- Godine 2015, tim iz Mayo Clinic i Scripps Research pokazao je da kombinacija dasatiniba i kvercetina selektivno uništava senescentne ćelije kod starih miševa, poboljšavajući slabost i funkciju srca.
- Prva generacija senolitika uključuje dasatinib i kvercetin i ušla je u ispitivanja bezbednosti na ljudima za stanja kao što su idiopatska plućna fibroza i osteoartritis.
- Godine 2024, Mayo Clinic je vodila fazu 2 ispitivanja dasatiniba i kvercetina kod 60 žena starijih od 65 godina tokom 20 nedelja, što je pokazalo umereno formiranje kostiju i povećanje gustine kostiju zgloba kod učesnica sa visokim opterećenjem senescentnih ćelija, objavljeno u časopisu Nature Medicine u julu 2024.
- Foselutoklaks (UBX1325), senolitik koji cilja BCL-xL iz kompanije Unity Biotechnology, nalazi se u fazi 2 za dijabetički makularni edem i, nakon jedne intraokularne injekcije, pacijenti su dobili oko 5 slova na testu vida nakon 11 meseci u poređenju sa placebom.
- XL888, inhibitor proteina toplotnog šoka 90, pojavio se kao vodeći AI-vođeni kandidat u 2024 UCSF skriningu i eliminisao je senescentne ćelije pluća u mišjim modelima idiopatske plućne fibroze, sa poboljšanom funkcijom pluća u prekliničkim studijama.
- AI-vođena studija iz 2023. identifikovala je tri kandidata za senolitike—ginkgetin, periplocin i oleandrin—za koje je potvrđeno da uništavaju senescentne ljudske ćelije u kulturi, pri čemu je oleandrin pokazao posebno snažnu aktivnost, ali i potencijalnu kardiotoksičnost pri visokim dozama.
- Navitoklaks (ABT-263), jedan od najranije identifikovanih senolitika 2016. godine, cilja BCL-2/BCL-xL i eliminisao je senescentne ćelije u koži starih miševa, poboljšavajući rast kose i zarastanje rana, ali izazivajući toksičnost za trombocite.
- Senolitička CAR-T terapija inženjerski prilagođena da prepozna uPAR eliminisala je senescentne ćelije u više organa kod starih miševa, poboljšavajući metabolizam i izdržljivost bez očigledne toksičnosti za normalne ćelije.
- Oisín Biotechnologies razvija gensku terapiju lipidnim nanočesticama koja isporučuje kaspazu-9 pod promotorom aktivnim u ćelijama sa visokim nivoom p16 ili p53, što je kod miševa i nekih majmuna smanjilo slabost i učestalost raka nakon mesečnih injekcija i prešlo ka ispitivanjima na ljudima nakon finansiranja 2024. godine.
- Od 2024–2025. godine, širom sveta je u toku oko 20 kliničkih ispitivanja senolitičkih agenasa, pri čemu je 2024. obeležila prvo randomizovano ispitivanje na ljudima (dasatinib+kvercetin), a Unity-jev foselutoklaks pokazao poboljšanja vida kod dijabetičkog makularnog edema; rezultati ispitivanja za Alchajmerovu bolest očekuju se 2025. godine.
Obećanje senolitika: Borba protiv “zombi ćelija” starenja
Vekovima su ljudi tragali za izvorom mladosti. Danas se naučnici fokusiraju na intrigantnu strategiju – senolitičke lekove – koji bi mogli da pomognu u vraćanju biološkog sata unazad. Ova jedinjenja ciljaju takozvane “zombi ćelije” u našem telu, zvanično poznate kao senescentne ćelije, koje prestaju da se dele, ali odbijaju da umru [1]. Kako starimo, ove senescentne ćelije se akumuliraju i ispuštaju štetne signale koji podstiču upalu, oštećenje tkiva i samo starenje [2]. Senolitici su dizajnirani da selektivno uništavaju ove oštećene ćelije, potencijalno usporavajući starenje i ublažavajući mnoga stanja povezana sa starenjem jednom terapijom.
Istraživači su otkrili prvi senolitički proboj 2015. godine, kada je tim iz Mayo klinike i Scripps Research ustanovio da kombinacija dva jedinjenja – leka za leukemiju dasatinib i biljnog flavonoida kvercetin – selektivno ubija senescentne ćelije kod starih miševa, čineći životinje manje slabim i poboljšavajući funkciju srca [3], [4]. Ova ključna studija otvorila je vrata ka „potpuno novoj oblasti medicine“, kako to kaže pionir geroscience dr Džejms Kirkland [5]. Termin senolitici je nastao da opiše ovaj pristup eliminacije toksičnih ćelija starenja. U teoriji, uklanjanje ovih ćelijskih remetilaca moglo bi omogućiti regeneraciju tkiva i podmlađivanje tela. Kako kaže dr Anirvan Goš, izvršni direktor Unity Biotechnology, „Uveren sam da će senolitici imati uticaj u kliničkoj praksi… Mislim da je pravo pitanje kako izgleda taj agens i koji će lek prvi biti odobren.“ [6] Takav optimizam pokreće talas istraživanja i u oblasti preusmerenih lekova i novih molekula koji napadaju senescentne ćelije.
Šta su senolitički lekovi i kako deluju?
Senescentne ćelije (ili „zombi ćelije“) su stare ili oštećene ćelije koje su trajno prestale da se dele. Umesto da odumru kao što bi trebalo, ove ćelije opstaju i oslobađaju toksičnu mešavinu inflamatornih signala – nazvanu senescence-associated secretory phenotype (SASP) – koja može da ošteti susedne zdrave ćelije [7]. Normalno, imuni sistem uklanja senescentne ćelije. Ali sa godinama, imuni sistem slabi i ne može da postigne [8]. Rezultat je rastuće opterećenje zombi ćelijama koje doprinose starenju i hroničnim bolestima, od osteoporoze i dijabetesa do bolesti bubrega, srca i neurodegenerativnih bolesti [9].
Senolitički lekovi su jedinjenja koja pronalaze ove ćelije u stanju senescencije i izazivaju njihovu smrt, dok pošteđuju normalne ćelije. Jedna od ključnih strategija je da se “zombi” ćelije nateraju da prođu kroz apoptozu (programiranu ćelijsku smrt) blokiranjem proteina za preživljavanje koje ćelije u senescenciji koriste da bi se oduprle smrti [10]. Na primer, dasatinib i drugi senolitici inhibiraju proteine iz BCL-2 porodice, gurajući ćelije u senescenciji preko ivice ka samouništenju [11]. Oduzimanjem poslednje slamke spasa ovim ćelijama, senolitici efikasno “izbacuju otpad”, omogućavajući tkivima da se oporave. Kod miševa, povremeni tretman senoliticima doveo je do impresivnog preokreta u staračkom propadanju, poboljšavajući funkciju srca, bubrega i izdržljivost pri vežbanju kod starih životinja [12]. Uklanjanje ćelija u senescenciji takođe je smanjilo procese bolesti u modelima Alchajmerove bolesti, osteoartritisa i drugih [13], [14].
Rane senolitičke studije na ljudima su sada u toku. Prva generacija senolitika (kao što je kombinacija dasatinib+kercetin, ili prirodnih jedinjenja kao što je fisetin) testira se na bezbednost i koristi kod stanja kao što su idiopatska plućna fibroza, dijabetes, Alchajmerova bolest i osteoartritis [15], [16]. Naučnici ipak upozoravaju da ovi početni senolitici – često preusmereni lekovi protiv raka ili suplementi – možda nisu čudotvorni lekovi. Mogu imati nuspojave i možda deluju samo na određene tipove tkiva ili podskupove ćelija u senescenciji [17]. Ovo je podstaklo trku za senolitike sledeće generacije koji su snažniji i precizniji, sposobni da ciljaju širi spektar ćelija u senescenciji sa manje nuspojava [18].
Zašto ubijati “zombi ćelije”? – Veza između starenja i bolesti
Zašto su naučnici toliko željni da unište senescentne ćelije? Ispostavlja se da su ove preostale ćelije osnovni pokretač procesa starenja i mnogih bolesti starosti. Studije pokazuju da kako se senescentne ćelije nagomilavaju, one uzrokuju hroničnu upalu (ponekad nazvanu “inflamacija starenja”) i luče enzime koji razgrađuju strukturu tkiva [19]. Ovo stvara toksično okruženje koje može ubrzati napredovanje bolesti. Istraživači su povezali nagomilavanje senescentnih ćelija sa stanjima kao što su artritis, ateroskleroza, dijabetes, Alchajmerova bolest, plućna fibroza i bubrežna bolest[20], [21]. U suštini, ove zombi ćelije aktivno doprinose upravo onoj slabosti, oštećenju organa i padu imuniteta koje povezujemo sa starenjem[22].
Eliminacija senescentnih ćelija u životinjskim modelima donela je izuzetne koristi. Na primer, tretiranje miševa senoliticima je preokrenulo aspekte osteoartritisa, omogućavajući ponovni rast hrskavice u oštećenim zglobovima [23]. U miševa sa modelom Alchajmerove bolesti, uklanjanje senescentnih ćelija smanjilo je upalu mozga i poboljšalo pamćenje [24]. Senolitici su produžili zdrav životni vek miševa, odlažući pojavu više bolesti povezanih sa starenjem [25]. Ova otkrića sugerišu da senescentne ćelije nisu samo posmatrači starenja, već ključni organizatori procesa starenja – i da uklanjanje čak i dela njih može povratiti mlađu funkciju tkivima.
Osim samog starenja, senolitici bi mogli postati terapija za više bolesti. „Senolitički lekovi mogu biti korisni protiv određenih bolesti, kao što su idiopatska plućna fibroza, demencija, dijabetes, srčane bolesti i druge“, kaže dr Sundeep Khosla iz Mayo klinike, vodeći istraživač senolitika [26]. Ideja je da mnoge hronične bolesti dele zajedničkog krivca u ćelijskoj senescenciji, pa bi senolitički tretman mogao da se bavi osnovnim uzrokom više stanja odjednom [27]. Ipak, dr Khosla i drugi upozoravaju da senolitici nisu univerzalni lek[28]. Stepen koristi može zavisiti od opterećenja organizma senescentnim ćelijama kod pojedinca i specifičnog konteksta bolesti [29]. U Khoslinom nedavnom kliničkom ispitivanju, dasatinib–kvercetin senolitik je poboljšao zdravlje kostiju samo kod starijih žena koje su na početku imale visok nivo senescentnih ćelija – one sa manjim opterećenjem senescentnim ćelijama imale su mali efekat [30]. Ovo sugeriše da bi buduće senolitičke terapije možda morale biti personalizovane ili korišćene u ciljanim populacijama.
Stručnjaci takođe pozivaju na oprez kada je reč o prebrzom prihvatanju senolitičkih tretmana. Iako se suplementi poput kvercetina i fisetina prodaju kao „uradi sam“ sredstva protiv starenja, dokazi kod ljudi su i dalje minimalni. „Naši nalazi govore protiv onoga što mnogi ljudi već rade – koriste komercijalne proizvode poput kvercetina ili srodnih jedinjenja kao što je fisetin kao sredstva protiv starenja, a da ne znaju da li imaju dovoljno visok broj senescentnih ćelija da bi imali koristi, niti koja doza ili režim doziranja je potreban da bi bio efikasan, a pritom i bezbedan,“ upozorava dr Khosla [31]. Dr Kirkland takođe savetuje „poseban oprez“ sa senolitičkim suplementima koji se prodaju bez recepta, naglašavajući da su potrebni rigorozni podaci iz istraživanja na ljudima „dok i ukoliko ne budemo imali zaista ponovljive naučne podatke koje regulatori i medicinska zajednica prihvataju.“ [32] Ukratko, senolitici nose ogroman potencijal, ali njihova široka upotreba sada je preuranjena. Ovo polje je još uvek u povoju – „Znamo 2% od onoga što treba da znamo. Ovo je potpuno nova oblast medicine. Ako uspe, promeniće sve,“ kaže dr Kirkland [33].
Nadolazeća nišna senolitička jedinjenja na koja treba obratiti pažnju
Istraživači širom sveta proučavaju niz nišnih senolitičkih jedinjenja – osim dobro poznatih dasatiniba, kvercetina i fisetina – koja bi mogla predstavljati sledeći talas terapija protiv starenja. Evo nekih manje poznatih ili novih senolitika i gde se trenutno nalaze u istraživanjima:
- Foselutoklaks (UBX1325): BCL-xL inhibitor senolitik koji je razvila kompanija Unity Biotechnology, foselutoklaks je trenutno u fazi 2 kliničkih ispitivanja za dijabetički makularni edem (oblik gubitka vida). Ovaj lek je dizajniran da napada staračke ćelije u krvnim sudovima retine [34]. U nedavnoj studiji, jedna injekcija u oko pomogla je pacijentima sa dijabetičkom očnom bolešću da u proseku vide 5 slova više na optotipu 11 meseci kasnije, u poređenju sa placebom [35]. Čini se da lek selektivno eliminiše staračke ćelije u retini, dok pošteđuje zdrave ćelije [36]. Istraživači sada upoređuju foselutoklaks direktno sa standardnom terapijom u kliničkim ispitivanjima [37]. Ako sve bude išlo po planu, stručnjaci poput dr. Khosle sugerišu da bi ovo mogao postati jedan od prvih senolitičkih tretmana u klinikama u narednih nekoliko godina [38].
- XL888 (inhibitor HSP90): Godine 2024, tim sa Univerziteta Kalifornije u San Francisku predstavio je novu metodu skrininga kojom su izolovane staračke ćelije iz obolelih ljudskih tkiva radi pronalaženja novih senolitika. Njihovo najbolje otkriće bio je XL888, inhibitor proteina toplotnog šoka 90 koji je ranije proučavan kod raka, a za koji su otkrili da je moćan senolitik protiv fibrotičnih ćelija pluća [39]. U mišjim modelima idiopatske plućne fibroze (IPF), XL888 je uklanjao staračke ćelije iz pluća i poboljšavao markere funkcije pluća [40]. Takođe je selektivno uništavao staračke ćelije u uzorcima plućnog tkiva pacijenata sa IPF-om [41]. „Ova studija pruža dokaz koncepta za platformu na kojoj se staračke ćelije direktno izoluju iz obolelih tkiva… što nam omogućava da identifikujemo jedinjenja koja precizno ciljaju staračke ćelije koje uzrokuju bolest, a ne ćelije koje su nevini posmatrači,” objasnio je dr Tien Peng, glavni autor [42]. XL888 predstavlja novu klasu organsko-specifičnih senolitika, iako je još uvek u prekliničkoj fazi.
- AI-otkriveni senolitici (Ginkgetin, Periplocin, Oleandrin): Korišćenjem veštačke inteligencije, istraživači pronalaze senolitičke igle u plastu sena hemijskih biblioteka. U 2023. godini, studija mašinskog učenja obučena na poznatim podacima predvidela je nekoliko novih kandidata za senolitike [43]. Tim je eksperimentalno potvrdio tri nova jedinjenja – ginkgetin (prirodni biflavon iz ginka), periplocin (iz tradicionalne kineske lekovite biljke) i oleandrin (jedinjenje iz oleandra) – koja su selektivno ubijala senescentne humane ćelije u kulturi bez oštećenja normalnih ćelija [44]. Ova jedinjenja izabrana pomoću AI pokazala su potentnost jednaku ili bolju od senolitika prve generacije u laboratorijskim testovima [45]. Posebno je istaknut oleandrin zbog svoje snažne aktivnosti, iako je reč o kardioglikozidu koji može biti toksičan u visokim dozama [46]. Iako su još daleko od kliničke upotrebe, ovaj pristup pokazuje kako AI i veliki podaci otkrivaju nove senolitičke molekule koji bi inače mogli biti zanemareni.
- Navitoklaks (ABT-263) i drugi preusmereni lekovi: Navitoklaks, lek protiv raka koji cilja BCL-2/BCL-xL, bio je jedan od prvih jedinjenja identifikovanih (2016. godine) za eliminaciju senescentnih ćelija. Pokazao je senolitičku aktivnost u koži starih miševa, poboljšavajući rast dlake i zarastanje rana uklanjanjem senescentnih ćelija [47]. Međutim, navitoklaks može izazvati toksičnost za trombocite (jer trombociti zavise od BCL-xL), pa je njegova upotreba ograničena. Istraživači rade na analogima navitoklaksa ili sigurnijim strategijama doziranja kako bi iskoristili njegov senolitički efekat bez ozbiljnih nuspojava. Drugi postojeći lekovi koji se istražuju kao senolitici uključuju određene BET inhibitore (kao što je JQ1) i lekove koji deluju na MDM2–p53 osu (kao što je nutlin-3a), koji su pokazali senolitičke efekte u ćelijskim kulturama i mogu čak smanjiti pokazatelje biološkog starenja u ćelijama [48]. Mnogi od ovih lekova su u ranim fazama istraživanja, ali naglašavaju strategiju preusmeravanja lekova za senescenciju – korišćenje poznatih lekova i njihovo testiranje protiv “zombi” ćelija.
- Imunološki zasnovani senolitici (CAR-T i više): Umesto tradicionalnih lekova, neki timovi bioinženjeringom prilagođavaju imuni sistem da lovi senescentne ćelije. Godine 2023, istraživači predvođeni dr Korinom Amor demonstrirali su senolitičku CAR-T ćelijsku terapiju: T ćelije su inženjeringom opremljene himeričkim antigenim receptorom da prepoznaju protein (uPAR) koji je jedinstveno prisutan na senescentnim ćelijama [49]. Kada su ove CAR-T ćelije ubrizgane starim miševima, efikasno su eliminisale senescentne ćelije u više organa, poboljšale metabolizam životinja i povećale fizičku izdržljivost (lečeni miševi su trčali brže i duže) [50]. Važno je napomenuti da senolitičke CAR-T ćelije nisu pokazale toksičnost prema normalnim ćelijama kod miševa [51]. Slično tome, biotehnološki startap Deciduous Therapeutics istražuje pristupe sa prirodnim ubicama (NK ćelijama) kako bi stimulisao sopstveni senolitički imuni odgovor organizma [52][53]. Imunološki zasnovani senolitici su još uvek eksperimentalni (CAR-T terapije su složene i skupe), ali nude veoma ciljan način eliminacije senescentnih ćelija.
- Senolitičke genske terapije: Jedna od najfuturističkijih strategija podrazumeva davanje ćelijama „gena samoubice“ koji se aktivira samo u senescentnim ćelijama. Na primer, Oisín Biotechnologies razvija gensku terapiju pomoću lipidnih nanočestica koja isporučuje gen koji kodira kaspazu-9, snažan protein za smrt ćelije [54]. Trik je u tome što je ovaj gen povezan sa promoterom koji se uključuje samo u ćelijama sa visokim nivoom p16 ili p53 – molekularnim markerima koji su povišeni u senescentnim ćelijama [55]. Kod miševa, pa čak i u preliminarnim testovima na majmunima, ova genska terapija je davana kao mesečne injekcije i selektivno je uništavala senescentne ćelije širom tela, što je dovelo do smanjenja slabosti i učestalosti raka kod starih miševa [56]. Zdrave ćelije nisu bile oštećene jer nisu aktivirale smrtonosni gen [57]. Ovaj elegantni pristup „pametne bombe“ još uvek je u pretkliničkom razvoju (Oisín je nedavno obezbedio sredstva 2024. godine za napredak ka kliničkim ispitivanjima na ljudima [58]), ali predstavlja veoma preciznu senolitičku taktiku – onu koja bi potencijalno mogla da ukloni senescentne ćelije bez neželjenih efekata sistemskih lekova.
Najnovije vesti i istraživanja (2024–2025)
Poslednje dve godine donele su brz napredak u senolitičkim istraživanjima, sa ohrabrujućim probojima, ali i ozbiljnim poukama:
- Prekretnice u kliničkim ispitivanjima: 2024. godina donela je rezultate prvih randomizovanih ispitivanja senolitika na ljudima. U kliničkom ispitivanju faze 2 koje je vodila Mayo klinika, 60 žena starijih od 65 godina uzimalo je dasatinib i kvercetin (D+Q) povremeno tokom 20 nedelja kako bi se ispitali efekti na zdravlje kostiju [59]. Rezultati, objavljeni u Nature Medicine u julu 2024. godine, pokazali su umerene koristi u izgradnji kostiju – D+Q je povećao formiranje kostiju i gustinu kostiju zgloba – ali uglavnom kod učesnica koje su na početku imale visok nivo starenja ćelija [60]. Ovo sugeriše da bi senolitici mogli biti najkorisniji za one koji stare brže ili imaju određena oboljenja. Još jedan naslov iz te studije: D+Q nije značajno uticao na razgradnju kostiju, što ukazuje na delimičan efekat [61]. Iako nije potpuni uspeh, ovo je bilo prvo kontrolisano ispitivanje koje pokazuje da senolitik može uticati na ljudsku biologiju, i naglasilo je potrebu da se identifikuju pacijenti koji će najverovatnije imati koristi [62].
- Nada za lečenje gubitka vida: Početkom 2024. godine, Unity Biotechnology je objavio obećavajuće rezultate faze 1/2 koristeći svoj senolitički foselutoklaks kod dijabetičkog makularnog edema. Podaci, kasnije objavljeni u Nature Medicine, pokazali su da je jedna injekcija leka u oko pacijenata dovela do trajnog poboljšanja vida tokom skoro godinu dana[63], [64]. Uklanjanjem starenih ćelija koje su činile krvne sudove mrežnjače propusnim, tretman je poboljšao zdravlje mrežnjače i oštrinu vida (pacijenti su mogli da pročitaju nekoliko slova više na optometrijskoj tabli) [65]. Ovi rezultati su pozdravljeni kao dokaz da senolitici mogu doneti „modifikaciju toka bolesti“, a ne samo privremeno olakšanje simptoma. Unity sada sprovodi veće ispitivanje u poređenju sa standardnom anti-VEGF terapijom za makularni edem [66]. Ako bude uspešno, ovo bi mogao postati prvi odobreni senolitički lek – ne za starenje uopšte, već za bolest vida povezanu sa starenjem. Kako su istraživači primetili, ovo takođe potvrđuje strategiju ciljanog delovanja na starenje u specifičnim bolestima. „Rezultati Unity-ja su obećavajući,“ kaže dr Khosla. „Mislim da ćemo u narednih pet godina možda videti da se ovaj tretman za dijabetički makularni edem nudi u klinikama.“ [67]
- Alchajmerova bolest i starenje mozga: Nakon ohrabrujućih studija na miševima, senolitici su ušli u fazu testiranja za Alchajmerovu bolest. Godine 2022, malo bezbednosno ispitivanje kod pacijenata sa ranim stadijumom Alchajmerove bolesti pokazalo je da se D+Q dobro podnosi, a dasatinib je detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti (što znači da prodire u mozak) [68], [69]. Kvercetin nije bio prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (verovatno se prebrzo razgrađuje), ali su planirana veća ispitivanja kako bi se utvrdilo da li se kognitivne sposobnosti poboljšavaju kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću tokom 9 meseci terapije senoliticima [70]. Rezultati se očekuju 2025. godine [71]. Štaviše, istraživači sa Mayo klinike su 2024. godine izvestili da senolitički tretman može povećati zaštitne proteine mozga i kod miševa i kod ljudi [72], što ukazuje na moguće koristi za neurodegeneraciju. Iako je još uvek rano da se senolitici proglase održivim lekom za demenciju, 2024–2025. doneće ključne podatke koji će odgovoriti na pitanje da li uništavanje zombi ćelija može usporiti ili promeniti tok starenja mozga.
- Nove mete i alati: Naučnici takođe proširuju senolitički arsenal kroz nove mete i tehnologije. Studija sa UCSF-a (maj 2024) koja je identifikovala XL888 prikazala je tehniku za izdvajanje starenih ćelija iz obolelih organa i direktno testiranje lekova na njima [73][74]. Ovo bi moglo dovesti do senolitika prilagođenih bolestima za stanja poput plućne fibroze, gde generički senolitici možda ne deluju dovoljno dobro. Sa druge strane, tim sa Stanforda je 2025. predstavio revolucionarnu MRI sondu za snimanje koja osvetljava starenje ćelije u telu [75]. Ovaj neinvazivni alat koristi kontrastno sredstvo osetljivo na galaktozidazu da istakne “zombi ćelije” na snimcima, što bi omogućilo lekarima da identifikuju pacijente sa visokim nivoom starenih ćelija i prate da li senolitički tretmani zaista uklanjaju te ćelije [76]. Ovakva tehnologija je ključna, jer trenutno ne postoji lak način da se izmere starenje ćelije kod žive osobe [77]. Sa sredstvom za snimanje, klinička ispitivanja bi mogla brže da dobiju rezultate (za nekoliko nedelja) o tome da li senolitik pogađa svoju metu, umesto da čekaju mesecima na funkcionalne ishode [78]. Zajedno, ovi razvojni pravci – bolje otkrivanje meta i bolje merenje – ubrzavaju prevođenje senolitika iz teorije u terapiju.
- Industrijski i investicioni potezi: Obećanje senolitika pokrenulo je brojne biotehnološke startape i istraživačke programe. Unity Biotechnology je izašao na berzu 2018. godine i, uprkos ranim neuspesima (njihov prvi senolitik za osteoartritis nije ispunio očekivanja), preusmerio se na oftalmologiju gde sada beleži uspeh [79]. Druge kompanije poput Oisín Biotechnologies (genska terapija) i Deciduous Therapeutics (modulacija imunih ćelija) obezbedile su nova sredstva 2024. godine kako bi svoje senolitičke platforme dovele do kliničkih ispitivanja [80], [81]. Veliki igrači takođe prate situaciju: Na primer, Johnson & Johnson-ove filijale su istraživale mogućnosti senolitika (J&J je finansirao neka rana istraživanja fisetina), a Nacionalni institut za starenje sponzoriše više ispitivanja. Do 2024. godine, otprilike 20 kliničkih ispitivanja senolitičkih agenasa je bilo u toku širom sveta [82], ciljajući stanja od plućne fibroze do slabosti i bolesti bubrega. Očekuje se da će ovaj broj rasti, što odražava sve šire prepoznavanje da modifikacija fundamentalne biologije starenja može doneti novu klasu lekova.
Izgledi: Hype, nada i šta sledi
Senolitički lekovi su na samom vrhu geroscience, na raskršću između hype-a i nade. S jedne strane, ideja da bismo mogli lečiti samo starenje – povremenim uklanjanjem “penzionisanih” ćelija iz tela – je revolucionarna. Rane studije na životinjama koje pokazuju podmlađivanje, kao i prva ispitivanja na ljudima koja nagoveštavaju koristi, izazvala su uzbuđenje da bismo konačno mogli ciljati starenje u njegovoj srži umesto da se borimo sa jednom bolešću u isto vreme [83]. Razvoj sledeće generacije senolitika i inovacije oko njih (od hemikalija otkrivenih pomoću veštačke inteligencije do genske terapije i inženjerski izmenjenih imunih ćelija) pokazuju oblast koja se kreće izuzetnom brzinom i kreativnošću. Svaka nova pozitivna studija podstiče nadu da bismo mogli dodati zdrave godine ljudskom životu čišćenjem toksičnih ćelija. Kako je jedan naslov rekao, naučnici pronalaze načine da “ubiju ‘zombi’ ćelije koje vas čine starima.”[84][85]
S druge strane, stručnjaci ovu entuzijazmu ublažavaju realizmom. Do sada, nijedan senolitik nije odobren za opštu upotrebu, a klinički rezultati, iako intrigantni, bili su mešoviti ili skromni. Mnoge otvorene dileme ostaju: Kako bezbedno isporučiti senolitike, a da se ne oštete potrebne ćelije ili izazovu neželjeni efekti? Koji su pravi rasporedi doziranja (jer potpuno uklanjanje senescentnih ćelija možda nije neophodno – ili čak bezbedno – u svim kontekstima)? I što je ključno, kako identifikovati ko treba da se leči? „Potrebno je više istraživanja kako bi se bolje identifikovali ljudi koji bi mogli imati koristi od senolitičkih tretmana i razvili specifičniji i snažniji senolitici koji bi mogli pokazati efikasnost kod više ljudi,” naglašava dr Khosla [86]. Tu je i pitanje korisnih uloga senescentnih ćelija – na primer, u zarastanju rana ili borbi protiv ranog raka – što znači da njihovo neselektivno uklanjanje može imati negativne posledice [87]. Postizanje prave ravnoteže biće ključno.
U narednim godinama verovatno ćemo videti unapređene strategije (poput selektivnih „drugog talasa” senolitika koji ciljaju samo najproblematičnije ćelije [88]), kombinovane pristupe (udruživanje senolitika sa antiinflamatornim ili drugim geroprotektivnim lekovima), i dublje proučavanje biologije (kako bi se razumele podvrste senescencije u različitim tkivima). To je zahtevan zadatak, ali potencijalna dobit je ogromna. Ako se senolitičke terapije pokažu makar delimično uspešnim, mogle bi transformisati medicinu – lečeći ili sprečavajući više bolesti povezanih sa starenjem zajedno, umesto jednu po jednu [89], [90]. Zamislite budućnost u kojoj bi sedamdesetogodišnjak mogao da prima senolitički tretman svake godine ili dve kako bi uklonio toksične ćelije i značajno produžio zdrav životni vek. Upravo ta vizija pokreće istraživače napred, iako priznaju koliko još toga treba da nauče. „Znamo samo 2% onoga što treba da znamo,” priznaje dr Kirkland [91]. „Ovo je potpuno nova oblast medicine. Ako uspe, promeniće sve.” [92]
Jedna stvar je jasna: senolitici su prešli iz naučne fantastike u stvaran naučni poduhvat. Sledećih nekoliko godina, sa rezultatima više kliničkih ispitivanja i možda prvim odobrenim senolitičkim lekom, odrediće dokle možemo stići u vraćanju sata unazad kada je u pitanju starenje. Za sada, preovlađuje oprezni optimizam. Zombi ćelije su upozorene – i bitka za otključavanje zdravijeg, dužeg života je započela.
Izvori:
- Kirkland, J. – Cedars-Sinai Blog, “Are Senolytic Supplements Right for Me?” (novembar 2024) [93]
- Carissa Wong – Nature News Feature, “How to kill the ‘zombie’ cells that make you age” (maj 2024) [94]
- Unity Biotechnology – Rezultati kliničkog ispitivanja kod dijabetičke bolesti oka (Nature Medicine 2024) [95]
- Khosla, S. – Mayo Clinic News, Senolitičko ispitivanje kod starijih žena (Nature Medicine 2024) [96]
- Lee i saradnici – Journal of Clinical Investigation (maj 2024): XL888 identifikovan kao senolitik kod plućne fibroze [97][98]
- Smer-Barreto i saradnici – Nature Communications (jun 2023): AI otkriće ginkgetina, periplocina, oleandrina [99]
- Fight Aging! – “A Tour of Senolytic Therapies” rezime (maj 2024) [100]
- Stanford Medicina – Novi MRI sonda za staračke ćelije (npj Imaging 2025) [101]
References
1. www.nature.com, 2. www.nature.com, 3. www.nature.com, 4. www.fightaging.org, 5. www.cedars-sinai.org, 6. www.nature.com, 7. www.nature.com, 8. www.nature.com, 9. www.nature.com, 10. www.nature.com, 11. www.nature.com, 12. www.fightaging.org, 13. www.fightaging.org, 14. med.stanford.edu, 15. www.fightaging.org, 16. med.stanford.edu, 17. www.fightaging.org, 18. www.fightaging.org, 19. www.nature.com, 20. www.nature.com, 21. med.stanford.edu, 22. www.nature.com, 23. med.stanford.edu, 24. www.fightaging.org, 25. www.fightaging.org, 26. newsnetwork.mayoclinic.org, 27. newsnetwork.mayoclinic.org, 28. newsnetwork.mayoclinic.org, 29. newsnetwork.mayoclinic.org, 30. newsnetwork.mayoclinic.org, 31. newsnetwork.mayoclinic.org, 32. www.cedars-sinai.org, 33. www.cedars-sinai.org, 34. www.nature.com, 35. www.nature.com, 36. www.nature.com, 37. www.nature.com, 38. www.nature.com, 39. www.ucsf.edu, 40. www.ucsf.edu, 41. www.ucsf.edu, 42. www.ucsf.edu, 43. www.nature.com, 44. www.nature.com, 45. www.nature.com, 46. www.nature.com, 47. www.nmn.com, 48. www.nature.com, 49. www.nature.com, 50. www.nature.com, 51. www.nature.com, 52. www.fightaging.org, 53. www.fightaging.org, 54. www.fightaging.org, 55. www.fightaging.org, 56. www.fightaging.org, 57. www.fightaging.org, 58. synapse.patsnap.com, 59. newsnetwork.mayoclinic.org, 60. newsnetwork.mayoclinic.org, 61. newsnetwork.mayoclinic.org, 62. newsnetwork.mayoclinic.org, 63. www.nature.com, 64. www.nature.com, 65. www.nature.com, 66. www.nature.com, 67. www.nature.com, 68. www.nature.com, 69. www.nature.com, 70. www.nature.com, 71. www.nature.com, 72. www.afar.org, 73. www.ucsf.edu, 74. www.ucsf.edu, 75. med.stanford.edu, 76. med.stanford.edu, 77. med.stanford.edu, 78. med.stanford.edu, 79. www.nature.com, 80. synapse.patsnap.com, 81. www.fightaging.org, 82. www.fightaging.org, 83. www.fightaging.org, 84. www.nature.com, 85. www.nature.com, 86. newsnetwork.mayoclinic.org, 87. www.nature.com, 88. www.fightaging.org, 89. www.nature.com, 90. www.fightaging.org, 91. www.cedars-sinai.org, 92. www.cedars-sinai.org, 93. www.cedars-sinai.org, 94. www.nature.com, 95. www.nature.com, 96. newsnetwork.mayoclinic.org, 97. www.ucsf.edu, 98. www.ucsf.edu, 99. www.nature.com, 100. www.fightaging.org, 101. med.stanford.edu
