Vraćanje sata unazad: Kako Jamanakini faktori resetuju starenje ćelija

• Šinja Jamanaka je 2006. godine otkrio OSKM faktore—Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc—za reprogramiranje zrelih ćelija u pluripotentne matične ćelije.
• Godine 2016, Izpisúa Belmonte i kolege su pokazali delimično reprogramiranje in vivo kod miševa sa progerijom cikličnom primenom OSKM tokom 2–4 dana sa pauzama, što je dovelo do produženja životnog veka za 33% (18–24 nedelje).
• Godine 2020, zdravim miševima srednjih godina je dat ciklus doksiciklina 2 dana uključeno/5 dana isključeno za OSKM, što je pokazalo mladalačke molekularne profile u nekoliko tkiva i brže zarastanje rana na koži, bez očiglednog raka.
• Godine 2022, miševi stari 124 nedelje tretirani inducibilnim OSK putem AAV9 i ciklusom 1 dan uključeno/6 dana isključeno živeli su otprilike duplo duže u preostalom životnom veku, sa apsolutnim produženjem medijane životnog veka od 9–12% i otprilike 109% povećanja preostalog života.
• U januaru 2023, Dejvid Sinkler i kolege su demonstrirali obnavljanje epigenoma sa OSK, preokrenuvši znake starenja kod prevremeno ostaralih miševa, obnovili funkciju bubrega i produžili životni vek (Cell).
• Godine 2022, Wolf Reik-ova faza tranzijentnog reprogramiranja sazrevanja (MPTR) resetovala je markere starenja u ljudskim fibroblastima starim 50 godina za oko 30 godina, čineći ih sličnim dvadesetogodišnjacima po transkriptomu i DNK metilacionim satovima.
• Godine 2023, Life Biosciences je izvestio da je OSK terapija spasila vid kod makakija pogođenih NAION-om, pri čemu su tretirane životinje povratile skoro normalan vid nakon mesec dana i nisu primećeni očni tumori više od godinu dana.
• Turn Bio-ova ERA mRNA platforma isporučuje OSK plus dva dodatna faktora ćelijama, a vodeći kandidat TRN-001 ima za cilj podmlađivanje kože i čak je pokazao repigmentaciju dlake kod miševa, uz ugovor sa HanAll-om od 300 miliona dolara za bolesti oka i uha.
• Altos Labs, pokrenut 2022. sa oko 3 milijarde dolara finansiranja, okupio je lidere kao što su Šinja Jamanaka, Izpisúa Belmonte i Dženifer Daudna da bi se bavili podmlađivanjem ćelija sa horizontom od 5–10 godina.
• U celoj oblasti, bezbednosna i regulatorna pitanja i dalje postoje: rizik od raka zbog reprogramiranja podstiče izbegavanje c-Myc, upotrebu inducibilnih sistema i zahteve za dugoročnim, tkivno-specifičnim ispitivanjima pre nego što se krene u bilo kakvu sistemsku terapiju kod ljudi.

Zamislite kada bismo mogli da pritisnemo „reset“ dugme na starenje ćelija i vratimo ih u mladalačko stanje. Nedavni proboji u biologiji starenja sugerišu da je ovo možda moguće reprogramiranjem epigenoma – hemijskih oznaka koje regulišu naš DNK – korišćenjem skupa gena poznatih kao Yamanaka faktori. Istraživači su otkrili da primena ovih faktora na kratko vreme može vratiti ćelijsko starenje unazad bez potpunog brisanja identiteta ćelije scientificamerican.com, sciencedaily.com. Primamljiva nada je da bismo mogli preokrenuti oštećenja povezana sa starenjem, poboljšati funkciju tkiva, pa čak i lečiti bolesti starenja vraćanjem ćelija u mlađe stanje. U ovom izveštaju objasnićemo šta je epigenom i kako se menja sa godinama, kako Yamanaka faktori mogu reprogramirati ćelije, i kako delimično reprogramiranje može podmladiti ćelije bez njihovog pretvaranja u matične ćelije. Takođe ćemo istražiti najnovije studije (2023–2025), čuti citate vodećih stručnjaka kao što su David Sinclair i Juan Carlos Izpisúa Belmonte, istaći glavne kompanije (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences, itd.) koje se utrkuju da ovu nauku prevedu u praksu, diskutovati o mogućim primenama od dugovečnosti do regeneracije tkiva, i razmotriti etičke i regulatorne izazove koji su pred nama.

Epigenom: Šta je i kako stari

Svaka ćelija u vašem telu nosi isti DNK, ali se ćelije razlikuju po funkciji jer su različiti geni „uključeni“ ili „isključeni“. Epigenom je skup hemijskih modifikacija na DNK i pratećim proteinima koji kontrolišu aktivnost gena bez promene DNK sekvence nature.com. Ove modifikacije uključuju metilaciju DNK (hemijske oznake na bazama DNK), modifikacije histon proteina oko kojih je DNK obmotana, i druge faktore koji zajedno određuju koji su geni aktivni u ćeliji u datom trenutku hms.harvard.edu. U suštini, epigenom je kao „operativni sistem“ koji pomaže ćelijama da odluče da li će se ponašati kao neuroni, ćelije kože, mišićne ćelije itd., kontrolišući ekspresiju gena.

Kako starimo, epigenom ne ostaje statičan – on se menja na karakteristične načine. Određene epigenetske oznake se vremenom nagomilavaju ili blede, što dovodi do gubitka stroge regulacije koja se vidi u mladosti lifebiosciences.com. Na primer, metil grupe (hemijske oznake) imaju tendenciju da se nagomilavaju na nekim regijama gena i nestaju sa drugih tokom godina lifebiosciences.com. Ove promene mogu izmeniti ekspresiju gena u starijim ćelijama, često na štetan način. Jedan istraživač je primetio da „tokom starenja, oznake se dodaju, uklanjaju i modifikuju… jasno je da se epigenom menja kako starimo“ sciencedaily.com. Drugim rečima, ćelije osamdesetogodišnjaka nose drugačiji obrazac epigenetskih informacija nego što su imale sa 20 godina. Naučnici sada koriste „epigenetske satove“ – algoritme koji očitavaju obrasce metilacije DNK – da bi izmerili biološku starost ćelije ili tkiva, jer se ti obrasci snažno poklapaju sa hronološkom starošću i zdravljem nature.com. Činjenica da se epigenom predvidivo menja sa godinama sugeriše da bi mogao biti pokretač starenja, a ne samo pasivni marker. Zaista, revolucionarna studija sa Harvarda iz 2023. godine pokazala je da narušavanje epigenoma ubrzava starenje kod miševa, dok obnavljanje epigenoma preokreće znake starenja hms.harvard.edu. Ovo podržava ideju da su epigenetske promene osnovno obeležje starenja – i što je važno, da mogu biti reverzibilne.

Yamanaka faktori: Reprogramiranje ćelija u mladalačko stanje

Ako je epigenom softver naših ćelija, možemo li ga prepisati da vratimo vreme unazad? Godine 2006, japanski naučnik Shinya Yamanaka otkrio je recept kako to da uradi. Yamanaka je otkrio da ubacivanje samo četiri gena – Oct4, Sox2, Klf4, i c-Myc (zajednički nazivani OSKM, ili Yamanakini faktori) – u zrelu ćeliju može reprogramirati je u pluripotentnu matičnu ćeliju, sličnu embrionalnoj matičnoj ćeliji scientificamerican.com. Ovo je bilo revolucionarno otkriće u biologiji matičnih ćelija, za koje je Yamanaka dobio Nobelovu nagradu 2012. godine. Tako dobijene ćelije, poznate kao indukovane pluripotentne matične ćelije (iPSC), imaju resetovan razvojni sat: mogu se snažno deliti i pretvoriti u gotovo bilo koji tip ćelije u telu, praktično brišući i identitet i starost ćelijealtoslabs.comaltoslabs.com.

Reprogramiranje Yamanakinim faktorima funkcioniše tako što briše epigenetske oznake povezane sa specijalizacijom ćelija i starošću. Aleksander Meisner iz Max Planck instituta objašnjava da reprogramiranje u iPSC “svodi se na prepisivanje epigenetskih oznaka” – uklanjanje obrazaca DNK metilacije i modifikacija histona koji se akumuliraju sa godinama i resetovanje ćelije na “osnovni ‘savršeni’ epigenom” scientificamerican.com. U praktičnom smislu, naučnici indukuju OSKM u odraslim ćelijama (kao što je ćelija kože) tokom određenog perioda (obično 2–3 nedelje u laboratorijskoj posudi) da bi dostigli pluripotentno stanje sciencedaily.com. Tokom ovog procesa, izgled i ponašanje ćelije se vraćaju u mladalačko stanje: na primer, stare ćelije ponovo dobijaju duže telomere (zaštitni krajevi hromozoma), resetuju profile ekspresije gena i pokazuju snažnije metaboličke i reparativne procese elifesciences.org. U suštini, ćelija zaboravlja da je ikada bila stara ćelija kože i ponovo misli da je embrionalna ćelija.

Kvaka: iPSC više nije funkcionalna ćelija kože (ili srčana ćelija, ili neuron) – to je prazna tabla. Ako biste to uradili unutar životinje, potpuno reprogramirana ćelija nema „identitet” i ne može da obavlja svoj prvobitni posao u tkivu. Još gore, pluripotentne ćelije mogu da formiraju tumore zvane teratomi (mase različitih tkiva) ako se unesu u telo scientificamerican.com. U eksperimentima sa miševima, kontinuisano izražavanje sva četiri Jamanakina faktora u celom telu izaziva smrtonosne probleme poput otkazivanja organa ili kancerogenih izraslina scientificamerican.com. Dakle, iako je potpuna reprogramacija korisna za stvaranje matičnih ćelija u petri posudi, previše je opasna da bi se široko primenjivala u živom organizmu. Niko ne želi da mu organi de-diferenciraju u embrionalno tkivo. Kako je dr. Meisner direktno rekao: „Sumnjam da je dobra ideja indukovati ove faktore pluripotentnosti kod bilo kog pojedinca” kao terapiju scientificamerican.com. Ključni izazov je bio pronaći način da se dobiju koristi od podmlađivanja reprogramacijom bez brisanja identiteta ćelije.

Parcijalna reprogramacija: podmlađivanje bez gubitka identiteta

Ovde dolazi koncept parcijalne reprogramacije. Naučnici su pretpostavili da možda mogu da uključe Jamanakine faktore na kratak period – dovoljno da se vrate neki aspekti starenja unazad, ali ne toliko dugo da ćelije izgube svoj specijalizovani identitet ili počnu da formiraju tumore. Drugim rečima, da se krene delimično putem ka pluripotentnosti, pa da se stane. „Tzv. parcijalna reprogramacija podrazumeva primenu Jamanakinih faktora na ćelije dovoljno dugo da se vrati ćelijsko starenje unazad i poprave tkiva, ali bez povratka u pluripotentnost,” objašnjava Scientific American scientificamerican.com. Nada je da se podmladi funkcija ćelije – da stara ćelija deluje mlađe – dok ona ostaje, recimo, ćelija kože ili nervna ćelija kao što je bila.

Ova ideja je testirana u dramatičnom dokazivanju koncepta 2016. godine od strane dr. Juan Carlos Izpisúa Belmonte i kolega sa Salk instituta. Koristili su genetski modifikovane miševe kod kojih je OSKM mogao povremeno da se aktivira u telu. Miševi su imali bolest prevremenog starenja (progerija), koja ih obično ubija za nekoliko nedelja. Davanjem leka doksiciklina miševima u ciklusima (kako bi se Jamanakini geni aktivirali samo 2–4 dana, a zatim usledio period odmora), istraživači su postigli „delimično” reprogramiranje in vivo. Rezultati su bili upečatljivi: tretirani miševi sa progerijom živeli su značajno duže – u proseku od 18 do 24 nedelje, što je produženje životnog veka od 33% sciencedaily.com – i pokazivali su mlađu funkciju organa u poređenju sa nelečenim miševima. Važno je napomenuti da tim uopšte nije popravio mutaciju gena za progeriju; jednostavno su resetovali epigenetske oznake u ćelijama. „Promenili smo starenje promenom epigenoma, što sugeriše da je starenje plastičan proces”, rekao je Belmonte sciencedaily.com. Drugim rečima, čak i životinja predodređena da brzo stari može biti poboljšana samo podmlađivanjem ćelijskog epigenetskog pejzaža.

Slika: U prekretnom eksperimentu iz 2016. godine, Belmonteov tim je izazvao kratke nalete ekspresije Jamanakinih faktora kod miša sa progerijom (prevremenim starenjem). Tretirani miš (desno, tamnije krzno) živeo je duže i izgledao zdravije od nelečenog miša iz istog legla (levo, sa sivljim krznom). Ovo delimično reprogramiranje smanjilo je znake starenja bez izazivanja raka sciencedaily.com.

Ključno je da ovi delimično reprogramirani miševi nisu razvili teratome niti umrli od reprogramiranja, za razliku od ranijih pokušaja gde je kontinuirani OSKM bio fatalan sciencedaily.com. Ograničavanjem trajanja ekspresije faktora, ćelije nikada nisu potpuno izgubile svoj identitet – ćelija kože je ostala ćelija kože, ali je bila mlađa u funkciji. Belmonteova studija je bila prvi direktan dokaz da je ćelijsko podmlađivanje moguće kod živih životinja. Kako je jedan komentar naveo, „ovo je prvi izveštaj u kojem ćelijsko reprogramiranje produžava životni vek kod živih životinja” sciencedaily.com. To je sugerisalo da se mnogi problemi ćelija povezani sa starenjem (oštećenje DNK, pogrešna ekspresija gena, itd.) mogu ublažiti epigenetskim podmlađivanjem. Kod Belmonteovih miševa, tkiva su pokazivala znake poboljšane regeneracije: na primer, delimično reprogramirani stariji miševi bolje su zaceljivali povrede mišića i oštećenja pankreasa nego nelečeni miševisciencedaily.com.

Nakon tog pionirskog rada, laboratorije širom sveta su istraživale delimičnu reprogramaciju u različitim uslovima. U ćelijskim kulturama, privremeno izlaganje ćelija starih životinja ili ljudi Jamanaka faktorima pokazalo je da može preokrenuti više markera ćelijskog starenja. Na primer, tim sa Stenforda na čelu sa Vitorijom Sebastijanom otkrio je da upotreba modifikovanih mRNK za isporuku OSKM (plus dva dodatna faktora, NANOG i LIN28) podmlađuje ćelije starijih ljudskih donora u mnogim tipovima ćelija – vraćajući mlađe obrasce aktivnosti gena i funkcije popravke u ćelijama kože, krvnih sudova i hrskavice kod ljudi u osamdesetim i devedesetim godinama scientificamerican.com. „Ovo smo sada videli kod skoro 20 različitih tipova ljudskih ćelija“, rekao je Sebastijano scientificamerican.com. Slično tome, 2019. godine istraživači u Edinburgu su izvestili da privremena ekspresija OSKM u ćelijama srednjih godina može vratiti epigenetski sat (starost DNK metilacije) ćelija pre nego što dostignu tačku bez povratka, u suštini čineći ćelije mlađima prema epigenetskim merilima dok su još uvek zadržavale svoj izvorni identitet scientificamerican.com. Ovi ćelijski eksperimenti potvrđuju da delimična reprogramacija može „resetovati“ molekularne karakteristike starenja.

Efekat podmlađivanja nije ograničen samo na ćelije u posudi. In vivo (u živim životinjama), delimična reprogramacija je sada testirana i na miševima sa normalnim starenjem (bez progerije). Rezultati su ohrabrujući, iako sa određenim ograničenjima. Godine 2020, istraživači su pokazali da ciklična indukcija OSKM kod zdravih miševa srednjih godina (koristeći isti ciklus 2 dana uključeno, 5 dana isključeno sa doksiciklinom) uzrokuje da mnoga tkiva povrate mlađe molekularne profile – jetra, mišići, bubrezi i druga tkiva su pokazala ekspresiju gena i metaboličke karakteristike sličnije mladim miševima nature.com. Tretirani miševi su takođe imali poboljšanu regenerativnu sposobnost; na primer, stari miševi su ponovo stekli sposobnost bržeg zarastanja rana na koži nature.com. Važno je napomenuti da čak i nakon mnogo ciklusa indukcije OSKM, miševi nisu pokazali veću učestalost raka niti očigledne krize identiteta ćelija nature.com, što sugeriše da se procedura može sprovoditi relativno bezbedno ako se pažljivo kontroliše.

Možda najupadljivije, studija iz 2022. godine uzela je veoma stare miševe (124 nedelje stari, što je otprilike ekvivalentno ljudima u osamdesetim godinama) i tretirala ih parcijalnim reprogramiranjem putem gene therapy pristupa, a ne genetski modifikovanim miševima. Virusi koji nose inducible OSK genes (bez c-Myc radi smanjenja rizika od raka) su ubrizgani, a miševima je davan doksiciklin po cikličnom rasporedu (1 dan uključeno, 6 dana isključeno). Rezultat: tretirani stariji miševi su živeli značajno duže, otprilike duplo duže preostali životni vek u poređenju sa kontrolnom grupom nature.com. Kada je reč o produženju srednjeg životnog veka, to je bilo oko 9%–12% apsolutnog povećanja, što je za veoma stare miševe na početku tretmana značilo oko 109% povećanja preostalog života nature.com. Tretirani miševi su takođe održavali bolji frailty index (meru zdravog životnog veka) od netretiranih vršnjaka nature.com. Iako je ovaj uzbudljivi rezultat samo jedna studija (i ovako dramatično produženje života mora biti potvrđeno i dalje proučeno), pokazuje princip da čak i kasno u životu, epigenetsko reprogramiranje može doneti merljivo podmlađivanje i zdravstvene koristi. Kako su naučnici napisali, ovo parcijalno reprogramiranje putem genske terapije “može biti korisno i za zdrav životni vek i za ukupni životni vek” kod sisara nature.com.Delimična reprogramacija je takođe pokazala obećavajuće rezultate u specifičnim tkivima i modelima bolesti. Značajan primer dolazi iz oblasti vida: 2020. godine, tim koji je predvodio Dejvid Sinkler sa Harvarda koristio je virus da isporuči samo tri od Jamanakinih faktora (OSK bez c-Myc) starim miševima sa gubitkom vida. Kontinuirana ekspresija OSK u očima ovih miševa povratila je vid u više modela oštećenja optičkog nerva i glaukoma nature.com. Tretirani stariji miševi su ponovo mogli da vide šare i detalje skoro jednako dobro kao mladi miševi. Ohrabrujuće je i to što, iako je OSK bio aktivan u tim ćelijama mrežnjače više od godinu dana, tumori se nisu formirali u očima nature.com. Autori su sugerisali da neuroni, kao ćelije koje se ne dele, mogu posebno dobro da tolerišu kontinuiranu delimičnu reprogramaciju, što nervni sistem čini dobrim ciljem za rane terapije nature.com. Druga studija je primenila OSKM gensku terapiju samo šest dana na srcima miševa koji su pretrpeli infarkt. Tokom tih kratkih šest dana, oštećena srca su pokazala znake regeneracije – veličina ožiljaka se smanjila, a funkcija srca poboljšala u poređenju sa kontrolama nature.com. (Značajno je da je, kada su pokušali duži, 12-dnevni OSKM tretman na srcu, to bilo fatalno za miševe nature.com, što naglašava da je tajming od ključnog značaja i da su neka tkiva veoma osetljiva na preteranu reprogramaciju. Uključivanje c-Myc-a je možda doprinelo smrtonosnom ishodu u tom slučaju, jer je c-Myc snažan onkogennature.com.)Sva ova otkrića daju doslednu sliku: delimično epigenetsko reprogramiranje može podmladiti ćelije i tkiva, vraćajući im mlađu funkciju, pa čak i poboljšavajući zdravlje i preživljavanje kod životinja, sve dok se sprovodi na kontrolisan način. Kao što je rezimirano u pregledu časopisa Nature iz 2023. godine, delimično reprogramiranje je sada pokazano da preokreće više karakteristika starenja kod miševa – poboljšava regeneraciju mišića, smanjuje upalne signale, poboljšava metaboličke profile i resetuje epigenetske satove starenja – bez potpune dediferencijacije nature.com. Ukratko, možemo vratiti biološki sat delimično unazad, a ćelije se ponovo „sećaju“ kako da se ponašaju kao mlade.

Nedavni proboji (2023–2025): Pomeranje granica preokretanja starenja

Poslednje dve godine donele su brz napredak i zapažene rezultate u ovoj oblasti epigenetskog podmlađivanja. Istraživači počinju da odgovaraju na ključna pitanja i čak prelaze ka kliničkoj primeni. Ovde izdvajamo neke od najnovijih studija i otkrića:

• Obnavljanje epigenoma preokreće starenje kod miševa (2023): U januaru 2023. godine, dr Dejvid Sinclair i njegove kolege objavili su revolucionarnu studiju koja pruža najjače dokaze do sada da epigenetske promene pokreću starenje – i da obnavljanje epigenoma može da ga preokrene hms.harvard.edu. Tokom 13 godina rada, tim je razvio mišji model u kojem su mogli da izazovu prekide DNK kako bi poremetili epigenetski obrazac, čineći da mladi miševi izgledaju biološki staro (sa sedom dlakom, slabošću i disfunkcijom organa). Kada su zatim tretirali ove prerano ostarene miševe OSK faktorima, miševi su povratili mlađe stanje, povratili funkciju bubrega i tkiva, pa čak i živeli duže od netretiranih hms.harvard.edu. Sinclair-ova studija, objavljena u časopisu Cell, pozdravljena je kao dokaz koncepta da se starenje kod normalne životinje može pokretati „napred i nazad po volji“ epigenetskom regulacijom hms.harvard.edu. „Nadamo se da će se ovi rezultati smatrati prekretnicom“, rekao je Sinclair, „Ovo je prva studija koja pokazuje da možemo precizno kontrolisati biološku starost složenih životinja; da možemo da je pomeramo napred i nazad po volji.“ hms.harvard.edu Takve reči su smele, ali podaci su bili uverljivi – na primer, tretirani miševi su imali organe i starost DNK metilacije sličnu mnogo mlađim životinjama. Sinclair-ova laboratorija i drugi sada testiraju ovaj pristup na većim životinjama, a studije na ne-ljudskim primatima su u toku kako bi se videlo da li resetovanje epigenoma može slično da ih podmladi hms.harvard.edu.
• Podmlađivanje ljudskih ćelija za 30 godina (2022): Tim predvođen dr Volfom Rajkom u Velikoj Britaniji izvestio je o novoj metodi nazvanoj maturation phase transient reprogramming (MPTR) za vraćanje starosti ljudskih ćelija unazad bez brisanja njihovog identiteta. Oni su izložili kožne ćelije odraslih osoba srednjih godina (fibroblaste) Jamanaka faktorima dovoljno dugo da dostignu međufazu “zrenja” u reprogramiranju, a zatim su zaustavili proces. Rezultat: ćelije nisu postale matične ćelije, ali su mnogi markeri starenja preokrenuti za otprilike 30 godina elifesciences.org. Tretirani fibroblasti 50-godišnjaka ponašali su se kao da su ponovo stari 20 godina – njihova ekspresija gena (“transkriptom”) i obrasci epigenetske DNK metilacije resetovani su na mlađi profil za oko 30 godina prema više “satova starenja” elifesciences.org. Čak i funkcionalno, ove ćelije su počele da proizvode mlađe nivoe kolagena i brže su se kretale u testovima zarastanja rana elifesciences.org. Ovaj nivo podmlađivanja bio je daleko iznad ranijih pokušaja delimičnog reprogramiranja. Studija, objavljena u eLife, pokazala je da je moguće odvojiti podmlađivanje od potpunog reprogramiranja – efektivno razdvajajući resetovanje na mladalačko stanje od gubitka identiteta ćelije elifesciences.org. Takve kontrolisane metode reprogramiranja pružaju plan za razvoj bezbednih terapija, jer precizno određuju optimalne vremenske prozore za osvežavanje epigenoma ćelije bez preterivanja elifesciences.org.
• Delimična reprogramacija udvostručuje životni vek starih miševa (2022): Kao što je ranije pomenuto, studija iz kasne 2022. godine primenila je indukovanu OSK gensku terapiju na veoma stare miševe, što je rezultiralo neviđenim produženjem života. Prema perspektivi iz 2024. godine u Nature, ovaj eksperiment je pokazao povećanje preostalog životnog veka za 109% kod tretiranih miševa starih 124 nedelje (što je otprilike ekvivalentno ljudima od 80–90 godina) nature.com. Terapija je poboljšala opštu slabost i zdravlje organa kod miševa nature.com. Iako je ovo bila mala studija i potrebno je ponavljanje, izazvala je veliku pažnju jer je sugerisala da bismo mogli značajno produžiti zdrav životni vek i životni vek čak i kada se lečenje započne kasno u životu nature.com. Važno je napomenuti da je protokol izostavio c-Myc kako bi se smanjio rizik od raka i koristio je AAV9 virusne vektore za isporuku OSK gena u mnoga tkiva nature.com. Ovo predstavlja korak ka izvodljivim tretmanima, jer se nije oslanjalo na transgene životinje, već na pristup genske terapije sličan onima koji se koriste kod ljudi za druge bolesti.
• Obnavljanje vida kod očiju primata (2023): Jedna od prvih funkcionalnih demonstracija delimičnog reprogramiranja kod ne-ljudskog primata pojavila se 2023. godine. Naučnici iz Life Biosciences (biotehnološka kompanija iz Bostona koju je suosnovao Sinkler) objavili su da je njihova OSK genska terapija povratila vid kod majmuna sa očnom bolešću povezanoj sa starenjem fiercebiotech.com. U ovoj studiji, tim je izazvao očno stanje zvano NAION (povreda očnog živca česta kod ljudi starijih od 50 godina) kod makaki majmuna. Zatim su ubrizgali virusni vektor koji nosi OSK gene u oko i periodično ga aktivirali doksiciklinom. Tokom narednog meseca, tretirani majmuni su povratili skoro normalne vizuelne reakcije, dok su netretirani ostali slepi fiercebiotech.com. Ovo se nadovezuje na ranije studije na miševima – Sinklerova grupa je pokazala u Nature (2020) da OSK genska terapija može da preokrene glaukom i povredu očnog živca kod miševa fiercebiotech.com. Podaci sa primatima su veliki korak napred, sugerišući da pristup može da funkcioniše u očima veoma sličnim našim. Dr. Brus Ksander sa Harvarda, koji je vodio rad, napomenuo je da za bolesti povezane sa starenjem kao što je gubitak vida, „potrebni su nam novi pristupi i mislim da je ovaj veoma obećavajući.” fiercebiotech.com Life Biosciences je izvestio da je njihov glavni kandidat OSK genska terapija (nazvana ER-100) poboljšala regeneraciju očnog živca, povratila vid kod miševa sa glaukomom i značajno poboljšala vid kod prirodno ostaralih miševa takođe lifebiosciences.com. Sada, sa dokazima o bezbednosti i efikasnosti kod očiju majmuna lifebiosciences.com, kompanija se priprema za klinička ispitivanja na ljudima kod bolesti retine. Ovo bi mogla postati prva klinički dokazana primena epigenetskog reprogramiranja – rešavajući oblik gubitka vida za koji danas nema leka.
• Hemijske alternative za OSKM (2023): Nisu svi fokusirani samo na gensku terapiju; neki naučnici traže intervencije slične lekovima kako bi podmladili ćelije bez genetske modifikacije. Krajem 2023. godine, istraživači su izvestili o uspehu sa “hemijskim reprogramiranjem” ćelija pomoću koktela. Korišćenjem specifične kombinacije malih molekula (ponekad nazivanih 7C zbog sedam jedinjenja), uspeli su da delimično reprogramiraju ćelije farmakološki – bez dodavanja gena. U jednom eksperimentu, tretiranje starih fibroblasta miša sa 7C hemijskom mešavinom resetovalo je više pokazatelja starenja: metabolički učinak ćelija, očitavanja epigenetskog sata i nivoe oksidativnog stresa su se promenili tako da podsećaju na mlađe ćelije nature.com. Ovaj pristup je privlačan jer bi pilula ili injekcija, teoretski, mogli da dopru do mnogih ćelija i budu lakše kontrolisani od genske terapije. Rani rezultati čak pokazuju produženje životnog veka kod jednostavnih organizama (jedna studija je povećala životni vek crva vrste C. elegans za 40% tretmanom hemijskog reprogramiranja) nature.com. Iako je mnogo teže postići delimično reprogramiranje samo hemikalijama (pošto OSKM pokreću resetovanje čitave genske mreže), ovi dokazi otvaraju vrata za epigenetsko podmlađivanje putem konvencionalnih lekova, što bi moglo zaobići neke bezbednosne probleme. Na primer, hemijsko reprogramiranje može se zaustaviti jednostavno eliminacijom leka iz organizma, i može izbeći intenzivnu aktivaciju puteva deobe ćelija koju izazivaju OSKM geni nature.com. Istraživanja u ovom pravcu su još u ranoj fazi, ali predstavljaju uzbudljiv alternativni put.

Iz ovih dešavanja, jedna tema je jasna: epigenetsko reprogramiranje prelazi iz biološke radoznalosti ka potencijalnim terapijama. Kao što radovi Sinclairea i Belmontea sugerišu, starenje može biti mnogo više reverzibilno nego što smo ranije mislili – izgleda da ćelije nose „mladalačko pamćenje“ svog stanja ekspresije gena koje možemo ponovo da pokrenemo hms.harvard.edu. Međutim, oblast takođe uči da je preciznost ključna. Vreme, doza i kombinacija faktora moraju biti fino podešeni kako bi se podmlađivanje odvijalo bezbedno. Premalo reprogramiranja i nećete izbrisati tragove starenja; previše, i ćelija može izgubiti svoj identitet ili postati kancerogena. Tekuće studije se fokusiraju na bezbedne protokole podmlađivanja – na primer, pronalaženje najkraće OSK izloženosti koja daje koristi, ili identifikovanje bezbednijih kombinacija faktora koje izbegavaju poznate onkogene. Neki istraživači čak tragaju za potpuno novim „faktorima podmlađivanja“: britanski startap Shift Bioscience koristi mašinsko učenje za pronalaženje setova gena koji vraćaju starost ćelije unazad bez indukovanja pluripotentnosti, nadajući se da će pronaći bezbednije koktele od OSKM scientificamerican.com.

Glasovi sa prve linije: Stručnjaci iznose mišljenja

Uzbuđenje oko epigenetskog podmlađivanja privuklo je vrhunske talente u biologiji i podmladilo (bez igre reči) oblast dugovečnosti. Ali to prate i zdrava skepsa i oprez stručnjaka. Evo nekoliko perspektiva i citata lidera u ovoj oblasti:

• David Sinclair (Harvardska medicinska škola) – Sinclair je postao istaknuti zagovornik ideje da je starenje uzrokovano epigenetskim „šumom” i da je reverzibilno. Njegovi nedavni eksperimenti koji podržavaju ovu tvrdnju dospeli su na naslovne strane. „Verujemo da je naša prva studija koja pokazuje epigenetske promene kao primarni pokretač starenja kod sisara,” rekao je 2023. godine nakon što je demonstrirao preokretanje starosti kod miševa hms.harvard.edu. Govoreći o mogućnosti da se starenje uključi i isključi kod miševa, Sinclair je primetio: „Ovo je prva studija koja pokazuje da možemo imati preciznu kontrolu biološke starosti složenih životinja; da možemo da je pomeramo napred i nazad po želji.” hms.harvard.edu Takva kontrola je bila gotovo nezamisliva pre deceniju, i ona naglašava „Informacionu teoriju starenja” njegovog laboratorija – ideju da se mladalačke genetske informacije i dalje čuvaju u starim ćelijama i mogu se ponovo pročitati resetovanjem epigenoma hms.harvard.edu. Sinclair je čak nagađao da bi budući ljudi mogli povremeno uzimati genske terapije ili pilule za resetovanje starosti kako bi ostali biološki mladi – iako naglašava da su najpre potrebna rigorozna klinička ispitivanja.
• Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs, ranije Salk Institut) – Belmonte je bio pionir sa studijom delimičnog reprogramiranja iz 2016. godine na miševima. Njegovo mišljenje je da starenje nije fiksirana sudbina, već da se može modifikovati. „Promenili smo starenje menjajući epigenom, što sugeriše da je starenje plastičan proces,” primetio je Belmonte, ističući da se životni vek može produžiti bez genetskih izmena, već epigenetskim putem sciencedaily.com. On je delimično reprogramiranje opisao kao iskorišćavanje latentnog regenerativnog potencijala ćelije koji se inače vidi samo u ranom embrionalnom razvoju. Sada kao naučni osnivač u Altos Labs (novi istraživački institut posvećen podmlađivanju ćelija), Belmonte nastavlja da istražuje kako kratki periodi reprogramiranja mogu ublažiti oštećenja povezana sa starenjem u tkivima. On je sugerisao da bismo u budućnosti mogli lečiti samo starenje povremenim reprogramiranjem naših ćelija na kontrolisan način – praktično radeći održavanje epigenoma da bi ostao „mlad.” Istovremeno, upozorava da je razumevanje kojih epigenetskih markera treba promeniti od suštinskog značaja: „Moramo… istražiti koji se markeri menjaju i pokreću proces starenja,” rekao je, ukazujući da nisu sve epigenetske promene jednake i da su neke možda uzročnije od drugih u starenju sciencedaily.com.
• Šinja Jamanaka (CiRA Kjoto & Altos Labs) – Otkrivač OSKM faktora takođe se pridružio trci za podmlađivanje; on vodi istraživački program u Altos Labs u Japanu. Jamanaka je izrazio optimizam da bi delimična reprogramacija mogla pronaći medicinsku primenu pre nego što to učini potpuna reprogramacija. Njegova čuvena četiri faktora, na kraju krajeva, brišu i identitet ćelije i starost, i on priznaje da je trik u tome da se razdvoje ta dva efekta. „Naša misija [u Altosu] proističe iz [pitanja]: možemo li iskoristiti reprogramaciju ne da pravimo matične ćelije, već da povratimo zdravlje postojećim ćelijama?“ rekao je u kontekstu lansiranja Altosa altoslabs.com. Jamanaka je oprezan u vezi sa vremenskim okvirima, ali vidi ovo polje kao prirodni sledeći korak u regenerativnoj medicini – prelazak sa zamene starih ćelija transplantatima dobijenim iz matičnih ćelija na podmlađivanje ćelija koje su već u telu.
• Konrad Hošedlinger (Harvard Stem Cell Institute) – Stručnjak za matične ćelije, Hošedlinger poziva na oprez. Iako je impresioniran „zapanjujućim zapažanjima“ u prvim radovima o reprogramaciji i podmlađivanju, ukazao je na to da još niko ne zna tačno kada delimično reprogramisana ćelija prelazi tačku bez povratka ka pluripotentnosti scientificamerican.com. Po njegovom iskustvu, ćelija može postati iPSC za samo 2–3 dana izloženosti OSKM faktorima, ili može potrajati duže – varira. Ova neizvesnost je osnovna bezbednosna briga, jer „kada makar jedna ćelija postane iPSC, ta jedna ćelija je dovoljna da napravi tumor“ scientificamerican.com. On napominje da čak i izostavljanje c-Myc (što mnogi rade) možda ne eliminiše rizik od raka, jer Oct4 i Sox2 – dva druga Jamanakina faktora – takođe imaju veze sa rakom scientificamerican.com. Njegovo mišljenje je da je delimična reprogramacija fascinantan istraživački alat, ali moramo biti „veoma oprezni da dovoljno smanjimo rizik“ za sistemsku terapiju scientificamerican.com. Drugim rečima, još uvek nije jasno kako bezbedno podmladiti svaku ćeliju u odraslom čoveku, a da nijedna ne postane „odmetnuta“. Zato se mnoge početne primene fokusiraju na određene organe (oko, koža) gde se isporuka može lokalizovati i svaki neželjeni efekat ograničiti.
• Jacob Kimmel (Calico & NewLimit) – Kimmel je radio na reprogramiranju i u Calico-u (Google-ovoj kompaniji za istraživanje produženja života) i sada u NewLimit-u (novom startapu). On je entuzijasta kada je u pitanju nauka, ali je pragmatičan u pogledu upotrebe u bliskoj budućnosti. „Ulažemo u ovu oblast [jer] je to jedna od retkih intervencija za koju znamo da može povratiti mladalašku funkciju u raznim tipovima ćelija“, rekao je Kimmel o obećanjima parcijalnog reprogramiranja scientificamerican.com. Istovremeno, izjavio je da je Calico-ov rad na reprogramiranju prvenstveno usmeren na odgovaranje na fundamentalna pitanja, a ne na uvođenje terapije sledeće godine scientificamerican.com. „Trenutno, ovo nije nešto o čemu razmišljamo u kliničkom smislu“, rekao je o trenutnim pristupima reprogramiranju scientificamerican.com. Sada, kao suosnivač NewLimit-a, Kimmel primenjuje veštačku inteligenciju i visokopropusne eksperimente kako bi otkrio bezbednije strategije epigenetskog reprogramiranja. U intervjuu iz maja 2025. otkrio je da je NewLimit već pronašao tri prototip molekula koja mogu podmladiti ljudske ćelije jetre u laboratoriji, vraćajući sposobnost starenih ćelija da prerađuju masti i toksine na mladalački nivo techcrunch.com. Naglasio je da su ovo rani rezultati i da je NewLimit „nekoliko godina udaljen“ od ispitivanja na ljudima techcrunch.com. Kimmelov uravnotežen pogled naglašava jednu temu: potencijal je ogroman, ali je još uvek rano za primenu u praksi.
• Joan Mannick (Life Biosciences) – Dr. Mannick, koja vodi istraživanje i razvoj u Life Bio, nazvala je delimično epigenetsko reprogramiranje „potencijalno transformativnim“ za lečenje ili čak prevenciju bolesti povezanih sa starenjem scientificamerican.com. Life Biosciences ima fokusiran pristup, ciljajući najpre na oko. Mannick objašnjava da je oko povoljna početna tačka jer ima relativno malo ćelija koje se dele (smanjujući rizik od raka) i predstavlja zatvoren organ scientificamerican.com. Ako ubrizgate OSK terapiju u staklasto telo oka, ona uglavnom ostaje tamo. U predkliničkim studijama Life Bio-a, nisu primećeni tumori tokom više od 1,5 godine kod miševa tretiranih OSK genskom terapijom u oku scientificamerican.com. „Bezbednost je najvažnija stvar kojom se trenutno bavimo“, naglasila je Mannick scientificamerican.com. Ona, kao i drugi, veruje da će oprezan, postepen klinički put – rešavanje jednog tkiva u isto vreme – izgraditi poverenje i podatke za šire terapije podmlađivanja.

Ukratko, vodeći stručnjaci su i optimistični i oprezni. Deli se uzbuđenje što, kako je rekao dr Hal Barron (CEO Altos Labs), „ćelijska disfunkcija povezana sa starenjem i bolestima može biti reverzibilna“, uz mogućnost da se „transformišu životi pacijenata preokretanjem bolesti, povreda i invaliditeta koji se javljaju tokom života“ altoslabs.com. Istovremeno, priznaju mnoge nepoznanice. Konsenzus je da je potrebno više istraživanja kako bi se razumele mehanizmi – koje su konkretne epigenetske promene najvažnije, kako ih precizno ciljati – i da se obezbedi bezbednost pre nego što se požuri sa lečenjem ljudi. Mnogi porede trenutno stanje epigenetskog reprogramiranja sa stanjem genske terapije devedesetih: puno obećanja, ali su potrebne godine pažljivog rada da bi se postigao pravi rezultat.

Novi igrači: Kompanije koje se utrkuju da resetuju starenje

Sa tako revolucionarnim potencijalom, nije iznenađenje što su značajna sredstva i nove kompanije preplavile oblast epigenetskog reprogramiranja. Milijarderi i biotehnološki investitori vide mogućnost ne samo lečenja jedne bolesti, već i suočavanja sa samim starenjem – što bi, ako uspe, bilo revolucionarno. Evo nekih od glavnih organizacija i šta rade:

• Altos Labs: Verovatno najpoznatiji učesnik, Altos Labs je pokrenut početkom 2022. godine sa neverovatnih 3 milijarde dolara finansiranja, uz podršku investitora kao što su Džef Bezos i Juri Milner scientificamerican.com. Altos je okupio vrhunski naučni tim – u njemu su Šinja Jamanaka, Huan Karlos Izpisua Belmonte, Dženifer Daudna i mnoge druge istaknute ličnosti. Misija kompanije je da razotkrije duboku biologiju ćelijske podmlađivanja i razvije terapije za preokretanje bolesti podmlađivanjem ćelija altoslabs.com. Altos se ne fokusira na brze komercijalne proizvode; umesto toga, osnovao je istraživačke institute u Kaliforniji, Kembridžu (UK) i Japanu kako bi proučavao osnovnu nauku o delimičnom reprogramiranju i njegovim efektima na otpornost i regeneraciju scientificamerican.com. Osnovna ideja potekla je iz nauke o kojoj smo govorili: Jamanaka je pokazao da možete izbrisati starost ćelije, a Belmonte je pokazao da ne morate izbrisati identitet da biste dobili koristi altoslabs.com. Altos verovatno istražuje unapređene intervencije zasnovane na OSK i nove kombinacije faktora. Kao dobro finansiran privatni istraživački poduhvat, naveli su da imaju vremenski okvir od 5–10 godina da isporuče „dobru nauku“ pre bilo kakvog pritiska za proizvode scientificamerican.com. U javnim izjavama, lideri Altosa kažu da im je cilj preokrenuti bolest kod pacijenata podmlađivanjem ćelija – u suštini, da leče bolesti tako što će pogođene ćelije ponovo učiniti mladim i zdravim altoslabs.com. Iako su konkretni projekti uglavnom poverljivi, jasno je da je Altos Labs postao centralni centar za talente i znanje u ovoj oblasti.
• Calico Life Sciences: Osnovan 2013. godine od strane Google-a (Alphabet) sa ambicioznim ciljem da razume starenje, Calico tiho sprovodi istraživanja o mehanizmima starenja, uključujući epigenetsko reprogramiranje. Calico naučnici (poput Jacoba Kimmela i Cynthie Kenyon) istraživali su kako kratkotrajna OSKM aktivacija utiče na ljudske ćelije scientificamerican.com. Jedan Calico preprint iz 2021. godine istakao je da čak i prolazna ekspresija Yamanaka faktora može uzrokovati da neke ćelije počnu da gube identitet, što naglašava potrebu za oprezom scientificamerican.com. Calico-ov pristup je pre svega istraživački – „Trenutno, ovo nije nešto o čemu razmišljamo klinički“, rekao je Kimmel o njihovom istraživanju reprogramiranja scientificamerican.com. Umesto toga, Calico koristi takve studije da istraži osnovna pitanja kako ćelije stare i kako se podmlađuju. Sa dubokim džepovima Alphabet-a (i partnerstvom sa farmaceutskom kompanijom AbbVie), Calico može sebi da priušti dugoročnu perspektivu. Verovatno istražuju i druge pravce (poput skrininga lekova za dugovečnost), ali delimično reprogramiranje ostaje jedan od najperspektivnijih pravaca koje su identifikovali scientificamerican.com. Calico-ov stav oslikava oprez u primeni, ali snažno interesovanje za nauku.
• Retro Biosciences: Pojavivši se iz anonimnosti 2022. godine, Retro Bio je izazvao veliku pažnju kada je otkriveno da je Sem Altman (poznat po OpenAI) investirao 180 miliona dolara sopstvenog novca za njegovo finansiranje labiotech.eu. Misija kompanije Retro je smela: produžiti ljudski život za 10 godina korišćenjem intervencija koje ciljaju ćelijske pokretače starenja labiotech.eu. Kompanija sprovodi više pristupa, posebno ćelijsko reprogramiranje i autofagiju (mehanizme čišćenja ćelija) labiotech.eu. Generalni direktor Retro-a, Džo Bet-Lakroa, naveo je da bi njihovo prvo kliničko ispitivanje (verovatno počevši do 2025. godine) moglo proisteći iz programa autofagije – na primer, terapija za uklanjanje štetnih ćelija ili proteinskih agregata – kao prelazni korak dok se rizičnija terapija reprogramiranja usavršava labiotech.eu. Ipak, jasno je da Retro ulaže i u istraživanje i razvoj parcijalnog reprogramiranja; sarađuju sa AI stručnjacima (čak i ugovor sa OpenAI) na dizajniranju poboljšanih faktora i sistema za isporuku labiotech.eu. Do 2023. godine, Retro je navodno imao za cilj da prikupi još milijardu dolara za razvoj, što pokazuje koliko su njihovi napori intenzivni techcrunch.com. Kultura u Retro-u je nalik startapu i ambiciozna – njihov izričiti cilj nije samo lečenje jedne bolesti, već “prevencija više bolesti” kroz rešavanje samog starenja labiotech.eu. Među njihovim timom i savetnicima su poznate ličnosti iz oblasti dugovečnosti; verovatno će krenuti u klinička ispitivanja na ljudima čim budu imali bezbednog kandidata, možda prvo testirajući na određenom stanju (poput obnavljanja funkcije timusa ili jetre kod starijih pacijenata – nagađanje zasnovano na obeležjima starenja).
• Life Biosciences: Suosnivač 2017. godine od strane Dejvida Sinklera, Life Biosciences se fokusira isključivo na epigenetsko reprogramiranje kao put za lečenje bolesti povezanih sa starenjem. Pristup Life Bio-a je da započne sa oblašću koja balansira veliki uticaj i manji rizik: bolesti oka. Razvili su gensku terapiju pod nazivom ER-100 koja koristi AAV virusni vektor za isporuku OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – pri čemu se namerno izostavlja c-Myc – direktno u ciljna tkiva lifebiosciences.com. U pretkliničkim testovima koje je izveštavala kompanija, ER-100 je pokazao izuzetne efekte na životinjskim modelima: poboljšao je regeneraciju očnog nerva nakon povrede kod miševa, povratio vid u miševa sa modelom glaukoma, pa čak i poboljšao vizuelnu funkciju kod prirodno ostaralih miševa lifebiosciences.com. Kao što je gore pomenuto, Life Bio je takođe demonstrirao povraćaj vida u modelu moždanog udara očnog nerva (NAION) kod majmuna fiercebiotech.com – proboj koji ukazuje da bi njihova terapija mogla biti primenjena i na ljude. Kratkoročni cilj kompanije je da ovu OSK gensku terapiju učini prvim odobrenim lekom za akutni glaukom ili NAION, što bi takođe poslužilo kao dokaz koncepta za terapiju podmlađivanja vezanu za starenje. Joan Mannick iz Life Bio-a je rekla da je oko idealno mesto za dokazivanje jer je gubitak vida ozbiljan invaliditet povezan sa starenjem, a pokazivanje da možete da ga preokrenete je snažan primer vraćanja funkcije tako što ćelije postaju „mlađe“ fiercebiotech.com. Šira vizija Life Biosciences-a je da primeni istu platformu na druga tkiva kada se dokaže bezbednost – potencijalno rešavajući stanja kao što su gubitak sluha ili bolesti CNS-a putem delimičnog reprogramiranja (zaista, Life Bio i povezane firme su pokazale interesovanje za neurodegenerativne bolesti u budućnosti). Posebno, Life Bio je osnovao odeljenje pod nazivom Iduna Therapeutics fokusirano na OSK terapije; Sinclair je povezan sa njim i radio je na projektu glaukoma lifespan.io.
• Turn Biotechnologies: Turn Bio je spin-off kompanija sa Stenforda koju je suosnovao Vittorio Sebastiano, naučnik koji je podmladio ljudske ćelije pomoću mRNA faktora. Turn je razvio platformu zasnovanu na mRNA pod nazivom ERA (Epigenetsko reprogramiranje starenja) za privremeno unošenje reprogramirajućih faktora u ćelije labiotech.eu. Korišćenjem modifikovanih mRNA (sličnih onima u COVID vakcinama), mogu da unesu OSK plus dodatne faktore (Sebastianov koktel od šest faktora: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, plus dodatna varijanta Oct4) u ćelije scientificamerican.com. mRNA se razgrađuje u roku od nekoliko dana, što inherentno ograničava koliko dugo se reprogramirajući faktori izražavaju – pametan način da se izbegne preterano prelaženje u pluripotentnost scientificamerican.com. Prva meta Turn Bio-a je podmlađivanje kože: njihov vodeći kandidat TRN-001 ima za cilj da poboljša starenje kože i kose obnavljanjem mladalačke ekspresije gena u ćelijama kože labiotech.eu. Indikacije uključuju kozmetičke probleme (bore, gubitak kose) kao i medicinske (loše zarastanje rana, upalne kožne bolesti) labiotech.eu. Pošto je koža lako dostupna, Turn može testirati svoju terapiju direktnom injekcijom ili topikalnom primenom, pa čak i uzeti uzorke kako bi proverio molekularne promene. Kompanija je izvestila o obećavajućim prekliničkim rezultatima – poboljšanju integriteta kože, smanjenju ćelijske senescencije, pa čak i repigmentaciji sede kose kod miševa – što sugeriše da mRNA pristup funkcioniše kako je i zamišljeno labiotech.eu. Turn se takođe širi i van dermatologije: potpisao je partnerstvo vredno 300 miliona dolara sa farmaceutskom kompanijom (HanAll) za razvoj tretmana za bolesti oka i uha koristeći svoju tehnologiju reprogramiranja labiotech.eu. Ovo implicira da bi mogli da se bave stanjima kao što su makularna degeneracija ili gubitak sluha podmlađivanjem ćelija retine ili kohlearnih ćelija in situ. Ako se ispostavi da je Turn-ova mRNA isporuka bezbedna, to bi moglo ponuditi nevirusni, ne-DNK način za parcijalno reprogramiranje, što bi regulatori mogli povoljnije da ocene.
• NewLimit: Osnovan 2021. godine od strane izvršnog direktora Coinbase-a, Brajana Armstronga, i drugih, NewLimit je dobro finansiran startap koji je eksplicitno fokusiran na epigenetsko reprogramiranje radi produženja ljudskog zdravog životnog veka newlimit.com. Do 2025. godine prikupio je više od 130 miliona dolara techcrunch.com. Strategija NewLimit-a kombinuje najsavremeniju tehnologiju: koristi jednoćelijsku genomiku i mašinsko učenje kako bi istražio šta se menja kada se ćelije reprogramiraju i identifikovao mete za intervenciju newlimit.com. U početku se fokusiraju na određena tkiva – posebno na imuni sistem, jetru i krvne sudove – sa ciljem da ih podmlade kako bi lečili pad funkcija povezan sa starenjem newlimit.com. U nedavnom ažuriranju, NewLimit je objavio da je otkrio nekoliko prototipnih molekula koji mogu delimično reprogramirati ćelije jetre, vraćajući funkciju starih ćelija jetre u preradi masti i alkohola na mlađe stanje techcrunch.com. Njihov pristup izgleda da pronalazi male molekule ili genske terapije koje podešavaju epigenom ćelije na mlađu postavku bez potpunog OSKM-a. NewLimit priznaje da je godinama udaljen od ispitivanja na ljudima techcrunch.com, ali se pozicionira kao kompanija koja se bavi “100× većom terapijskom prilikom nego bilo koja pojedinačna bolest” lečenjem samog starenja firstwordpharma.com. Oni, kao i Shift Bioscience, u velikoj meri se oslanjaju na računarske modele kako bi ubrzali otkrića – sprovodeći eksperimente “laboratorija u petlji” gde AI predlaže ciljeve za reprogramiranje gena, laboratorija ih testira, a podaci usavršavaju AI model kroz iteracije techcrunch.com. NewLimit predstavlja novi talas tehnološki vođene biotehnologije u oblasti dugovečnosti.
• Ostali: Postoji mnogo više učesnika. Shift Bioscience (UK) koji smo pomenuli, sa oko 18 miliona dolara finansiranja, koristi AI „simulacije ćelija“ za predviđanje bezbednijih genskih kombinacija za podmlađivanje labiotech.eu. Rejuvenate Bio (koju je suosnovao Džordž Čerč) koristi genske terapije za lečenje stanja povezanih sa starenjem, iako im fokus nije isključivo reprogramiranje (počeli su sa genskih terapija kod pasa za srčane bolesti). AgeX Therapeutics (na čelu sa dr Majklom Vestom, pionirem u kloniranju i matičnim ćelijama) promoviše pristup delimičnog reprogramiranja koji naziva inducirana regeneracija tkiva (iTR), iako je napredak bio ograničen poslednjih godina. YouthBio Therapeutics je startap (prijavljen 2022) koji cilja na epigenetsko podmlađivanje, verovatno putem genske terapije, ali je još u ranoj fazi. Čak i Google Ventures (GV) i druge VC filijale ulažu u ovu oblast (suosnivači NewLimit-a su bivši partneri GV-a, a GV je ranije podržao Unity Biotech u oblasti senolitika). U međuvremenu, velike farmaceutske kompanije pomno prate ili ulaze u partnerstva: npr. AbbVie sarađuje sa Calico, a kao što je pomenuto HanAll je partner sa Turn Bio.

Vredi napomenuti da ne planiraju sve kompanije da sistemski podmlade celo telo odjednom – to je „moonshot“ za budućnost. Većina u početku cilja na određene bolesti starenja. Na primer, OSK terapija bi mogla prvo biti odobrena za lečenje glaukoma ili makularne degeneracije, ili kao lokalna injekcija za podmlađivanje artritičnih zglobova ili popravku oštećenog srca. Ideja je da se dokaže koncept u jednom tkivu, pa da se širi dalje. Ali krajnja vizija koju mnoge od ovih kompanija dele jeste zaista usporiti, zaustaviti ili preokrenuti starenje na fundamentalnom nivou. Kako Retro Biosciences hrabro navodi, njihov cilj je „prevencija više bolesti“ – u suštini tretiranje starenja kao osnovnog uzroka labiotech.eu. Ako se delimično reprogramiranje pokaže bezbednim, moglo bi postati platforma koju svaka kompanija primenjuje na različita stanja (kao što su, recimo, genska terapija ili terapija antitelima postale platforme). Priliv kapitala – od Altos-ovih 3 milijarde dolara do Retro-ovih 180 miliona i fondova NewLimit-a – podstiče brz napredak. Ovo je dramatična promena u odnosu na pre samo pet godina, kada je ideja o preokretanju starenja reprogramiranjem bila toliko u povoju da su se time uglavnom bavile akademske laboratorije. Sada, prava trka je počela. Kako je jedan direktor rekao: „Ovo je potraga koja je sada postala trka“ scientificamerican.com – trka da se delimično reprogramiranje prevede sa miševa na medicinu.

Primene na horizontu: Zdravstveni vek, preokret bolesti i regeneracija

Ako se tehnologije epigenetskog podmlađivanja pokažu uspešnim, primene bi bile transformativne. Evo nekih mogućnosti zbog kojih su naučnici i kompanije najviše uzbuđeni:

• Produženje dugovečnosti i životnog veka u zdravlju: Najšira primena je, naravno, usporavanje ili preokretanje samog starenja kod ljudi – što znači da bi ljudi mogli živeti duže i zdravije. U najboljem scenariju, periodični tretmani parcijalnog reprogramiranja mogli bi resetovati ćelije tela na mlađe biološko doba, sprečavajući pojavu mnogih bolesti starosti. Podaci sa životinja daju određenu podršku: miševi tretirani parcijalnim reprogramiranjem živeli su duže i ostali zdraviji u kasnijem životu nature.com. Cilj, kako mnogi naglašavaju, nije samo životni vek već i „životni vek u zdravlju“ – deo života proveden u dobrom zdravlju. „Nije reč o produženju životnog veka; ono što nas zanima je produženje životnog veka u zdravlju… tako da ne morate dugo da živite u stanju slabosti“, kaže Vittorio Sebastiano scientificamerican.com. U praktičnom smislu, buduće starije osobe mogle bi primati gensku terapiju ili lek koji delimično reprogramira određene matične ćelije u njihovom telu, podmlađujući funkciju organa i odlažući hronične bolesti. Na primer, može se zamisliti terapija koja osvežava matične ćelije krvi radi poboljšanja imunološke funkcije kod starijih (smanjujući infekcije i rakove), ili tretman za podmlađivanje matičnih ćelija mišića (sprečavajući slabost i padove). Ovo su spekulacije, ali nisu nerealne s obzirom na ono što je postignuto kod životinja. Ipak, stvarno produženje ljudskog životnog veka putem reprogramiranja zahtevaće kontrolisane studije tokom mnogo godina – to je dugoročna igra za ove tehnologije.
• Lečenje bolesti povezanih sa starenjem: Jedna od neposrednijih primena je rešavanje specifičnih bolesti u kojima ćelije koje stare igraju ulogu, tako što se te ćelije podmlađuju u mlađe stanje. Već smo videli odličan primer: gubitak vida usled glaukoma ili povrede očnog nerva. Epigenetskim resetovanjem retinih neurona, istraživači su povratili vid kod miševa i majmuna fiercebiotech.com. Ovo je suštinski lečenje bolesti (glaukoma) tako što se ćelije ponovo čine mladim i otpornim, umesto korišćenja konvencionalnog leka. Drugi verovatni ciljevi u bliskoj budućnosti uključuju neurodegenerativne bolesti (poput Alchajmerove ili Parkinsonove bolesti) – ideja je da se podmlade određene moždane ćelije ili ćelije podrške kako bi se oduprle degeneraciji. Zapravo, neka istraživanja na miševima nagoveštavaju da OSK terapija može poboljšati pamćenje i kogniciju kod starih miševa, verovatno podmlađivanjem neurona ili glija ćelija (pojavljuju se anegdotski rezultati, ali još nisu objavljeni u vodećim časopisima). Kardiovaskularne bolesti su još jedan cilj: kao što je pomenuto, kratkotrajni OSKM u oštećenim srcima miševa podstakao je regeneraciju nature.com. Može se razviti genska terapija za primenu delimičnog reprogramiranja na srčani mišić nakon srčanog udara, pomažući srcu da se bolje oporavi i smanji ožiljno tkivo. Slično, kod mišićno-skeletnih bolesti – npr. osteoartritisa ili osteoporoze – podmlađivanje ćelija koje održavaju hrskavicu ili kost može obnoviti zdravlje zglobova i kostiju. Istraživači Ocampo i Belmonte su 2016. pokazali poboljšanu regeneraciju mišićnih i pankreasnih ćelija kod starih miševa putem delimičnog reprogramiranja sciencedaily.com, što nagoveštava lečenje gubitka mišića ili dijabetesa. Bolesti jetre bi se mogle rešavati reprogramirajućim terapijama koje vraćaju mladalačku funkciju starim ćelijama jetre (zanimljivo je da se rani podaci NewLimit-a o ćelijama jetre koje ponovo prenose masti kao mlade ćelije nadovezuju na ovo techcrunch.com). Čak bi i određene bolesti bubrega ili hronične povrede mogle imati koristi ako se stare ćelije u tim organima mogu resetovati u snažnije, mladalačko stanje. Ključna prednost je što je ovaj pristup holistički na ćelijskom nivou: umesto da cilja samo jedan protein ili put, reprogramiranje istovremeno resetuje stotine promena povezanih sa starenjem elifesciences.org. Tako može istovremeno rešavati više aspekata bolesti (na primer, poboljšati metabolizam ćelije, njenu sposobnost da se deli i obnavlja tkivo, i smanjiti upalne signale u isto vreme). Upravo ta širina podstiče naučnike da sanjaju da bi delimično reprogramiranje moglo rešavati “bolesti starenja” kao kategoriju, a ne jednu po jednu.
• Regeneracija tkiva i organa: Još jedna uzbudljiva primena je u oblasti regenerativne medicine. Danas, ako neko ima ozbiljno povređen ili degenerisan organ, mogli bismo razmotriti transplantaciju matičnih ćelija ili zamenu organa uzgojenog u laboratoriji. Ali delimična reprogramacija nudi drugačije rešenje: regenerisati organ in vivo podmlađivanjem sopstvenih ćelija pacijenta. Na primer, zamislite pacijenta posle povrede kičmene moždine ili moždanog udara – terapija delimičnom reprogramacijom mogla bi da oživi nervne ćelije oko povrede kako bi podstakla novi rast i povezivanja, pomažući oporavku. Postoje dokazi da starija tkiva ne uspevaju da se regenerišu uglavnom zato što su njihove rezidentne matične ćelije ostarile i postale uspavane. Reprogramacija bi mogla da ponovo aktivira te ćelije. Značajan primer: istraživači su otkrili da delimična reprogramacija može da povrati sposobnost starih matičnih ćelija mišića da regenerišu mišić kod starih miševa nature.com. Tako se može predvideti tretman za sarkopeniju (gubitak mišićne mase povezan sa starenjem) koji uključuje periodične OSK pulseve matičnim ćelijama mišića, održavajući ih efikasnim u popravljanju i izgradnji mišića. U zarastanju rana, lokalizovani gel za reprogramaciju mogao bi pomoći starijim pacijentima da zaleče čireve na koži podmlađivanjem ćelija kože na mestu rane. Istražuju se i upotrebe specifične za organe: neki naučnici proučavaju timus (organ koji stvara imune ćelije i smanjuje se sa godinama) – da li bi delimična reprogramacija mogla da podmladi timus, vraćajući imuni sistem sedamdesetogodišnjaka u mladalačko stanje? Čak i ćelije dlake u uhu (za gubitak sluha) ili ćelije retine u oku (za vid) mogle bi biti regenerisane, na čemu Turn i Life Bio rade, respektivno labiotech.eu. Suštinski, svako stanje gde „stare ćelije ne zarastaju kao mlade ćelije“ je kandidat. Delimična reprogramacija briše granicu između regenerativne i anti-age medicine, jer koristi sopstvene ćelije tela i podmlađuje ih in situ, umesto da ih zamenjuje spolja.
• Lečenje poremećaja prevremenog starenja: Dok je krajnji cilj lečenje normalnog starenja, postoje i retki poremećaji ubrzanog starenja (progerije) kojima bi se moglo pomoći. Studija Belmontea iz 2016. godine zapravo je rađena na mišjem modelu progerije, gde je delimična reprogramacija jasno poboljšala njihovo zdravlje i životni vek sciencedaily.com. Kod ljudi, Hutchinson-Gilford Progeria sindrom (HGPS) je fatalna bolest ubrzanog starenja kod dece. Postoji interesovanje da li bi delimična epigenetska reprogramacija mogla da suzbije ćelijsko starenje kod ćelija pacijenata sa progerijom – potencijalno produžavajući njihov život ili ublažavajući simptome. Rane studije na ćelijama pokazale su da OSK može podmladiti ćelije miševa sa progerijom pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Ako bi se genska terapija mogla bezbedno primeniti, ovo bi u budućnosti moglo biti poligon za testiranje (uz odgovarajuću opreznost, jer su pacijenti sa progerijom veoma ranjivi).
• Kozmetičke i wellness upotrebe: Na manje kritičnoj strani, delimično reprogramiranje bi moglo imati kozmetičke primene. Kompanije poput Turn Bio izričito pominju rešavanje bora, sede kose i gubitka kose labiotech.eu. Podmlađivanje ćelija kože moglo bi poboljšati elastičnost, debljinu i izgled kože kod starijih osoba. Obnavljanje proizvodnje melanina u folikulima dlake moglo bi vratiti boju kose koja je osedela (zaista, jedan eksperiment na miševima pokazao je rast nove crne dlake nakon OSK tretmana starih folikula dlake). Iako ovo može delovati trivijalno u poređenju sa terapijama koje spašavaju život, tržište za „podmlađivanje mladosti“ je očigledno ogromno. Ključ će biti da se obezbedi da su ove metode bezbedne i zaista efikasne – i da ne prelaze u rizičnu zonu (niko ne želi zatezanje lica putem OSK ako postoji bilo kakav rizik od tumora). Ali ako se tehnike medicinski usavrše, „klinike za dugovečnost“ budućnosti bi mogle nuditi tretmane epigenetskog reprogramiranja i za zdravstvene i za kozmetičke koristi.

Važno je naglasiti da su sve ove primene još uvek u razvoju. Od 2025. godine, nijedna terapija zasnovana na reprogramiranju nije odobrena za ljude. Najverovatnije prve primene biće u kliničkim ispitivanjima u narednih nekoliko godina (na primer, Life Biosciences planira da započne ispitivanje na oku, ili Turn Biotech na koži). Svaki uspešan korak – recimo, obnavljanje ćelija očnog nerva kod pacijenta sa glaukomom – gradiće poverenje za rešavanje šire degeneracije povezane sa starenjem.

Bezbednosni, etički i regulatorni aspekti

Kad god govorimo o preokretanju starenja ili dubokom menjanju stanja ćelija, moramo uzeti u obzir bezbednosne rizike i etičke implikacije. Delimično reprogramiranje je moćan alat – i kao svaki moćan alat, nosi potencijalne opasnosti i izaziva raspravu.

Rizik od raka: Najvažnija bezbednosna briga je rak. Po svojoj prirodi, Jamanakini faktori guraju ćelije ka embrionalnom, brzo delećem stanju. Čak i delimična reprogramacija uključuje određenu proliferaciju ćelija i promenu stanja, što može pokrenuti malignitete ako se neka ćelija previše promeni ili stekne onkogene mutacije. Uključivanje c-Myc u originalni OSKM koktel je posebno zabrinjavajuće, jer je c-Myc dobro poznat onkogen (gen koji podstiče rak). Da bi se to ublažilo, mnogi sada izostavljaju c-Myc (koristeći samo OSK) ili koriste inducibilne sisteme tako da, ako ćelija krene pogrešnim putem, signal može brzo da se isključi. U dosadašnjim studijama na životinjama, kratkoročna ciklična reprogramacija nije dovela do očiglednog nastanka raka, a miševi tretirani sa OSK (bez Myc) tokom više meseci nisu imali tumore scientificamerican.com. Ipak, rizik se ne može zanemariti kod ljudi sa dužim životnim vekom. Moramo biti sigurni da nijedna ćelija u tretiranom tkivu ne postane pluripotentna ili ne počne nekontrolisano da se deli. Kao što je dr. Hočedlinger upozorio: „dovoljno je da samo jedna ćelija… [postane] iPSC, ta jedna ćelija je dovoljna da napravi tumor” scientificamerican.com. Regulatori će verovatno zahtevati opsežna bioispitivanja na životinjama i pažljivo praćenje u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Bezbednosni prekidači (poput samoubilačkih gena koji se mogu aktivirati da unište ćelije po potrebi) mogu biti uključeni u genske terapije kao rezervna opcija. Ovo je nepregovaračka prepreka: koristi od podmlađivanja su vredne samo ako ne uvode veći rizik od raka.

Genomske promene: Mnogi pristupi reprogramaciji uključuju vektore za gensku terapiju (poput AAV virusa). Oni se generalno ne integrišu u genom, ali do određene integracije može doći ili više umetanja može potencijalno poremetiti druge gene. Tu je i zabrinutost zbog efekata van cilja – šta ako delimična reprogramacija aktivira transpozone (skačuće gene) ili destabilizuje genom na suptilne načine? Potrebne su dugoročne studije na životinjama da bi se videlo da li delimično reprogramirane ćelije održavaju stabilnost ili kasnije stare na neobičan način.

Gubitak identiteta i funkcije organa: Još jedan rizik je ako tretman pretera i neke ćelije zaista izgube identitet ili nepravilno funkcionišu. Na primer, ako delimično reprogramiramo jetru, i čak 5% ćelija jetre odluči da prestane da obavlja svoje uobičajene dužnosti (kao što je detoksikacija krvi) jer im je identitet poljuljan, to bi moglo naškoditi pacijentu. To je tanka linija: podmlađivanje zahteva određeno popuštanje starih epigenetskih oznaka, ali ne toliko da ćelija zaboravi šta treba da radi. Rane studije sugerišu da uz pravi tajming, ćelije ponovo uspostavljaju svoj identitet nakon uklanjanja faktora (zahvaljujući “epigenetskom pamćenju” regiona specifičnih za tkivo) elifesciences.org. Ali različiti tipovi ćelija mogu reagovati različito. Neuroni, na primer, su prilično jedinstveni – oni se ne dele i imaju veoma specijalizovane veze. Njihovo reprogramiranje, čak i delimično, može nositi rizik gubitka tih veza ili promene profila neurotransmitera. U eksperimentima na optičkom nervu miša, kontinuirani OSK nije izazvao probleme kod neurona nature.com, što je ohrabrujuće. Ali moguće je da su post-mitotske ćelije (poput neurona) sigurnije mete od visoko proliferativnih ćelija (kao što su ćelije crevne sluzokože ili kože), koje bi mogle lakše doživeti neželjene promene. Ovo će uticati na to koja će tkiva biti prva izabrana za ispitivanja na ljudima.

Imunske reakcije: Ako se koriste virusni vektori ili strani mRNK, imunski sistem tela može reagovati. AAV vektori se obično mogu dati samo jednom, jer telo razvija antitela. Za starenje bi možda bile potrebne ponovljene terapije, što predstavlja izazov. Pristupi zasnovani na mRNK ili proteinima mogli bi to izbeći jer se mogu davati više puta, ali mora se obezbediti da sistem za isporuku ne izazove snažan imunski odgovor ili upalu. Zanimljivo je da bi prolazna upalna reakcija čak mogla biti deo procesa podmlađivanja, jer su neke studije zabeležile promene u ekspresiji upalnih gena tokom reprogramiranja lifespan.io. Ovo zahteva pažljivo praćenje – ne želimo da izazovemo autoimunitet ili hroničnu upalu dok pokušavamo da podmladimo organizam.

Etnička razmatranja: Sa etičke strane, jedno od glavnih pitanja je dokle treba ići u produžavanju ljudskog životnog veka? Ako delimično reprogramiranje na kraju omogući ljudima da žive decenijama duže, društvo će se suočiti sa poznatim etičkim pitanjima dugovečnosti: Ko će imati pristup ovim tretmanima (možda samo bogati u početku)? Šta sa prenaseljenošću ili opterećenjem resursa ako mnogi ljudi žive 120+ godina? Kako obezbediti pravičnu raspodelu terapija za produženje života? Ovo su široka pitanja izvan same nauke, ali postaće hitna ako tehnologija uspe. Istorijski gledano, novi medicinski proboji (od antibiotika do transplantacije organa) izazivali su slična pitanja, i društvo se prilagođavalo, ali intervencije za dugovečnost mogle bi biti bez presedana po obimu uticaja.

Još jedan etički aspekt je uređivanje zametne linije ili embriona. Alati za reprogramiranje bi, u teoriji, mogli biti korišćeni u embrionalnoj fazi da se “dizajnira” dugovečnost kod osobe (npr. tako što bi se osiguralo da njihov epigenom započne izuzetno mladalački ili otporan). Međutim, svako genetsko uređivanje zametne linije kod ljudi je trenutno strogo ograničeno ili zabranjeno u većini zemalja. Postoji konsenzus da ne bi trebalo da uređujemo ljudske embrione radi unapređenja. Korišćenje Yamanaka faktora u ljudskom embrionu ili zametnoj liniji bi izazvalo ozbiljne etičke probleme (i verovatno bi svakako izazvalo razvojne probleme). Zbog toga je fokus na terapiji somatskih ćelija – lečenju ćelija u telu odrasle osobe ili deteta, a ne promeni budućih generacija.

Regulatorni putevi: Regulatorne agencije poput FDA će zahtevati da se ove terapije prvo testiraju za određene bolesti. Samo starenje se ne prepoznaje kao bolest u regulatornim okvirima (bar za sada), pa kompanije moraju ciljati stanje povezano sa starenjem. Na primer, kliničko ispitivanje može biti za lečenje glaukoma ili zarastanje rana kod dijabetičara ili oporavak mišića kod sarkopenije. Pokazivanje efikasnosti u jednoj indikaciji i bezbednosti otvara vrata za širu upotrebu. Regulatori će pažljivo pratiti dugoročne ishode: pošto je suština produženje života, možda će zahtevati višegodišnje praćenje zbog znakova raka ili drugih problema. Vredi napomenuti da su od 2025. godine neke epigenetske terapije već u kliničkim ispitivanjima (ne za reprogramiranje, već za stvari poput inhibitora DNK metilacije ili genske terapije za telomerazu kod starenja). One utiru regulatorni put. Ali delimično reprogramiranje je dovoljno novo da može biti dodatnog opreza. Jedna mogućnost je da će početna testiranja na ljudima biti rađena na veoma lokalizovanim stanjima (kao što je oko ili deo kože) gde je svaki problem ograničen, pre nego što neko pokuša sistemsku podmlađivanje (kao što je intravenska genska terapija za “podmlađivanje” celog tela – to bi bilo daleko u budućnosti).

Javno mnjenje i etika dugovečnosti: Javno mnjenje će takođe biti važno. Neki etičari izražavaju zabrinutost: Da li “igramo Boga” tako što preokrećemo starenje? Da li će ovo pojačati društvene nejednakosti (ako samo bogati mogu sebi priuštiti podmlađivanje)? Sa druge strane, drugi tvrde da imamo moralnu obavezu da ublažimo patnju koju starenje izaziva – da ga tretiramo kao bolest. Mnogi vodeći istraživači zauzimaju stav da je produženje zdravog životnog veka vredan cilj, sve dok se radi bezbedno i koristi što većem broju ljudi. Narativ se takođe promenio: umesto “potrage za besmrtnošću”, zagovornici govore o prevenciji bolesti kao što su Alchajmerova, Parkinsonova, slepilo i srčana insuficijencija – sve su to bolesti povezane sa starenjem – tako što se starenje rešava u korenu. Ovakvo predstavljanje je bliže ljudima i može dobiti podršku javnosti, posebno ako početna ispitivanja pokažu poboljšanja kod određenih bolesti.

Zaključak

Koncept “resetovanja” starosti ćelija – pretvaranja starih ćelija u mlade – nekada je bio naučna fantastika. Danas je to aktivna oblast najsavremenijih istraživanja, sa stvarnim eksperimentima koji pokazuju da je to moguće (barem u ćelijama i životinjskim modelima). Epigenetsko reprogramiranje pomoću Yamanaka faktora (OSKM) se pojavilo kao jedna od najperspektivnijih strategija za podmlađivanje ćelija, suštinski vraćajući epigenetski sat unazad koji meri biološku starost ćelije. Pažljivom kontrolom procesa reprogramiranja – putem delimičnog reprogramiranja – naučnici su preokrenuli znake starenja u ćelijama, organima, pa čak i celim životinjama, sve to bez gubitka identiteta ili funkcije ćelija.

Implikacije ovoga su duboke. To sugeriše da starenje nije jednosmerna neumoljiva degeneracija, već proces koji bi mogao biti promenljiv i čak reverzibilan, barem do određene mere. Kao što je dr Belmonte rekao, izgleda da je starenje „plastičan proces“ – stare ćelije zadržavaju sećanje na mladost koje može biti ponovo aktivirano sciencedaily.com. I kao što je dr Sinkler uzviknuo nakon podmlađivanja miševa, možda ćemo jednog dana moći da „pokrećemo [starenje] napred i nazad po volji“ hms.harvard.edu. Ovo su izuzetne tvrdnje koje bi, ne tako davno, bile dočekane sa skepticizmom. Ali sve veći dokazi nas primoravaju da ozbiljno shvatimo mogućnost terapijskog preokretanja starenja.

Ipak, potrebna je doza realizma. U laboratoriji možemo podmladiti ćeliju; kod miševa možemo tretirati nekoliko njih i videti da žive duže. Prevođenje ovoga u sigurne, efikasne terapije za ljude sada je težak deo. Sledećih nekoliko godina će verovatno doneti prve kliničke studije tretmana zasnovanih na delimičnom reprogramiranju – možda OSK gensku terapiju za gubitak vida, ili mRNA tretman za podmlađivanje kože. Ova ispitivanja biće ključna polja za dokazivanje. Ako pokažu čak i umereni uspeh (na primer, poboljšanu funkciju tkiva bez većih nuspojava), to će potvrditi celu oblast i podstaći još više ulaganja i istraživanja.

S druge strane, neuspesi (kao što je ispitivanje koje pokaže probleme sa bezbednošću ili bez jasne koristi) mogli bi da ublaže entuzijazam. Važno je zapamtiti da je biologija složena: ono što funkcioniše kod miša sa kratkim životnim vekom možda se neće lako preneti na čoveka sa dugim životnim vekom. Starenje uključuje mnogo međusobno povezanih procesa, a epigenetska promena je samo jedan deo (iako ključan). Možda će delimično reprogramiranje morati da se kombinuje sa drugim intervencijama – na primer, uklanjanjem senescentnih ćelija ili popravljanjem metabolizma – da bi se postiglo snažno podmlađivanje kod ljudi. Zaista, neki istraživači razmatraju kombinovanje pristupa (npr. reprogramiranje plus mTOR inhibitori poput rapamicina pmc.ncbi.nlm.nih.gov) radi postizanja sinergijskih efekata.

Za sada, ideja „resetovanja epigenoma“ radi obnove mladosti zaokuplja naučni svet i maštu javnosti. Ona nosi poetsku notu: da u svakome od nas još uvek postoji mlađa verzija naših ćelija koja čeka da bude ponovo probuđena. Kako istraživanja napreduju, saznaćemo koliko je zaista izvodljivo iskoristiti taj potencijal. Čak i vodeći naučnici savetuju strpljenje – ovo je „maraton, a ne sprint“ scientificamerican.com. Ali dosadašnji napredak je zaista izuzetan. Ako pristup epigenetskog podmlađivanja uspe, mogao bi da otvori novu eru medicine: onu koja ne leči samo bolesti, već zaista menja sam proces starenja kako bi ljudi ostali zdraviji mnogo duže. Predstojeća decenija će pokazati da li Jamanakina čarobna četiri gena i tehnike inspirisane njima mogu na kraju dodati život našim godinama – i možda godine našem životu.

Izvori:

• Harvard Medical School News (2023) – Gubitak epigenetskih informacija može pokrenuti starenje, obnova može to preokrenuti hms.harvard.edu.
• Scientific American (2022) – „Milijarderi finansiraju tehnologiju za podmlađivanje ćelija…“ scientificamerican.com.
• ScienceDaily (2016) – Ćelijsko reprogramiranje usporava starenje kod miševa sciencedaily.com.
• Nature Communications (2024) – Dug i krivudav put podmlađivanja izazvanog reprogramiranjem nature.com.
• eLife (2022) – Gill i sar., Multi-omik podmlađivanje ljudskih ćelija privremenim reprogramiranjem elifesciences.org.
• Fierce Biotech (2023) – Genska terapija kompanije Life Biosciences vraća vid kod primata fiercebiotech.com.
• Altos Labs – Nauka: Osnovna nauka parcijalnog reprogramiranja altoslabs.com.
• Scientific American (2022) – Citati Kimela, Mannicka o parcijalnom reprogramiranju scientificamerican.com .
• TechCrunch (2025) – NewLimit prikuplja 130 miliona dolara… napredak u epigenetskom reprogramiranju techcrunch.com.
• Labiotech.eu (2025) – Biotehnološke kompanije protiv starenja (Retro, Turn, itd.) labiotech.eu.
• Life Biosciences (2025) – Naša nauka: OSK genska terapija za vid lifebiosciences.com.
• Nature Cell (2016) – Ocampo i saradnici, In vivo poboljšanje karakteristika povezanih sa starenjem parcijalnim reprogramiranjem sciencedaily.com, i prateći komentar sciencedaily.com.