprogramaciji scientificamerican.com .
• TechCrunch (2025) – NewLimit zbere 130 milijonov dolarjev… napredek na področju epigenetske reprogramacije techcrunch.com.
• Labiotech.eu (2025) – Biotehnološka podjetja proti staranju (Retro, Turn, itd.) labiotech.eu.
• Life Biosciences (2025) – Naša znanost: OSK genska terapija za vid lifebiosciences.com.
• Nature Cell (2016) – Ocampo et al., Vivo izboljšanje starostnih značilnosti z delno reprogramacijo sciencedaily.com, in pripadajoči komentar sciencedaily.com.