Повертаючи час назад: як фактори Яманаки перезапускають старіючі клітини

Сін’я Яманака відкрив фактори OSKM—Oct4, Sox2, Klf4 та c-Myc—у 2006 році для перепрограмування зрілих клітин у плюрипотентні стовбурові клітини.
У 2016 році Іспісуа Бельмонте та колеги продемонстрували часткове перепрограмування in vivo у мишей з прогерією шляхом циклічного введення OSKM протягом 2–4 днів із відпочинком, що дало 33% подовження тривалості життя (18–24 тижні).
У 2020 році здоровим мишам середнього віку, яким давали цикл доксицикліну 2 дні через 5 днів для OSKM, спостерігали молоді молекулярні профілі в кількох тканинах і швидше загоєння шкіри, без явних ознак раку.
У 2022 році 124-тижневі миші, яким вводили індукований OSK через AAV9 і цикл 1 день через 6 днів, жили приблизно вдвічі довше за залишковий період життя, із абсолютним подовженням медіани життя на 9–12% і приблизно 109% збільшенням залишкового життя.
У січні 2023 року Девід Сінклер і колеги продемонстрували відновлення епігеному за допомогою OSK, що зворотньо впливало на ознаки старіння у передчасно постарілих мишей, відновлювало функцію нирок і подовжувало життя (Cell).
У 2022 році транзиторне перепрограмування на фазі дозрівання (MPTR) Вольфа Райка скинуло маркери старіння у фібробластах людини 50 років приблизно на 30 років, зробивши їх подібними до 20-річних за транскриптомом і епігенетичними годинниками ДНК.
У 2023 році Life Biosciences повідомила, що терапія OSK врятувала зір у макак із NAION, причому у тварин, які отримували лікування, майже повністю відновився зір за місяць, і протягом року не спостерігалося очних пухлин.
Платформа ERA mRNA від Turn Bio доставляє OSK плюс два додаткові фактори в клітини; провідний кандидат TRN-001 спрямований на омолодження шкіри і навіть показав репігментацію шерсті у мишей, а також угоду з HanAll на $300 мільйонів для лікування хвороб очей і вух.
Altos Labs, заснована у 2022 році з фінансуванням близько $3 мільярдів, об’єднала лідерів, таких як Сін’я Яманака, Іспісуа Бельмонте та Дженніфер Дудна, для дослідження омолодження клітин із горизонтом 5–10 років.
У всій галузі залишаються питання безпеки та регуляторні проблеми: ризик раку від перепрограмування змушує уникати c-Myc, використовувати індуковані системи та закликати до довгострокових, тканинно-специфічних досліджень перед впровадженням будь-якої системної терапії для людей.

Уявіть, якби ми могли натиснути кнопку «перезавантаження» для старіючих клітин, повертаючи їх у молодий стан. Останні прориви в біології старіння свідчать, що це може бути можливим шляхом перепрограмування епігеному – хімічних міток, які регулюють нашу ДНК, – за допомогою набору генів, відомих як фактори Яманаки. Дослідники з’ясували, що короткочасне застосування цих факторів може відкотити клітинне старіння, не стираючи повністю ідентичність клітини scientificamerican.com, sciencedaily.com. Спокуслива надія полягає в тому, що ми можемо зворотно усунути вікові пошкодження, покращити функцію тканин і, можливо, навіть лікувати хвороби старіння, повертаючи клітини до молодшого стану. У цьому огляді ми пояснимо, що таке епігеном і як він змінюється з віком, як фактори Яманаки можуть перепрограмувати клітини, і як часткове перепрограмування може омолоджувати клітини, не перетворюючи їх на стовбурові. Ми також розглянемо останні дослідження (2023–2025), наведемо цитати провідних експертів, таких як Девід Сінклер і Хуан Карлос Іспісуа Бельмонте, висвітлимо основні компанії (Altos Labs, Calico, Retro Biosciences тощо), які змагаються за впровадження цієї науки, обговоримо можливі застосування від довголіття до регенерації тканин і розглянемо етичні та регуляторні виклики, що стоять попереду.

Епігеном: що це таке і як він старіє

Кожна клітина вашого тіла містить одну й ту ж ДНК, але клітини відрізняються за функціями, оскільки різні гени можуть бути «увімкнені» або «вимкнені». Епігеном — це сукупність хімічних модифікацій ДНК і пов’язаних з нею білків, які контролюють активність генів, не змінюючи послідовність ДНК nature.com. До цих модифікацій належать метилювання ДНК (хімічні мітки на основах ДНК), модифікації гістонових білків, навколо яких обгорнута ДНК, та інші фактори, які разом визначають, які гени активні в клітині в певний момент часу hms.harvard.edu. По суті, епігеном — це як «операційна система», яка допомагає інструктувати клітини, чи поводитися їм як нейронам, клітинам шкіри, м’язовим клітинам тощо, контролюючи експресію генів.

У міру того як ми старіємо, епігеном не залишається статичним – він змінюється характерними способами. Деякі епігенетичні мітки накопичуються або зникають з часом, що призводить до втрати суворої регуляції, властивої молодості lifebiosciences.com. Наприклад, метильні групи (хімічні мітки) мають тенденцію накопичуватися на деяких ділянках генів і зникати з інших у міру проходження років lifebiosciences.com. Ці зміни можуть змінювати експресію генів у старіших клітинах, часто шкідливим чином. Один із дослідників зазначив, що «під час старіння мітки додаються, видаляються і модифікуються… очевидно, що епігеном змінюється з віком» sciencedaily.com. Іншими словами, клітини 80-річної людини мають інший малюнок епігенетичної інформації, ніж у 20 років. Вчені зараз використовують «епігенетичні годинники» – алгоритми, що зчитують патерни метилювання ДНК, – щоб вимірювати біологічний вік клітини або тканини, оскільки ці патерни тісно корелюють із хронологічним віком і станом здоров’я nature.com. Той факт, що епігеном змінюється передбачувано з віком, свідчить про те, що він може бути рушієм старіння, а не просто пасивним маркером. Дійсно, новаторське дослідження Гарварду 2023 року показало, що порушення епігеному прискорює старіння у мишей, а відновлення епігеному повертає ознаки старіння назад hms.harvard.edu. Це підтверджує ідею, що епігенетичні зміни є основною ознакою старіння – і, що важливо, вони можуть бути зворотними.

Фактори Яманаки: перепрограмування клітин до молодого стану

Якщо епігеном — це програмне забезпечення наших клітин, чи можемо ми переписати його, щоб повернути час назад? У 2006 році японський вчений Шінья Яманака відкрив рецепт, як це зробити. Яманака з’ясував, що вставлення лише чотирьох генів — Oct4, Sox2, Klf4, та c-Myc (разом званих OSKM, або фактори Яманаки) — у зрілу клітину може перепрограмувати її у плюрипотентну стовбурову клітину, подібну до ембріональної стовбурової клітини scientificamerican.com. Це стало революційним проривом у біології стовбурових клітин і принесло Яманакі Нобелівську премію у 2012 році. Отримані клітини, відомі як індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC), мають скинутий розвитковий годинник: вони можуть енергійно ділитися і перетворюватися майже на будь-який тип клітин в організмі, фактично стирання як ідентичності клітини, так і її вікуaltoslabs.com altoslabs.com.

Перепрограмування за допомогою факторів Яманаки працює шляхом стирання епігенетичних міток, пов’язаних зі спеціалізацією клітин і віком. Александр Мейснер з Інституту Макса Планка пояснює, що перепрограмування iPSC “зводиться до переписування епігенетичних міток” — видалення патернів метилювання ДНК і модифікацій гістонів, які накопичуються з віком, і скидання клітини до “базового ‘ідеального’ епігеному” scientificamerican.com. На практиці вчені індукують OSKM у дорослих клітинах (наприклад, у клітині шкіри) протягом певного періоду (зазвичай 2–3 тижні в лабораторній чашці), щоб досягти плюрипотентного стану sciencedaily.com. Під час цього процесу зовнішній вигляд і поведінка клітини повертаються до молодого стану: наприклад, старі клітини знову набувають довших теломер (захисних кінців хромосом), скидають свої профілі експресії генів і демонструють більш активні метаболічні та відновлювальні процеси elifesciences.org. По суті, клітина забуває, що вона колись була старою клітиною шкіри, і знову “вважає себе” ембріональною клітиною.

Застереження: індукована плюрипотентна стовбурова клітина (iPSC) більше не є функціональною клітиною шкіри (або серця, або нейроном) – це чистий аркуш. Якщо зробити це всередині тварини, повністю перепрограмована клітина не має “ідентичності” і не може виконувати свою початкову роботу у тканині. Ще гірше, плюрипотентні клітини можуть утворювати пухлини, які називаються тератомами (скупчення різних тканин), якщо їх ввести в організм scientificamerican.com. В експериментах на мишах постійна експресія всіх чотирьох факторів Яманаки по всьому тілу викликає летальні проблеми, такі як відмова органів або ракові утворення scientificamerican.com. Тож хоча повне перепрограмування корисне для створення стовбурових клітин у чашці Петрі, воно надто небезпечне для широкого застосування в живому організмі. Ніхто не хоче, щоб його органи дедференціювалися у ембріональну тканину. Як прямо сказав доктор Мейснер: “Я сумніваюся, що це гарна ідея – індукувати ці фактори плюрипотентності у будь-якої людини” як терапію scientificamerican.com. Ключовим викликом було знайти спосіб отримати омолоджуючий ефект перепрограмування без стирання ідентичності клітини.

Часткове перепрограмування: омолодження без втрати ідентичності

Саме тут з’являється концепція часткового перепрограмування. Вчені висунули гіпотезу, що, можливо, вони можуть вмикати фактори Яманаки на короткий період – достатньо, щоб повернути назад деякі аспекти старіння, але не настільки довго, щоб клітини втратили свою спеціалізовану ідентичність або почали утворювати пухлини. Іншими словами, пройти частину шляху до плюрипотентності, а потім зупинитися. “Так зване часткове перепрограмування полягає у застосуванні факторів Яманаки до клітин достатньо довго, щоб повернути назад клітинне старіння та відновити тканини, але без повернення до плюрипотентності“, пояснює Scientific American scientificamerican.com. Надія полягає в тому, щоб омолодити функцію клітини – змусити стару клітину діяти молодше – при цьому вона залишається, скажімо, клітиною шкіри або нервовою клітиною, як і була.

Цю ідею було перевірено у драматичному доказі концепції у 2016 році доктором Хуаном Карлосом Іспісуа Бельмонте та колегами з Інституту Солка. Вони використали генетично модифікованих мишей, у яких можна було періодично вмикати OSKM у тілі. Миші мали захворювання передчасного старіння (прогерія), яке зазвичай вбиває їх за кілька тижнів. Даючи мишам препарат доксициклін циклами (щоб активувати гени Яманаки лише на 2–4 дні поспіль, після чого слідував період відпочинку), дослідники досягли «часткового» перепрограмування in vivo. Результати були вражаючими: миші з прогерією, які отримували лікування, жили значно довше – у середньому від 18 до 24 тижнів, що становить подовження тривалості життя на 33% sciencedaily.com – і мали більш молоді функції органів порівняно з нелікованими мишами. Важливо, що команда взагалі не виправляла мутацію гена прогерії; вони просто скинули епігенетичні мітки в клітинах. «Ми змінили старіння, змінивши епігеном, що свідчить про те, що старіння — це пластичний процес», — сказав Бельмонте sciencedaily.com. Іншими словами, навіть тварину, приречену швидко старіти, можна покращити, просто омолодивши клітинний епігенетичний ландшафт.

Ілюстрація: У знаковому експерименті 2016 року команда Бельмонте викликала короткі сплески експресії факторів Яманаки у миші з прогерією (передчасним старінням). Лікована миша (праворуч, з темнішою шерстю) жила довше і виглядала здоровішою, ніж нелікований однопометник з прогерією (ліворуч, із сивішою шерстю). Це часткове перепрограмування зменшило ознаки старіння без викликання раку sciencedaily.com.

Важливо, що ці частково перепрограмовані миші не розвинули тератом і не загинули від перепрограмування, на відміну від попередніх спроб, коли постійний OSKM був смертельним sciencedaily.com. Обмежуючи тривалість експресії факторів, клітини ніколи повністю не втрачали свою ідентичність — клітина шкіри залишалася клітиною шкіри, але молодшою за функціями. Дослідження Бельмонте стало першим прямим доказом того, що клітинне омолодження можливе у живій тварині. Як зазначалося в одному з коментарів, «це перше повідомлення, в якому клітинне перепрограмування подовжує тривалість життя живої тварини» sciencedaily.com. Це свідчило, що багато вікових клітинних проблем (пошкодження ДНК, неправильна експресія генів тощо) можна полегшити за допомогою епігенетичного омолодження. У мишей Бельмонте тканини демонстрували ознаки покращеної регенерації: наприклад, частково перепрограмовані старші миші краще загоювали м’язові травми та пошкодження підшлункової залози, ніж неліковані мишіsciencedaily.com.

Після цієї новаторської роботи лабораторії по всьому світу досліджували часткове перепрограмування в різних умовах. У клітинних культурах було показано, що короткочасний вплив факторів Яманаки на клітини старих тварин або людей може зворотно змінювати численні клітинні маркери віку. Наприклад, команда зі Стенфорда під керівництвом Вітторіо Себастіано виявила, що використання модифікованих мРНК для доставки OSKM (плюс двох додаткових факторів, NANOG і LIN28) омолоджувало клітини літніх донорів людини у багатьох типах клітин – відновлюючи більш молоді патерни активності генів і функції відновлення в клітинах шкіри, клітинах кровоносних судин і хрящових клітинах людей у віці 80–90 років scientificamerican.com. “Ми бачили це вже майже у 20 різних типах людських клітин,” сказав Себастіано scientificamerican.com. Подібним чином, у 2019 році дослідники з Единбурга повідомили, що короткочасна експресія OSKM у клітинах середнього віку може повернути назад епігенетичний годинник (вік за метилюванням ДНК) клітин до того, як вони досягнуть точки неповернення, по суті роблячи клітини молодшими за епігенетичними показниками, при цьому вони все ще пам’ятали свою початкову ідентичність scientificamerican.com. Ці клітинні експерименти підтверджують, що часткове перепрограмування може “перезапустити” молекулярні ознаки старіння.

Ефект омолодження не обмежується клітинами в чашці Петрі. In vivo (у живих тваринах) часткове перепрограмування тепер також було протестовано на мишах із нормальним старінням (без прогерії). Результати обнадійливі, хоча й з певними застереженнями. У 2020 році дослідники продемонстрували, що циклічна індукція OSKM у здорових мишей середнього віку (з використанням того ж циклу доксицикліну 2 дні “ввімкнено”, 5 днів “вимкнено”) призводила до того, що багато тканин поверталися до більш молодих молекулярних профілів – печінка, м’язи, нирки та інші показували експресію генів і метаболічні підписи, ближчі до молодих мишей nature.com. У оброблених мишей також покращилася регенеративна здатність; наприклад, старі миші знову набували здатності швидше загоювати рани на шкірі nature.com. Важливо, що навіть після багатьох циклів індукції OSKM у мишей не спостерігалося підвищення частоти раку чи явних криз ідентичності клітин nature.com, що свідчить про те, що процедуру можна проводити відносно безпечно за умови ретельного контролю.

Можливо, найвражаючішим є те, що у дослідженні 2022 року взяли дуже старих мишей (124 тижні, що приблизно відповідає людському віку 80+ років) і піддали їх частковому перепрограмуванню за допомогою підходу генної терапії, а не генетично модифікованих мишей. Віруси, що містять індуковані гени OSK (без c-Myc для зниження ризику раку), вводили мишам, а доксициклін давали за циклічним графіком (1 день прийому, 6 днів перерви). Результат: оброблені літні миші жили значно довше, приблизно у два рази довше залишкового життя порівняно з контрольною групою nature.com. Щодо подовження медіани тривалості життя, це було близько 9%–12% абсолютного приросту, що відповідало приблизно 109% збільшенню залишкового життя для дуже старих мишей на початку лікування nature.com. Оброблені миші також зберігали кращий індекс крихкості (показник тривалості здорового життя), ніж необроблені однолітки nature.com. Хоча цей захопливий результат — лише одне дослідження (і таке драматичне подовження життя потребує подальшого підтвердження та вивчення), він демонструє принцип, що навіть у пізньому віці епігенетичне перепрограмування може давати відчутне омолодження та користь для здоров’я. Як написали вчені, таке часткове перепрограмування за допомогою генної терапії “може бути корисним як для тривалості здорового життя, так і для загальної тривалості життя” у ссавців nature.com.Часткове перепрограмування також показало перспективні результати у конкретних тканинах та моделях захворювань. Яскравий приклад походить із галузі зору: у 2020 році команда під керівництвом Девіда Сінклера з Гарварду використала вірус для доставки лише трьох із факторів Яманаки (OSK без c-Myc) у старих мишей із втратою зору. Безперервна експресія OSK в очах цих мишей відновила зір у кількох моделях пошкодження зорового нерва та глаукоми nature.com. Ліковані старі миші знову змогли бачити візерунки та деталі майже так само добре, як молоді миші. І що обнадійливо, навіть коли OSK залишався активним у цих клітинах сітківки понад рік, пухлини не утворювалися в очах nature.com. Автори припустили, що нейрони, як неділяться клітини, можуть особливо добре переносити безперервне часткове перепрограмування, що робить нервову систему хорошою мішенню для ранніх терапій nature.com. В іншому дослідженні застосовували геннотерапію OSKM лише протягом шести днів до сердець мишей, які перенесли інфаркт. За ці короткі шість днів пошкоджені серця проявили ознаки регенерації – розмір рубців зменшився, а функція серця покращилася порівняно з контролем nature.com. (Варто зазначити, що коли вони спробували довше, 12-денне лікування OSKM у серці, це виявилося смертельним для мишей nature.com, що підкреслює, що час має вирішальне значення і деякі тканини дуже чутливі до надмірного перепрограмування. Додавання c-Myc могло сприяти летальному результату в цьому випадку, оскільки c-Myc є потужним онкогеномnature.com.)

Усі ці висновки створюють послідовну картину: часткове епігенетичне перепрограмування може омолоджувати клітини та тканини, відновлюючи більш молоді функції й навіть покращуючи здоров’я та виживаність у тварин, якщо це робиться контрольовано. Як підсумовано в огляді Nature за 2023 рік, часткове перепрограмування вже було показано, що зворотно впливає на кілька ознак старіння у мишей – покращує відновлення м’язів, зменшує запальні сигнали, покращує метаболічні профілі та скидає епігенетичний годинник старіння – без повної дедиференціації nature.com. Коротко кажучи, ми можемо повернути біологічний годинник частково, і клітини знову пам’ятають, як діяти по-молодому.

Останні прориви (2023–2025): новий рубіж у звороті старіння

Останні два роки відзначилися швидким прогресом і гучними результатами у цій галузі епігенетичного омолодження. Дослідники починають відповідати на ключові питання й навіть рухаються до клінічного впровадження. Тут ми висвітлюємо деякі з найновіших досліджень і відкриттів:

Відновлення епігеному повертає старіння у мишей (2023): У січні 2023 року доктор Девід Сінклер та колеги опублікували знакове дослідження, яке надало найсильніші докази того, що епігенетичні зміни спричиняють старіння – і що відновлення епігеному може його повернути назад hms.harvard.edu. За 13 років роботи команда розробила модель миші, у якій вони могли викликати розриви ДНК для порушення епігенетичного малюнка, змушуючи молодих мишей виглядати біологічно старими (з сивою шерстю, крихкістю та дисфункцією органів). Коли вони потім лікували цих передчасно постарілих мишей факторами OSK, миші поверталися до більш молодого стану, відновлюючи функцію нирок і тканин і навіть жили довше, ніж неліковані hms.harvard.edu. Дослідження Сінклера, опубліковане в Cell, було визнано доказом концепції, що старіння у нормальної тварини можна керувати «вперед і назад за бажанням» шляхом епігенетичної регуляції hms.harvard.edu. «Ми сподіваємося, що ці результати будуть сприйняті як переломний момент», – сказав Сінклер, – «Це перше дослідження, яке показує, що ми можемо точно контролювати біологічний вік складної тварини; що ми можемо керувати ним вперед і назад за бажанням». hms.harvard.edu Такі слова сміливі, але дані були переконливими – наприклад, у оброблених мишей органи та вік за метилюванням ДНК нагадували значно молодших тварин. Лабораторія Сінклера та інші зараз тестують цей підхід на більших тваринах, і дослідження на нелюдських приматах тривають, щоб з’ясувати, чи може скидання епігеному так само омолодити їх hms.harvard.edu.
Омолодження людських клітин на 30 років (2022): Команда під керівництвом доктора Вольфа Райка у Великій Британії повідомила про новий метод під назвою maturation phase transient reprogramming (MPTR), який дозволяє повернути вік людських клітин назад без втрати їхньої ідентичності. Вони піддавали клітини шкіри дорослих середнього віку (фібробласти) впливу факторів Яманаки лише настільки довго, щоб досягти проміжної “фази дозрівання” перепрограмування, а потім зупиняли процес. Результат: клітини не ставали стовбуровими, але багато маркерів старіння було повернуто приблизно на 30 років назад elifesciences.org. Оброблені 50-річні фібробласти поводилися так, ніби їм знову 20 – їхня експресія генів (“транскриптом”) і епігенетичні патерни метилювання ДНК були скинуті до молодшого профілю приблизно на 30 років згідно з кількома “годинниками старіння” elifesciences.org. Навіть функціонально ці клітини почали виробляти більш молодий рівень колагену та рухалися швидше у тестах на загоєння ран elifesciences.org. Такий рівень омолодження значно перевищував попередні спроби часткового перепрограмування. Дослідження, опубліковане в eLife, продемонструвало, що можливо відокремити омолодження від повного перепрограмування – фактично роз’єднати “молодий” перезапуск і втрату клітинної ідентичності elifesciences.org. Такі контрольовані методи перепрограмування дають основу для розробки безпечних терапій, оскільки вони визначають оптимальні часові вікна для оновлення епігеному клітини без надмірного втручання elifesciences.org.
Часткове перепрограмування подвоює тривалість життя старих мишей (2022): Як згадувалося раніше, у дослідженні кінця 2022 року індукована генна терапія OSK була введена дуже старим мишам, що призвело до безпрецедентного продовження життя. Згідно з перспективою 2024 року в Nature, цей експеримент показав збільшення залишкової тривалості життя на 109% у піддослідних мишей віком 124 тижні (приблизно еквівалентно 80–90-річній людині) nature.com. Терапія також покращила загальну крихкість і стан органів мишей nature.com. Хоча це було невелике дослідження і потребує повторення, воно викликало резонанс, оскільки припустило, що ми можемо суттєво продовжити період здорового життя та тривалість життя, навіть якщо лікування розпочато у пізньому віці nature.com. Важливо, що протокол виключав c-Myc для зниження ризику раку і використовував вірусні вектори AAV9 для доставки генів OSK у багато тканин nature.com. Це є кроком до реальних методів лікування, оскільки не ґрунтується на трансгенних тваринах, а використовує підхід генної терапії, подібний до тих, що застосовуються у людей для інших захворювань.
Відновлення зору у приматів (2023): Одне з перших функціональних демонстрацій часткового перепрограмування у не-людських приматів відбулося у 2023 році. Вчені з Life Biosciences (біотехнологічна компанія з Бостона, співзасновником якої є Сінклер) оголосили, що їхня геннотерапія OSK відновила зір у мавп з віковим захворюванням очей fiercebiotech.com. У цьому дослідженні команда викликала у мавп макак очний стан під назвою NAION (травма зорового нерва, поширена у людей старше 50 років). Потім вони ввели у око вірусний вектор, що містить гени OSK, і періодично активували його доксицикліном. Протягом наступного місяця у піддослідних мавп відновилися майже нормальні зорові реакції, тоді як у необроблених зір залишався відсутнім fiercebiotech.com. Це ґрунтується на попередніх дослідженнях на мишах – група Сінклера показала у Nature (2020), що геннотерапія OSK може зворотно впливати на глаукому та травму зорового нерва у мишей fiercebiotech.com. Дані на приматах – це великий крок вперед, що свідчить про можливість застосування підходу у очах, дуже схожих на людські. Доктор Брюс Ксандер з Гарварду, який був співкерівником роботи, зазначив, що для вікових захворювань, таких як втрата зору, “нам потрібні нові підходи, і я вважаю, що цей дуже перспективний.” fiercebiotech.com Life Biosciences повідомила, що її провідна геннотерапія-кандидат OSK (під назвою ER-100) покращила регенерацію зорового нерва, відновила зір у мишей з глаукомою та значно покращила зір у природно старих мишей також lifebiosciences.com. Тепер, маючи докази безпеки та ефективності у очах мавп lifebiosciences.com, компанія готується до випробувань на людях при захворюваннях сітківки. Це може стати першим клінічно доведеним застосуванням епігенетичного перепрограмування – для лікування форми втрати зору, яка сьогодні не має лікування.
Хімічні альтернативи OSKM (2023): Не всі зосереджуються лише на генної терапії; деякі вчені шукають лікарськоподібні втручання, щоб омолодити клітини без генетичної модифікації. Наприкінці 2023 року дослідники повідомили про успіх із «хімічним перепрограмуванням» клітин. Використовуючи певну комбінацію малих молекул (іноді звану 7C за сімома сполуками), їм вдалося частково перепрограмувати клітини фармакологічно – без додавання генів. В одному експерименті обробка старих фібробластів миші хімічною сумішшю 7C скинула кілька показників старіння: метаболічна активність клітин, показники епігенетичного годинника та рівні оксидативного стресу змістилися до показників молодих клітин nature.com. Такий підхід привабливий, оскільки пігулка або інʼєкція теоретично можуть досягти багатьох клітин і бути більш контрольованими, ніж генна терапія. Перші результати навіть показують подовження тривалості життя у простих організмів (в одному дослідженні тривалість життя червʼяків C. elegans збільшилася на 40% після хімічного перепрограмування) nature.com. Хоча досягти часткового перепрограмування лише хімічними засобами набагато складніше (оскільки OSKM запускають повне перезавантаження генної мережі), ці докази концепції відкривають двері до епігенетичного омолодження за допомогою звичайних ліків, що може обійти деякі питання безпеки. Наприклад, хімічне перепрограмування можна зупинити просто очищенням препарату, і воно може уникнути інтенсивної активації шляхів поділу клітин, яку провокують гени OSKM nature.com. Дослідження в цьому напрямку ще на ранніх стадіях, але це захоплюючий альтернативний шлях.

З цих досягнень чітко видно одну тему: епігенетичне перепрограмування переходить від біологічної цікавинки до потенційних терапій. Як показують роботи Сінклера та Бельмонте, старіння може бути значно більш зворотним, ніж ми колись думали – здається, клітини зберігають «молодіжну пам’ять» про свій стан експресії генів, яку ми можемо знову активувати hms.harvard.edu. Однак у цій галузі також усвідомлюють, що ключовим є точність. Час, доза та комбінація факторів повинні бути ретельно налаштовані для безпечного омолодження. Недостатнє перепрограмування не зітре сліди старіння; надмірне – і клітина може втратити свою ідентичність або стати раковою. Тривають дослідження, спрямовані на безпечні протоколи омолодження – наприклад, пошук найкоротшого впливу OSK, який дає користь, або визначення безпечніших комбінацій факторів, що уникають відомих онкогенів. Деякі дослідники навіть шукають абсолютно нові «фактори омолодження»: британський стартап Shift Bioscience використовує машинне навчання для пошуку наборів генів, які омолоджують клітини без індукції плюрипотентності, сподіваючись знайти безпечніші коктейлі, ніж OSKM scientificamerican.com.

Голоси з передової: експерти висловлюють свою думку

Ажіотаж навколо епігенетичного омолодження привернув найкращі таланти в біології та вдихнув нове життя (без гри слів) у сферу довголіття. Але його супроводжує здорова скептичність і обережність з боку експертів. Ось деякі погляди та цитати лідерів у цій галузі:

Девід Сінклер (Гарвардська медична школа) – Сінклер став відомим прихильником ідеї, що старіння викликане епігенетичним «шумом» і є зворотним процесом. Його нещодавні експерименти, які підтверджують цю тезу, потрапили в заголовки новин. «Ми вважаємо, що наше дослідження — перше, яке показує епігенетичні зміни як основний рушій старіння у ссавців», — сказав він у 2023 році після демонстрації омолодження мишей hms.harvard.edu. Обговорюючи можливість вмикати та вимикати старіння у мишей, Сінклер зауважив: «Це перше дослідження, яке показує, що ми можемо точно контролювати біологічний вік складної тварини; що ми можемо рухати його вперед і назад за бажанням». hms.harvard.edu Такий контроль був майже немислимий десять років тому, і це підкреслює «Інформаційну теорію старіння» його лабораторії — ідею, що молода генетична інформація все ще зберігається в старих клітинах і може бути знову прочитана шляхом перезавантаження епігеному hms.harvard.edu. Сінклер навіть припустив, що в майбутньому люди можуть періодично приймати геннотерапію або пігулки для перезавантаження віку, щоб залишатися біологічно молодими — хоча він наголошує, що спочатку потрібні суворі клінічні випробування.
Хуан Карлос Іспісуа Бельмонте (Altos Labs, раніше Інститут Солка) – Бельмонте був піонером у дослідженні часткового перепрограмування мишей у 2016 році. На його думку, старіння — це не фатальна неминучість, а процес, який можна змінити. «Ми змінили старіння, змінивши епігеном, що свідчить про те, що старіння — це пластичний процес», — зазначив Бельмонте, підкреслюючи, що можна подовжити тривалість життя епігенетичними методами без генетичних змін sciencedaily.com. Він називав часткове перепрограмування способом використати прихований регенеративний потенціал клітини, який зазвичай проявляється лише на ранніх етапах ембріонального розвитку. Тепер, як науковий засновник Altos Labs (нового дослідницького інституту, присвяченого омолодженню клітин), Бельмонте продовжує досліджувати, як короткі імпульси перепрограмування можуть пом’якшувати вікові пошкодження у тканинах. Він припускає, що в майбутньому ми зможемо лікувати саме старіння, періодично перепрограмуючи наші клітини контрольованим чином — фактично проводячи технічне обслуговування епігеному, щоб зберігати його «молодим». Водночас він застерігає, що важливо розуміти, які саме епігенетичні мітки потрібно змінювати: «Нам потрібно… дослідити, які мітки змінюються і керують процесом старіння», — сказав він, вказуючи, що не всі епігенетичні зміни однакові, і деякі можуть бути більш причиновими для старіння, ніж інші sciencedaily.com.
Шінья Яманака (CiRA Кіото та Altos Labs) – Відкривач факторів OSKM також приєднався до гонки за омолодження; він очолює дослідницьку програму в Altos Labs у Японії. Яманака висловлював оптимізм, що часткове перепрограмування може знайти медичне застосування раніше, ніж повне перепрограмування. Його відомі чотири фактори, зрештою, стирають як ідентичність клітини, так і її вік, і він визнає, що головне завдання – відокремити ці два ефекти. «Наша місія [в Altos] випливає з [питання]: чи можемо ми використати перепрограмування не для створення стовбурових клітин, а для того, щоб відновити здоров’я існуючих клітин?» – сказав він у контексті запуску Altos altoslabs.com. Яманака обережно ставиться до термінів, але розглядає цю галузь як природний наступний крок у регенеративній медицині – перехід від заміни старих клітин трансплантатами зі стовбурових клітин до омолодження клітин, які вже є в організмі.
Конрад Хохедлінгер (Гарвардський інститут стовбурових клітин) – Експерт зі стовбурових клітин, Хохедлінгер закликає до обережності. Хоча його вразили «вражаючі спостереження» у перших статтях про омолодження шляхом перепрограмування, він зазначив, що ніхто досі не знає точно, коли частково перепрограмована клітина перетинає точку неповернення до плюрипотентності scientificamerican.com. За його досвідом, клітина може стати iPSC вже за 2–3 дні впливу OSKM, або це може зайняти більше часу – це варіюється. Ця невизначеність є фундаментальною проблемою безпеки, оскільки «якщо хоча б одна клітина перейшла у стан iPSC, цієї однієї клітини достатньо, щоб утворити пухлину» scientificamerican.com. Він зазначає, що навіть виключення c-Myc (як це роблять багато хто) може не усунути ризик раку, оскільки Oct4 і Sox2 – два інших фактори Яманаки – також пов’язані з раком scientificamerican.com. На його думку, часткове перепрограмування – це захопливий дослідницький інструмент, але ми маємо бути «дуже обережними, щоб достатньо знизити ризики» для системної терапії scientificamerican.com. Іншими словами, поки що не зрозуміло, як безпечно омолодити кожну клітину дорослої людини, щоб жодна з них не стала злоякісною. Саме тому багато початкових застосувань зосереджені на окремих органах (око, шкіра), де доставку можна локалізувати, а будь-який побічний ефект – обмежити.
Джейкоб Кіммел (Calico & NewLimit) – Кіммел працював над перепрограмуванням як у Calico (дослідницько-розробницька компанія Google з продовження життя), так і зараз у NewLimit (новий стартап). Він захоплений наукою, але прагматичний щодо використання в найближчій перспективі. «Ми інвестуємо в цю сферу, [тому що] це одне з небагатьох втручань, про які нам відомо, що вони можуть відновити молоді функції в різних типах клітин», — сказав Кіммел про потенціал часткового перепрограмування scientificamerican.com. Водночас він зазначив, що робота Calico над перепрограмуванням спрямована насамперед на вирішення фундаментальних питань, а не на впровадження терапії вже наступного року scientificamerican.com. «Зараз це не те, про що ми думаємо з клінічної точки зору», — сказав він про сучасні підходи до перепрограмування scientificamerican.com. Тепер, як співзасновник NewLimit, Кіммел застосовує ШІ та високопродуктивні експерименти для пошуку безпечніших стратегій епігенетичного перепрограмування. У травневому інтерв’ю 2025 року він повідомив, що NewLimit вже знайшла три прототипи молекул, які можуть омолоджувати клітини людської печінки в лабораторії, відновлюючи здатність старих клітин переробляти жири та токсини до більш молодого стану techcrunch.com. Він підкреслив, що це попередні результати і що NewLimit «за кілька років» від початку випробувань на людях techcrunch.com. Врівноважений погляд Кіммела підкреслює одну з тем: потенціал величезний, але до практичного застосування ще далеко.
Джоан Маннік (Life Biosciences) – Доктор Маннік, яка очолює R&D у Life Bio, назвала часткове епігенетичне перепрограмування «потенційно трансформуючим» для лікування або навіть запобігання віковим захворюванням scientificamerican.com. Life Biosciences застосовує цілеспрямований підхід, спочатку зосереджуючись на оці. Маннік пояснює, що око є сприятливим стартовим пунктом, оскільки в ньому відносно мало ділянок з клітинами, що діляться (зменшує ризик раку), і це ізольований орган scientificamerican.com. Якщо ввести терапію OSK у склоподібне тіло ока, вона в основному залишається там. У доклінічних дослідженнях Life Bio не спостерігали пухлин протягом понад 1,5 років у мишей, яким вводили геннотерапію OSK в око scientificamerican.com. «Безпека — найважливіше питання, з яким ми зараз працюємо», — наголосила Маннік scientificamerican.com. Вона, як і інші, вважає, що обережний, поетапний клінічний шлях — робота з однією тканиною за раз — допоможе здобути довіру та дані для ширших омолоджувальних терапій.

Підсумовуючи, провідні експерти одночасно оптимістичні й обережні. Відчувається спільне захоплення тим, що, як сказав доктор Гел Баррон (CEO Altos Labs), «клітинна дисфункція, пов’язана зі старінням і хворобами, може бути зворотною», з можливістю «змінити життя пацієнтів, повертаючи назад хвороби, травми та інвалідність, які виникають протягом життя» altoslabs.com. Водночас вони визнають багато невідомого. Є консенсус, що потрібно більше досліджень, щоб зрозуміти механізми — які саме епігенетичні зміни мають найбільше значення, як їх точно націлювати — і забезпечити безпеку перед тим, як поспішати до лікування людей. Багато хто порівнює нинішній стан епігенетичного перепрограмування з тим, де була геннотерапія у 1990-х: багатообіцяюче, але потребує років ретельної роботи, щоб зробити все правильно.

Нові гравці: компанії, які змагаються за перезапуск старіння

З огляду на такий потенціал, що змінює правила гри, не дивно, що значне фінансування та нові компанії хлинули в сферу епігенетичного перепрограмування. Мільярдери та біотех-інвестори бачать можливість не просто лікувати одну хворобу, а боротися зі старінням як таким — що, у разі успіху, стане революцією. Ось деякі з основних організацій і те, чим вони займаються:

Altos Labs: Можливо, найвідоміший учасник, Altos Labs стартувала на початку 2022 року з приголомшливими $3 мільярдами фінансування, за підтримки інвесторів, таких як Джефф Безос і Юрій Мільнер scientificamerican.com. Altos зібрала зіркову наукову команду – серед них Шінья Яманака, Хуан Карлос Іспісуа Бельмонте, Дженніфер Дудна та багато інших видатних науковців. Місія компанії – розкрити глибоку біологію клітинного омолодження і розробити терапії для зворотного розвитку хвороб шляхом омолодження клітин altoslabs.com. Altos не зосереджується на швидких комерційних продуктах; натомість вона створила дослідницькі інститути в Каліфорнії, Кембриджі (Велика Британія) та Японії для вивчення фундаментальної науки часткового перепрограмування та його впливу на стійкість і регенерацію scientificamerican.com. Засаднича ідея виникла з науки, яку ми обговорювали: Яманака показав, що можна стерти вік клітини, а Бельмонте довів, що не обов’язково стирати ідентичність, щоб отримати користь altoslabs.com. Ймовірно, Altos досліджує вдосконалені втручання на основі OSK та нові комбінації факторів. Як добре фінансований приватний науковий проєкт, вони заявили, що мають 5–10-річний горизонт для отримання “якісної науки” до будь-якого тиску щодо продуктів scientificamerican.com. У публічних заявах керівники Altos кажуть, що їхня мета – зворотний розвиток хвороб у пацієнтів шляхом омолодження клітин – тобто лікувати хвороби, роблячи уражені клітини знову молодими та здоровими altoslabs.com. Хоча конкретні проєкти переважно залишаються в таємниці, Altos Labs явно стала центральним осередком для талантів і знань у цій сфері.
Calico Life Sciences: Заснована у 2013 році Google (Alphabet) з амбітною метою зрозуміти старіння, Calico тихо проводить дослідження механізмів старіння, включаючи епігенетичне перепрограмування. Вчені Calico (такі як Джейкоб Кіммел і Синтія Кеньйон) досліджували, як короткочасна активація OSKM впливає на людські клітини scientificamerican.com. В одному препринті Calico у 2021 році було підкреслено, що навіть короткочасна експресія факторів Яманаки може змусити деякі клітини почати втрачати ідентичність, що підкреслює необхідність обережності scientificamerican.com. Підхід Calico є переважно дослідницьким – «Зараз це не те, про що ми думаємо з клінічної точки зору», – сказав Кіммел про їхні дослідження перепрограмування scientificamerican.com. Натомість Calico використовує такі дослідження для вивчення фундаментальних питань як старіють клітини і як вони омолоджуються. Завдяки значним фінансовим ресурсам Alphabet (та партнерству з фармацевтичною компанією AbbVie), Calico може дозволити собі мислити на перспективу. Ймовірно, вони також досліджують інші напрямки (наприклад, скринінг ліків для довголіття), але часткове перепрограмування залишається одним із найперспективніших напрямків, які вони визначили scientificamerican.com. Позиція Calico є прикладом обережності у застосуванні, але великого інтересу до науки.
Retro Biosciences: Вийшовши з тіні у 2022 році, Retro Bio наробила галасу, коли стало відомо, що Сем Альтман (відомий завдяки OpenAI) інвестував $180 мільйонів власних коштів у її фінансування labiotech.eu. Місія Retro амбітна: подовжити людське життя на 10 років за допомогою втручань, спрямованих на клітинні механізми старіння labiotech.eu. Компанія працює над кількома підходами, зокрема клітинне перепрограмування та аутофагія (механізми клітинного очищення) labiotech.eu. Генеральний директор Retro Джо Беттс-ЛаКруа зазначив, що їхнє перше клінічне випробування (ймовірно, розпочнеться до 2025 року) може бути пов’язане з програмою аутофагії – наприклад, терапія для видалення шкідливих клітин або білкових агрегатів – як проміжний етап, поки ризикованіша терапія перепрограмування вдосконалюється labiotech.eu. Однак Retro також явно інвестує в НДДКР часткового перепрограмування; вони співпрацюють з експертами зі штучного інтелекту (навіть уклали угоду з OpenAI) для розробки покращених факторів і систем доставки labiotech.eu. До 2023 року Retro, за повідомленнями, прагнула залучити ще $1 мільярд на розвиток, що свідчить про інтенсивність їхніх зусиль techcrunch.com. Культура в Retro нагадує стартап і є дуже амбітною – їхня заявлена мета полягає не лише в лікуванні однієї хвороби, а у “профілактиці багатьох захворювань” шляхом впливу на саме старіння labiotech.eu. Серед їхньої команди та радників є фахівці у сфері довголіття; ймовірно, вони почнуть випробування на людях, щойно матимуть безпечного кандидата, можливо, спочатку тестуючи на певному стані (наприклад, відновлення функції тимуса або печінки у літніх пацієнтів – припущення на основі ознак старіння).
Life Biosciences: Заснована у 2017 році Девідом Сінклером, Life Biosciences зосередилася виключно на епігенетичному перепрограмуванні як шляху лікування вікових захворювань. Підхід Life Bio полягає в тому, щоб почати з області, яка поєднує високий вплив і менший ризик: захворювання очей. Вони розробили геннотерапію під назвою ER-100, яка використовує AAV вірусний вектор для доставки OSK (Oct4, Sox2, Klf4) – при цьому c-Myc свідомо виключено – безпосередньо в цільові тканини lifebiosciences.com. У доклінічних випробуваннях, про які повідомила компанія, ER-100 показав вражаючі результати на тваринних моделях: покращив регенерацію зорового нерва після травми у мишей, відновив зір у мишачій моделі глаукоми і навіть покращив зорову функцію у природно старих мишей lifebiosciences.com. Як зазначалося вище, Life Bio також продемонструвала відновлення зору у мавпячій моделі інсульту зорового нерва (NAION) fiercebiotech.com – прорив, що свідчить про можливість перенесення цієї терапії на людей. Короткострокова мета компанії – зробити цю OSK геннотерапію першим затвердженим лікуванням гострої глаукоми або NAION, що також стане доказом концепції для омолоджувальної терапії, пов’язаної з віком. Джоан Маннік з Life Bio зазначила, що око є ідеальним полігоном, оскільки втрата зору – це серйозна вікова інвалідність, і демонстрація можливості її зворотного розвитку є потужним прикладом відновлення функції шляхом «омолодження» клітин fiercebiotech.com. Більш широка мета Life Biosciences – застосувати цю ж платформу до інших тканин після доведення безпеки – потенційно вирішуючи такі стани, як втрата слуху або захворювання ЦНС шляхом часткового перепрограмування (насправді, Life Bio та афілійовані компанії вже виявили інтерес до нейродегенеративних захворювань у майбутньому). Важливо, що Life Bio створила підрозділ під назвою Iduna Therapeutics, який зосереджений на OSK-терапіях; Сінклер пов’язаний із ним, і він працював над проектом глаукоми lifespan.io.
Turn Biotechnologies: Turn Bio — це стартап зі Стенфорда, співзасновником якого є Вітторіо Себастіано, вчений, який омолодив людські клітини за допомогою мРНК-факторів. Turn розробила платформу на основі мРНК під назвою ERA (Epigenetic Reprogramming of Aging), щоб тимчасово доставляти фактори перепрограмування в клітини labiotech.eu. Використовуючи модифіковані мРНК (подібні до тих, що у вакцинах проти COVID), вони можуть вводити OSK плюс додаткові фактори (шестикомпонентний коктейль Себастіано: Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, Nanog, а також додатковий варіант Oct4) у клітини scientificamerican.com. мРНК розкладаються протягом декількох днів, що природно обмежує тривалість експресії факторів перепрограмування — розумний спосіб уникнути надмірного переходу до плюрипотентності scientificamerican.com. Першою ціллю Turn Bio є омолодження шкіри: їхній основний кандидат TRN-001 має на меті покращити стан старіючої шкіри та волосся шляхом відновлення молодого профілю експресії генів у клітинах шкіри labiotech.eu. Показання включають косметичні проблеми (зморшки, випадіння волосся), а також медичні (погане загоєння ран, запальні захворювання шкіри) labiotech.eu. Оскільки шкіра легко доступна, Turn може тестувати свою терапію шляхом прямої ін’єкції або місцевого нанесення, а також навіть брати зразки для перевірки молекулярних змін. Компанія повідомила про багатообіцяючі доклінічні результати — покращення цілісності шкіри, зменшення клітинного старіння і навіть репігментацію сивого волосся у мишей — що свідчить про те, що підхід з мРНК працює як задумано labiotech.eu. Turn також розширюється за межі дерматології: вона підписала партнерство на $300 мільйонів з фармацевтичною компанією (HanAll) для розробки лікування захворювань очей і вух із використанням своєї технології перепрограмування labiotech.eu. Це означає, що вони можуть взятися за такі стани, як макулярна дегенерація або втрата слуху, омолоджуючи клітини сітківки або кохлеї in situ. Якщо доставка мРНК від Turn виявиться безпечною, це може запропонувати не вірусний, не ДНК-метод часткового перепрограмування, який регулятори можуть сприймати більш прихильно.
NewLimit: Заснована у 2021 році генеральним директором Coinbase Брайаном Армстронгом та іншими, NewLimit — це стартап із значним фінансуванням, який цілеспрямовано займається епігенетичним перепрограмуванням для продовження періоду здорового життя людини newlimit.com. Станом на 2025 рік компанія залучила понад $130 мільйонів techcrunch.com. Стратегія NewLimit поєднує передові технології: вона використовує одноклітинну геноміку та машинне навчання, щоб дослідити, які зміни відбуваються під час перепрограмування клітин, і визначити цілі для втручання newlimit.com. Спочатку вони зосереджуються на певних тканинах — зокрема, на імунній системі, печінці та судинах — з метою омолодження цих тканин для лікування вікових змін newlimit.com. У нещодавньому оновленні NewLimit оголосила, що виявила кілька прототипних молекул, які можуть частково перепрограмувати клітини печінки, відновлюючи функцію старих клітин печінки у переробці жирів та алкоголю до більш молодого стану techcrunch.com. Їхній підхід полягає у пошуку малих молекул або генних терапій, які змінюють епігеном клітини на молодший стан без повного OSKM. NewLimit визнає, що до випробувань на людях ще кілька років techcrunch.com, але позиціонує себе як компанія, що вирішує «у 100 разів більшу терапевтичну можливість, ніж будь-яка окрема хвороба», лікуванням самого старіння firstwordpharma.com. Як і Shift Bioscience, вони значною мірою покладаються на комп’ютерні моделі для прискорення відкриттів — проводячи експерименти у форматі «лабораторія в циклі», де ШІ пропонує гени-мішені для перепрограмування, лабораторія їх тестує, а дані вдосконалюють модель ШІ в ітераціях techcrunch.com. NewLimit є представником нової хвилі технологічно орієнтованої біотехнології у сфері довголіття.
Інші: Є ще багато інших учасників. Shift Bioscience (Велика Британія), яку ми вже згадували, з фінансуванням близько $18 млн, використовує AI “клітинні симуляції” для прогнозування безпечніших комбінацій генів для омолодження labiotech.eu. Rejuvenate Bio (співзасновник — Джордж Черч) використовує геннотерапію для лікування вікових захворювань, хоча їхній фокус не виключно на перепрограмуванні (вони почали з геннотерапії у собак для лікування серцевих захворювань). AgeX Therapeutics (керівник — доктор Майкл Вест, піонер у клонуванні та стовбурових клітинах) просуває підхід часткового перепрограмування, який називає індукованою регенерацією тканин (iTR), хоча прогрес останніми роками був обмеженим. YouthBio Therapeutics — стартап (згаданий у 2022 році), що націлений на епігенетичне омолодження, ймовірно через геннотерапію, але поки що на ранній стадії. Навіть Google Ventures (GV) та інші венчурні фонди інвестують у цю сферу (співзасновники NewLimit — колишні партнери GV, а GV раніше підтримував Unity Biotech у сфері сенолітиків). Тим часом великі фармацевтичні компанії уважно стежать або співпрацюють: наприклад, AbbVie співпрацює з Calico, а як зазначалося, HanAll — з Turn Bio.

Варто зазначити, що не всі компанії планують системно омолоджувати все тіло одразу — це завдання на майбутнє. Більшість спочатку націлені на конкретні вікові захворювання. Наприклад, терапія OSK може спочатку бути схвалена для лікування глаукоми або макулярної дегенерації, або для локальної ін’єкції з метою омолодження артритних суглобів чи відновлення пошкодженого серця. Ідея полягає в тому, щоб довести концепцію на одній тканині, а потім розширювати застосування. Але кінцеве бачення, яке поділяють багато з цих компаній, — це дійсно уповільнити, зупинити або повернути назад старіння на фундаментальному рівні. Як сміливо заявляє Retro Biosciences, їхня мета — “профілактика багатьох захворювань”, тобто лікування старіння як кореневої причини labiotech.eu. Якщо часткове перепрограмування стане безпечним, воно може стати платформою, яку кожна компанія застосовуватиме до різних станів (так само, як геннотерапія чи терапія антитілами стали платформами). Приплив капіталу — від $3 млрд Altos до $180 млн Retro і фондів NewLimit — стимулює швидкий прогрес. Це разюча зміна порівняно з п’ятьма роками тому, коли ідея повернення старіння за допомогою перепрограмування була настільки новою, що цим займалися переважно академічні лабораторії. Тепер почалася справжня гонка. Як сказав один із CEO: “Це прагнення, яке тепер стало гонкою” scientificamerican.com — гонкою за перенесенням часткового перепрограмування від мишей до медицини.

Застосування на горизонті: тривалість здорового життя, зворотність хвороб і регенерація

Якщо технології епігенетичного омолодження справдяться, їх застосування буде трансформаційним. Ось деякі з можливостей, які найбільше захоплюють науковців і компанії:

Збільшення тривалості життя та періоду здорового життя: Найглобальніше застосування, звісно, полягає у уповільненні або звороті старіння у людей – тобто люди могли б жити довше та здоровіше. У найкращому випадку періодичні процедури часткового перепрограмування могли б «скидати» клітини організму до молодшого біологічного віку, запобігаючи виникненню багатьох хвороб старості. Дані на тваринах це частково підтверджують: миші, яким проводили часткове перепрограмування, жили довше та залишалися здоровішими у пізньому віці nature.com. Мета, як наголошують багато хто, полягає не лише у збільшенні тривалості життя, а й у «періоді здорового життя» – частці життя, проведеній у доброму здоров’ї. «Йдеться не про подовження життя; нас цікавить збільшення періоду здорового життя… щоб не довелося довго жити у стані немочі», – каже Вітторіо Себастіано scientificamerican.com. На практиці майбутні літні люди могли б отримувати генну терапію або ліки, які частково перепрограмують певні стовбурові клітини в їхньому організмі, омолоджуючи функції органів і запобігаючи хронічним захворюванням. Наприклад, можна уявити терапію, яка оновлює стовбурові клітини крові для покращення імунної функції у літніх (зменшуючи інфекції та рак), або лікування для омолодження м’язових стовбурових клітин (запобігаючи немочі та падінням). Це поки що припущення, але не фантастика, враховуючи досягнення на тваринах. Водночас, реальне подовження людського життя за допомогою перепрограмування вимагатиме контрольованих випробувань протягом багатьох років – це довгострокова перспектива для цих технологій.
Лікування вікових захворювань: Більш безпосереднє застосування — це боротьба з конкретними захворюваннями, в яких старіючі клітини відіграють роль, шляхом омолодження цих клітин до молодшого стану. Ми вже бачили яскравий приклад: втрата зору через глаукому або пошкодження зорового нерва. Епігенетичне перезавантаження сітківкових нейронів дозволило дослідникам відновити зір у мишей і мавп fiercebiotech.com. Це, по суті, лікування захворювання (глаукоми) шляхом повернення клітин до молодого і стійкого стану, а не за допомогою традиційних ліків. Інші ймовірні цілі в найближчій перспективі включають нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Альцгеймера або Паркінсона) — ідея полягає в омолодженні певних клітин мозку або клітин-помічників для протидії дегенерації. Насправді, деякі дослідження на мишах натякають, що терапія OSK може покращити пам’ять і когнітивні здібності у старих мишей, можливо, шляхом омолодження нейронів або глії (з’являються анекдотичні результати, хоча вони ще не опубліковані у провідних журналах). Серцево-судинні захворювання — ще одна ціль: як зазначалося, короткострокове застосування OSKM у пошкоджених серцях мишей сприяло регенерації nature.com. Можна розробити геннотерапію для часткового перепрограмування серцевого м’яза після інфаркту, щоб допомогти серцю краще загоюватися і зменшити рубцювання. Аналогічно, при захворюваннях опорно-рухового апарату — наприклад, остеоартриті чи остеопорозі — омолодження клітин, що підтримують хрящ або кістку, може відновити здоров’я суглобів і кісток. Дослідники Окампо і Бельмонте у 2016 році показали покращену регенерацію м’язових і підшлункових клітин у старих мишей за допомогою часткового перепрограмування sciencedaily.com, що натякає на можливість лікування м’язової атрофії чи діабету. Захворювання печінки можна було б лікувати перепрограмувальними терапіями, які відновлюють молоді функції старіючих клітин печінки (цікаво, що ранні дані NewLimit про клітини печінки, які знову переміщують жири як молоді клітини, пов’язані з цим techcrunch.com). Навіть деякі захворювання нирок або хронічні ушкодження можуть отримати користь, якщо старіючі клітини цих органів можна повернути до більш стійкого, молодого стану. Ключова перевага цього підходу — його цілісність на клітинному рівні: замість впливу на один білок чи шлях, перепрограмування одночасно скидає сотні вікових змін elifesciences.org. Тож це може одночасно впливати на кілька аспектів захворювання (наприклад, покращувати метаболізм клітини, її здатність до поділу і відновлення тканин, а також зменшувати запальні сигнали). Саме ця широта і змушує вчених мріяти, що часткове перепрограмування може впоратися з «віковими захворюваннями» як категорією, а не по одному.
Відновлення тканин і органів: Ще одна захоплива сфера застосування — це регенеративна медицина. Сьогодні, якщо у когось сильно пошкоджений або деградований орган, ми можемо розглядати трансплантацію стовбурових клітин або вирощені в лабораторії органи. Але часткове перепрограмування пропонує інше рішення: відновити орган in vivo, омолоджуючи власні клітини пацієнта. Наприклад, уявіть пацієнта після травми спинного мозку або інсульту — терапія часткового перепрограмування може оживити нейрональні клітини навколо ушкодження, стимулюючи новий ріст і зв’язки, сприяючи одужанню. Є докази, що старіші тканини не відновлюються переважно тому, що їхні власні стовбурові клітини постаріли й стали неактивними. Перепрограмування може знову активувати ці клітини. Яскравий приклад: дослідники виявили, що часткове перепрограмування може відновити здатність старих м’язових стовбурових клітин регенерувати м’язи у старих мишей nature.com. Тож можна уявити лікування саркопенії (вікової втрати м’язової маси), яке передбачає періодичні імпульси OSK до м’язових стовбурових клітин, підтримуючи їхню ефективність у відновленні та нарощуванні м’язів. У сфері заживлення ран локалізований гель для перепрограмування може допомогти літнім пацієнтам загоювати виразки на шкірі, омолоджуючи клітини шкіри в місці рани. Також досліджуються органоспецифічні застосування: деякі вчені вивчають тимус (орган, що виробляє імунні клітини й з віком зменшується) — чи може часткове перепрограмування омолодити тимус, повернувши імунну систему 70-річного до молодого стану? Навіть волоскові клітини у вусі (для лікування втрати слуху) чи ретинальні клітини в оці (для зору) можуть бути відновлені, як це відповідно досліджують Turn і Life Bio labiotech.eu. По суті, будь-який стан, коли «старі клітини не загоюються, як молоді», є кандидатом. Часткове перепрограмування стирає межу між регенеративною медициною та антивіковою медициною, оскільки використовує власні клітини організму й омолоджує їх in situ, а не замінює їх зовні.
Лікування передчасних вікових розладів: Хоча кінцева мета — лікування нормального старіння, існують і рідкісні розлади прискореного старіння (прогерії), яким це може допомогти. Дослідження Бельмонте 2016 року проводилося саме на мишачій моделі прогерії, де часткове перепрограмування чітко покращило їхнє здоров’я та тривалість життя sciencedaily.com. У людей синдром Гатчінсона-Гілфорда (HGPS) — це смертельне захворювання прискореного старіння у дітей. Є зацікавленість у тому, чи може часткове епігенетичне перепрограмування протидіяти клітинному старінню у клітинах пацієнтів із прогерією — потенційно подовжуючи їхнє життя або полегшуючи симптоми. Ранні дослідження клітин показали, що OSK може омолоджувати клітини мишей із прогерією pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Якщо генна терапія зможе бути безпечно доставлена, це може стати випробувальним полігоном у майбутньому (з відповідною обережністю, оскільки пацієнти з прогерією дуже вразливі).
Косметичне та велнес-застосування: Якщо говорити менш критично, часткове перепрограмування може мати косметичні застосування. Компанії на кшталт Turn Bio прямо згадують про боротьбу зі зморшками, сивиною та випадінням волосся labiotech.eu. Омолодження клітин шкіри може покращити еластичність, товщину та зовнішній вигляд шкіри у людей похилого віку. Відновлення вироблення меланіну у волосяних фолікулах може повернути колір волоссю, що посивіло (насправді, один експеримент на мишах продемонстрував ріст нового чорного волосся після обробки старих фолікулів OSK). Хоча це може здаватися дрібницею порівняно з життєво важливими терапіями, ринок “омолодження” очевидно величезний. Ключовим буде забезпечити безпечність і справжню ефективність цих процедур – і щоб вони не переходили у ризиковану зону (ніхто не захоче підтяжку обличчя через OSK, якщо це означає бодай мінімальний ризик пухлин). Але якщо ці методики будуть медично вдосконалені, “клініки довголіття” майбутнього можуть пропонувати епігенетичне перепрограмування як для здоров’я, так і для косметичних цілей.

Варто підкреслити, що всі ці застосування досі на стадії розробки. Станом на 2025 рік жодна терапія на основі перепрограмування не була схвалена для людей. Найімовірніше, першими будуть клінічні випробування протягом наступних кількох років (наприклад, Life Biosciences планує розпочати випробування на оці, або Turn Biotech – на шкірі). Кожен успішний крок – скажімо, відновлення клітин зорового нерва у пацієнта з глаукомою – підвищить впевненість у можливості лікування ширших вікових дегенеративних змін.

Питання безпеки, етики та регулювання

Щоразу, коли ми говоримо про зворотний хід старіння або глибоку зміну стану клітин, слід враховувати ризики безпеки та етичні наслідки. Часткове перепрограмування – потужний інструмент, і як будь-який потужний інструмент, він несе потенційні небезпеки та викликає дискусії.

Ризик раку: Основна проблема безпеки — це рак. За своєю природою фактори Яманаки штовхають клітини до ембріонального, швидко ділячогося стану. Навіть часткове перепрограмування включає певне розмноження клітин і зміну стану, що може спровокувати злоякісні утворення, якщо якісь клітини зайдуть надто далеко або наберуть онкогенні мутації. Особливо тривожним є включення c-Myc до оригінального коктейлю OSKM, оскільки c-Myc — добре відомий онкоген (ген, що сприяє розвитку раку). Щоб зменшити ризик, зараз часто відмовляються від c-Myc (використовуючи лише OSK) або застосовують індуковані системи, щоб у разі неправильного розвитку клітини сигнал можна було швидко вимкнути. У дослідженнях на тваринах короткочасне циклічне перепрограмування поки що не призводило до явного утворення раку, а миші, яких лікували OSK (без Myc) протягом багатьох місяців, залишалися без пухлин scientificamerican.com. Проте ризик не можна ігнорувати у людей з довшою тривалістю життя. Необхідно гарантувати, що жодна клітина в обробленій тканині не стане плюрипотентною або не почне неконтрольовано ділитися. Як застерігав доктор Гохедлінгер: “достатньо однієї клітини… [яка стане] iPSC, щоб утворилася пухлина” scientificamerican.com. Регулятори, ймовірно, вимагатимуть масштабних біотестів на рак у тварин і ретельного моніторингу в клінічних випробуваннях. У генотерапіях можуть бути впроваджені захисні перемикачі (наприклад, гени самознищення, які можна активувати для знищення клітин у разі потреби) як резервний захід. Це безкомпромісна перешкода: омолоджувальні переваги мають цінність лише тоді, якщо вони не створюють ще більшого ризику раку.

Геномні зміни: Багато підходів до перепрограмування передбачають використання векторів генної терапії (наприклад, вірусів AAV). Зазвичай вони не інтегруються в геном, але певна інтеграція можлива, або ж множинні вставки можуть потенційно порушити роботу інших генів. Також існує занепокоєння щодо побічних ефектів — що, якщо часткове перепрограмування активує транспозони (стрибучі гени) або нестабілізує геном прихованим чином? Потрібні довгострокові дослідження на тваринах, щоб з’ясувати, чи залишаються частково перепрограмовані клітини стабільними, чи з віком у них виникають дивні зміни.

Втрата ідентичності та функції органів: Ще один ризик полягає в тому, що лікування може зайти надто далеко, і деякі клітини дійсно втратять ідентичність або почнуть працювати неправильно. Наприклад, якщо ми частково перепрограмуємо печінку, і навіть 5% клітин печінки вирішать припинити виконувати свої звичайні обов’язки (наприклад, детоксикацію крові) через те, що їхня ідентичність порушена, це може зашкодити пацієнту. Це тонка межа: омолодження вимагає певного послаблення старих епігенетичних міток, але не настільки, щоб клітина забула, що їй потрібно робити. Ранні дослідження свідчать, що при правильному таймінгу клітини відновлюють свою ідентичність після видалення факторів (завдяки “епігенетичній пам’яті” тканинно-специфічних ділянок) elifesciences.org. Але різні типи клітин можуть реагувати по-різному. Наприклад, нейрони досить унікальні – вони не діляться і мають дуже спеціалізовані зв’язки. Перепрограмування їх навіть частково може призвести до втрати цих зв’язків або зміни профілю нейромедіаторів. У дослідах на мишачому зоровому нерві безперервне OSK не викликало проблем у нейронах nature.com, що є обнадійливим. Але можливо, що постмітотичні клітини (як нейрони) є безпечнішими мішенями, ніж клітини з високою проліферацією (як епітелій кишківника чи шкіра), які можуть легше зазнавати небажаних змін. Це вплине на вибір тканин для перших випробувань на людях.

Імунні реакції: Якщо використовуються вірусні вектори або чужорідні мРНК, імунна система організму може відреагувати. Вектори AAV зазвичай можна вводити лише один раз, оскільки організм виробляє антитіла. Для боротьби зі старінням можуть знадобитися повторні цикли лікування, і це є викликом. Підходи на основі мРНК або білків можуть уникнути цього, оскільки їх можна вводити багаторазово, але потрібно переконатися, що система доставки не викликає сильної імунної відповіді чи запалення. Цікаво, що короткочасна запальна реакція може навіть бути частиною процесу омолодження, оскільки деякі дослідження відзначали зміни експресії генів, пов’язаних із запаленням, під час перепрограмування lifespan.io. Це потребує ретельного моніторингу – ми не хочемо викликати аутоімунітет чи хронічне запалення, намагаючись омолодити організм.

Етичні міркування: З етичної точки зору одним із головних питань є наскільки далеко ми повинні заходити у прагненні продовжити людське життя? Якщо часткове перепрограмування зрештою дозволить людям жити на десятки років довше, суспільство зіткнеться зі знайомими етичними питаннями довголіття: Хто матиме доступ до цих методів лікування (спочатку, можливо, лише заможні)? Що робити з перенаселенням чи навантаженням на ресурси, якщо багато людей житимуть до 120+? Як забезпечити справедливий розподіл терапій, що подовжують життя? Це широкі питання, що виходять за межі науки, але вони стануть нагальними, якщо технологія буде успішною. Історично нові медичні прориви (від антибіотиків до трансплантації органів) викликали подібні питання, і суспільство адаптувалося, але втручання у довголіття можуть бути безпрецедентними за масштабом впливу.

Ще один етичний аспект — це редагування зародкової лінії або ембріона. Інструменти перепрограмування теоретично можуть бути використані на ембріональній стадії для “проєктування” довголіття у людини (наприклад, щоб забезпечити надзвичайно молодий або стійкий епігеном із самого початку). Однак будь-яке редагування зародкової лінії у людей наразі суворо обмежене або заборонене в більшості країн. Існує консенсус, що ми не повинні редагувати людські ембріони з метою підвищення можливостей. Використання факторів Яманаки в людському ембріоні або зародковій лінії викликало б серйозні етичні застереження (і, ймовірно, спричинило б проблеми з розвитком). Тому основна увага приділяється терапії соматичних клітин – лікуванню клітин у тілі дорослого або дитини, а не зміні майбутніх поколінь.

Регуляторні шляхи: Регуляторні органи, такі як FDA, вимагатимуть, щоб ці терапії спочатку тестувалися для конкретних захворювань. Саме старіння наразі не визнається захворюванням у регуляторних термінах (принаймні поки що), тому компанії мають орієнтуватися на вікові стани. Наприклад, випробування може бути для лікування глаукоми або загоєння ран у діабетиків чи відновлення м’язів при саркопенії. Демонстрація ефективності для одного показання та безпеки відкриє шлях до ширшого застосування. Регулятори ретельно перевірятимуть довгострокові результати: оскільки головна мета — довголіття, вони можуть вимагати багаторічного спостереження на предмет появи раку чи інших проблем. Варто зазначити, що станом на 2025 рік кілька епігенетичних терапій уже проходять випробування (не для перепрограмування, а такі як інгібітори метилювання ДНК або генної терапії теломерази при старінні). Вони прокладають певний регуляторний шлях. Але часткове перепрограмування є настільки новим, що може бути додаткова обережність. Можливо, перші випробування на людях проводитимуться для дуже локалізованих станів (наприклад, око або ділянка шкіри), де будь-яка проблема буде обмеженою, перш ніж хтось спробує системне омолодження (наприклад, внутрішньовенну генно-терапію для “омолодження” всього тіла — це буде значно пізніше).

Сприйняття суспільством і етика довголіття: Думка громадськості також матиме значення. Деякі етики висловлюють занепокоєння: чи не “граємо ми в Бога”, повертаючи старіння назад? Чи не посилить це соціальну нерівність (якщо лише багаті зможуть дозволити собі омолодження)? З іншого боку, інші стверджують, що ми маємо моральний обов’язок полегшити страждання, спричинені старінням, — лікувати його так само, як і хвороби. Багато провідних дослідників вважають, що продовження здорового життя — це гідна мета, якщо це робиться безпечно і приносить користь якомога більшій кількості людей. Також змінився наратив: замість “пошуку безсмертя” прихильники говорять про запобігання хворобам, таким як Альцгеймер, Паркінсон, сліпота та серцева недостатність — усі вони пов’язані зі старінням — шляхом боротьби зі старінням на кореневому рівні. Такий підхід є більш зрозумілим і може отримати підтримку суспільства, особливо якщо перші випробування покажуть покращення при конкретних захворюваннях.

Висновок

Концепція “перезапуску” віку клітин — перетворення старих клітин на молоді — колись була науковою фантастикою. Сьогодні це активна сфера передових досліджень, і реальні експерименти показують, що це можливо (принаймні на клітинах і тваринних моделях). Епігенетичне перепрограмування з використанням факторів Яманаки (OSKM) стало однією з найперспективніших стратегій омолодження клітин, по суті відмотуючи назад епігенетичний годинник, який вимірює біологічний вік клітини. Завдяки ретельному контролю процесу перепрограмування — через часткове перепрограмування — вчені змогли повернути ознаки старіння у клітинах, органах і навіть цілих тваринах, все це без втрати ідентичності чи функції клітин.

Наслідки цього є глибокими. Це свідчить про те, що старіння — це не одностороння невідворотна деградація, а процес, який може бути гнучким і навіть зворотним, принаймні до певної міри. Як сказав доктор Бельмонте, старіння, здається, є «пластичним процесом» — старі клітини зберігають пам’ять про молодість, яку можна реактивувати sciencedaily.com. І як вигукнув доктор Сінклер, омолоджуючи мишей, можливо, одного дня ми зможемо «керувати [старінням] вперед і назад за бажанням» hms.harvard.edu. Це надзвичайні твердження, які ще нещодавно зустрічалися б із скептицизмом. Але зростаючі докази змушують нас серйозно ставитися до можливості терапевтичного зворотного старіння.

Втім, варто зберігати частку реалізму. У лабораторії ми можемо зробити клітину молодшою; у мишей ми можемо лікувати декількох і бачити, як вони живуть довше. Перенести це у безпечні, ефективні людські терапії — ось тепер найскладніше. Наступні кілька років, ймовірно, принесуть перші клінічні випробування лікування на основі часткового перепрограмування — можливо, генної терапії OSK для відновлення зору або мРНК-лікування для омолодження шкіри. Ці випробування стануть вирішальними тестами. Якщо вони покажуть навіть помірний успіх (наприклад, покращення функції тканин без серйозних побічних ефектів), це підтвердить всю галузь і стимулює ще більше інвестицій та досліджень.

З іншого боку, невдачі (наприклад, випробування, яке виявить проблеми з безпекою або відсутність явної користі) можуть зменшити ажіотаж. Важливо пам’ятати, що біологія складна: те, що працює у короткоживучої миші, може не спрацювати так само у довгоживучої людини. Старіння включає багато взаємопов’язаних процесів, і епігенетичні зміни — лише одна частина (хоч і ключова). Можливо, що часткове перепрограмування потрібно поєднувати з іншими втручаннями — наприклад, видаленням сенесцентних клітин або виправленням метаболізму — щоб досягти стійкого омолодження у людей. Дійсно, деякі дослідники обговорюють комбінування підходів (наприклад, перепрограмування плюс інгібітори mTOR, такі як рапаміцин pmc.ncbi.nlm.nih.gov), щоб отримати синергічний ефект.

Наразі ідея «перезавантаження епігеному» для відновлення молодості захоплює науковий світ і уяву громадськості. Вона несе поетичне уявлення: що в кожному з нас досі є молодша версія наших клітин, яка чекає на пробудження. У міру просування досліджень ми дізнаємося, наскільки реально скористатися цим потенціалом. Навіть провідні вчені радять запастися терпінням – це «марафон, а не спринт» scientificamerican.com. Але досягнутий прогрес був справді вражаючим. Якщо підхід епігенетичного омолодження виявиться успішним, це може відкрити нову еру медицини: еру, яка не лише лікує хвороби, а й справді змінює сам процес старіння, допомагаючи людям залишатися здоровішими набагато довше. Наступне десятиліття покаже, чи зможуть магічні чотири гени Яманаки та натхненні ними методики зрештою додати життя нашим рокам – і, можливо, років нашому життю.

Джерела:

Harvard Medical School News (2023) – Втрата епігенетичної інформації може спричинити старіння, відновлення може його повернути назад hms.harvard.edu.
Scientific American (2022) – «Мільярдери фінансують технології омолодження клітин…» scientificamerican.com.
ScienceDaily (2016) – Клітинне перепрограмування уповільнює старіння у мишей sciencedaily.com.
Nature Communications (2024) – Довгий і звивистий шлях омолодження, викликаного перепрограмуванням nature.com.
eLife (2022) – Gill та ін., Мультиомне омолодження людських клітин шляхом транзиторного перепрограмування elifesciences.org.
Fierce Biotech (2023) – Генна терапія Life Biosciences відновлює зір у приматів fiercebiotech.com.
Altos Labs – Наука: Засаднича наука часткового перепрограмування altoslabs.com.
Scientific American (2022) – Цитати Кіммела, Маннік про часткове перепрограмування scientificamerican.com .
TechCrunch (2025) – NewLimit залучає $130 млн… прогрес у епігенетичному перепрограмуванні techcrunch.com.
Labiotech.eu (2025) – Біотехнологічні компанії проти старіння (Retro, Turn тощо) labiotech.eu.
Life Biosciences (2025) – Наша наука: Генна терапія OSK для зору lifebiosciences.com.
Nature Cell (2016) – Ocampo та ін., In vivo покращення ознак старіння шляхом часткового перепрограмування sciencedaily.com, і супровідний коментар sciencedaily.com.

Jean-Marc Lemaitre at ARDD2022: Developing cell reprogramming-based strategies for healthy aging

Watch this video on YouTube.